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酰胺的合成方法综述李志成，王辉辉，买文鹏，孔晓博(河南工业大学 化学化工学院，河南 郑州 450001)Synthetic Methods of the AmideLi Zhicheng, Wang Huihui, Mai Wenpeng, Kong Xiaobo(Chemistry and Chemical Engineering School, Henan University of Technology, Zhengzhou 450001, China)Abstract: Amide is the important structural unit of the biological proteins and pharmaceutical chemistry, and the synthesis of amides in the organic synthesis and biochemistry has extensively studied, this article is intended to summarize the current method of forming an amide bond, so as to explore more new synthetic amidemethod.Keywords: amide；organic synthesis；amide bond酰胺键的形成反应是有机合成中一类重要的反应，酰胺键广泛存在于医药中间体和生化物质中。现有的合成酰胺的方法在原OOO OOSCl ClS+ H ClSO2 + HCl+R ClR O ClROH子经济性上没有优势而且要使用一些有污染和毒性物质，不利于工业上的应用。因此改进酰胺键的合成方法迫不及待1。酰胺是药物化学中重要的组成部分，在药物化学分析数据库中有超过 25%的已知药物中含有酰胺类化合物2。酰胺键结构不仅连接蛋白质结构而且被广泛用于合成聚合物，在构造上，酰胺可被看作是羧酸分子中羧基中的羟基被氨基或烃氨基(-NHR 或-NR2)取代而成的化合物，酰胺可以通过羧酸铵 盐的部分失水，或从酰卤、酸酐、酯的氨解来制取；腈也可部分 水解，停止在酰胺阶段。文章主要总结酰胺键形成的方法。1 传统法酰胺的合成酰胺是由羧酸和酰基活化试剂形成活性物质与胺进行亲核取代反应得到，羧基可被活化成酰氯，脂，酰基咪唑，酸酐以及酰基叠氮化物等，而后这些活性物质与胺进行亲核取代反应从而生成酰胺(图 1)。R=Aliphatic, Ar图 2 酰氯形成的机理Fig.2 The mechanism of the formation of chloride反应生成两种酸性气体，需要加入碱来吸收。另外需要反应过程中需要加入 DMF 来促进反应的进行。 反应接着由酰氯和胺在碱的条件下作用生成酰胺。(图 3)OORNH2+base, HClbaseRN R HRClR=Aliphatic, ArO图 3 酰氯与胺偶联Acyl chloride and amine couplingOreagents R+Fig.3RH2NRN HROHBase solvent+A+反应中需要加入碱来中和生成的 HCl 从而避免胺与 HCl 作用形成盐酸盐不参与反应。反应通常加入 Net 等碱，而且反应需要3干燥无水的环境。此法形成酰胺简单易行，是合成酰胺最基本的两步合成方法。1.2 酸酐法合成酰胺 酸酐是活性酰基的主要来源，其相关反应与酰卤反应相似。酸酐很容易与醇、硫醇以及胺等亲核试剂反应，无论是单酸酐或 者混合酸酐都具有很高的活性。直接存在的可利用的酸酐通常非常有限，因此在利用酸酐作 为反应物时，必须事先来制备所需要的酸酐。合成酸酐的方法很多，例如工业上乙酸酐主要通过乙酸甲酯的羰基化合成，而在实 验室中，主要是利用相应的羧酸脱水来制备，反应要用到脱水剂， P2O5 通常被用来作为脱水剂，DCC(参考)也被用来作为主要的脱酸酐制备好以后，下一步就是和胺进行直接偶联，在反应中 一般不用加入任何的碱，在反应中生成一分子相应的酸，这是最 有效的形成酰胺的方法，也经常被用来合成肽。(图 4)OH NR2-OA+ROA+图 1 传统法制备酰胺的机理The mechanism of the traditional prepared amideFig.11.1 酰氯法合成酰胺 在传统方法中，酰胺键的形成大都需要对羧酸进行活化，形成活性的中间体再与胺进行酰化作用。这也是目前合成酰胺最常 用的方法，酰氯作为一种的简单易制活性的羧酸中间体，此种方 法被广泛应用于商业生产。这也是最常用的两步法合成酰胺。制 备酰氯的方法很多，一般情况下 SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl5 等试剂被用来与相应的羧酸作用形成酰氯，下面是酸和亚硫酰氯 作用(图 2)。3水剂 。OOOOOORNH2+RORNRRN HRROHRORH2R=Aliphatic, Ar图 4 酸酐与胺偶联Fig.4 Anhydride with amine coupling收稿日期 2013-01-06作者简介 李志成(1965-)，男，河南信阳人，博士研究生，主要研究方向为有机合成。摘 要酰胺是生物蛋白和药物化学中的重要结构单元，酰胺的合成在有机合成和生物化学中都具有广泛的研究，文章旨在总结现有的酰胺 键形成的方法，从而探索更多新的合成酰胺的方法。关键词酰胺；有机合成；酰胺键中图分类号TQ文献标识码A文章编号1007-1865(2013)03-0062-022013 年 第 3 期第 40 卷 总第 245 期广东化工 63 这个反应很温和，产率也不错，需要注意的是酸酐分子中只有一半参加到了反应中。1.3 由叠氮化物形成酰胺 甲脂是最常见的羧酸衍生物，利用甲脂与叠氮化合物作用然后与胺反应形成酰胺，Curtius 等4最早运用此种方法来合成肽， 首先用相应的甲酯通过两步法合成酰基叠氮化物(图 5)。OONCSR1 N HR3HRHR1 N1R3NCH3CN,rt,3hR2Cu(OAc)2 TBHPR2R2图 10Fig.10OOOH2N NH2 HONO RN3ROMeRN NH2H此法简单易行，且氯代胺很容易制取。最近，Subhash Chandra Ghosh 等9利用铁催化醛与胺的盐酸 盐作用生成酰胺。(图 11)图 5 酰基叠氮化物的合成Fig.5 Synthesis of acyl azideOO然后酰基叠氮化物与胺作用生成酰胺(图 6)。RIron catalyst2 NHHClR+2R1HR1NoxidantR3OORNH2R3图 11Fig.11baseRN3RNHR图 6Fig.62.3 利用醇与胺反应生成酰胺 传统的酰胺键的合成大都利用活性的羧酸衍生物与胺进行反应，期间要用到许多腐蚀性试剂和有害物质，利用醇和胺直接作这种方法高效简单，且产率也不错。2 新型的酰胺键形成方法2.1 酸与胺反应生成酰胺 传统的制备酰胺的方法大都利用偶联试剂对酸进行作用形成活性中间体，而后再与胺反应生成酰胺化合物。利用酸与胺直接用形成酰胺是一种新的酰胺键形成方法。Chidambaram Gunanathan 等10利用等量的醇和酰胺在钌配合 物的催化作用下直接生成了酰胺化合物(图 12)。catalystR NH2+RCH2OHRNHCORH2反应可以省去很多繁琐的步骤，在催化剂作用下直接进行反应。Kazuaki Ishihara 等5首先报道了运用硼酸作为催化剂来促进羧酸 与胺作用生成酰胺键(图 7)。R,R=Ar, aliphatic H PH RuCOBoronic acid catalyst, OOR2+ H2N R2NR1N HR1OHreflux,25图 7 硼酸催化伯胺与酸作用Fig.7 Borate catalytic primary amine with acid图 12Fig.12催化剂CatalystHayley Charville 等运用硼酸脂类化合物最为催化剂又进一步 改进了 Kazuaki Ishihara 等的酸和胺进行的酰基化反应6。2.2 利用醛为出发点合成酰胺 用甲酰胺来提供一个以氮为中心的基团，用醛与甲酰胺反应目标酰胺类化合物。刘等利用 DMF 与萘乙醛在四丁基碘化胺和 叔丁基过氧化氢催化氧化下反应生成酰胺(图 8)。此反应中无需任何酸和碱，且产物单一副产物只有氢气，产率较高，符合原子经济学的标准。许等11利用氮位取代的甲酰胺与醇在碘和叔丁基过氧化氢作用下形成酰胺键(图 13)。OOI2/TBHPMeR1OH+HNMeR1NMe22NaOHONMeCHOO 20 mol % Bu4NI,TBHP图 13Fig.13MeN+H90, 24hMe90%此方法在无金属环境中用醇和胺直接进行酰基化。2.4 炔与胺反应形成酰胺12羧酸、醇类和醛类等化合物通过催化氧化能形成酰胺，而炔类也被作为底物与胺进行酰胺。脂肪族和芳香族的炔烃都能被用来和胺作用。chan 等首先发现利用锰金属配合物和双氧水催化氧 化苯乙炔和铵反应形成了酰胺，并且有超过 80 %的产率(图 14)。图 8 Bu4NI 催化萘乙醛与 DMF 作用Fig.8 Naphthylacetamide aldehyde reacted with DMF然后换用不同的醛，又利用不同的甲酰胺反应来扩展反应并得到了不错的结果(图 9)。OMn(2,6-Cl2TPP)Cl Oxone/NH4HCO3 OOO20 mol % Bu4NI,TBHP 100% conv80% yieldR1NRPhR+HPh90, 24hNH2CH3CN/H2O,rt,1hHNR1R2R2图 14Fig.14图 9Fig.9经过进一步研究反应，脂肪炔烃也能参与到反应中，且效果不错。这种方法提供了一种新型的无金属催化的酰胺的合成方法7。 Roberta Cadoni 等8最近利用氯代胺与醛直接反应得到酰胺 化合物。此反应在铜催化下活化醛与氯代胺偶联反应生成酰胺键(图 10)。(下转第 90 页)广 东 化 工2013 年 第 期 90 第 40 卷 总第期表 1 MDEA 和 DIPA 分别用于脱硫的工艺操作参数比较Tab.1 Comparison of MDEA and DIPA desulfurization process operating parameters液化气处理量/(th-1)液脱塔溶剂处理量/(th-1)脱前液化气 H2S 含量(10-6V)脱后液化气 H2S含量(10-6V)液化气氨洗塔塔顶压力/MPa脱硫溶剂溶剂浓度/%DIPAMDEA818103020251011.530003000510.90.030.90.03解吸塔塔顶压力/MPa解吸塔塔顶温度/解吸塔塔底温度/解吸塔塔底再沸器加热蒸汽量/(th-1)酸性气中 H2s 含量(%，V)脱硫溶剂DIPAMDEA0.80.030.80.031021081031071101191131231.53.51.54.540584773从表 1 中可以看出，虽二套装置 N-甲基二乙醇胺溶剂量和液 化气处理量的比值小于一套二异丙醇胺溶剂量和液化气处理量的比值，但其 H2S 脱出效果比较好。 从解吸塔操作来看，在相同的操作压力下，用 N-甲基二乙醇胺溶剂脱出 H2S 后，虽解吸塔塔顶温度变化不大，但塔底温度提 高了 34 ，并且吸收塔溶剂循环量增加了 28.5 %(M)。从酸性 组成来看，用 N-甲基二乙醇胺溶剂后，酸性气中 H2S 含量提高了7 %15 %，说明 N-甲基二乙醇胺对 H2S 选择性好于二异丙醇胺。二套装置的节能效果见表 2。其中溶剂单耗处理量以 1t 原料计算。五进化工厂，四川省精细化工研究设计院，西安石油化工厂，宁波开发区开源科技事业公司等。现在我国已有 20 多级厂家采用 N-甲基二乙醇胺新型脱硫剂，近几年来，N-甲基二乙醇胺的产量 和质量不断提高和发展，为 N-甲基二乙醇胺在我国工业化生产和 应用奠定了基础。3 结论通过对 N-甲基二乙醇胺和二异丙醇胺在液化气脱硫中的比 较知，在处理量相同时，N-甲基二乙醇胺的蒸汽单耗降低，具有 明显节能效果，并因为 N-甲基二乙醇胺选择性好，因此再生塔酸 性气负荷可降低，酸性气中的 H2S 浓度也提高，硫磺回收率较高， 放空的尾气含硫少，对环境污染小。表 2 电、蒸汽消耗对比Tab.2 Electricity and steam consumption comparison参考文献1管浩，徐岩基N-甲基二乙醇胺的合成及其用于液化气脱硫J湖南化 工，2000，3(30)：28-30 2徐克勋精细化工原料及中间体手册M备件：化学工业出版色，1998：1-4223陈志坚N-甲基二乙醇胺的开发J高桥石化，1998，3：10-13 4俞玉卿MDEA 的生产与应用J镇海石化，1995，2：21-23 5刘克文采用 N-甲基二乙醇胺法进行炼厂气脱硫J金陵石油化工，1995，4：34-386李正西甲基二乙醇胺法脱硫简介J吉林石油化工，1992，1：70-73脱硫溶剂处理量/(th-1)再沸器蒸汽消耗量/(th-1)溶剂单耗/kg溶剂循环量/(th-1)氨泵电流/ADIPA MDEA20252.42.50.270.2810188060从表 2 可以看出，使用 N-甲基二乙醇胺溶剂脱硫，按相同处 理量计算，可节约 0.4 MPa 的蒸汽 0.02 t/h；处理量增加了，溶解 循环量有所增加，但氨泵电流却降低较大。2.3 N-甲基二乙醇胺的市场情况在我国，N-甲基二乙醇胺的制备和应用起步较晚，但随着我国石油和天然气的迅速发展以及环保的要求，对 N-甲基二乙醇胺的开发和研究也逐渐发展起来。目前，我国的生产厂家：上海第十三制药厂，青海制药厂，上海第二军医大学太仓联营化工厂，(本文文献格式：高山N-甲基二乙醇胺的生产与应用J广东化工，2013，40(3)：89-90)(上接第63页)3 结论与展望酰胺的合成在有机合成中已经得到了很好的发展，从最初的活化羧酸由羧酸活性中间体再与胺反应到催化氧化不同的底物的方法来制备，这其中经历了很大的发展。由于在传统方法中酰胺的合成大都是分成两步或者多步，并要用到许多腐蚀性和毒性很大的试剂，以及反应的转化率和反应物原子利用率不是很高，这些种种弊端都在后来人们的研究中得到了很好的改善。由最初的从酰氯、酸酐、脂、叠氮化物等活性羧酸衍生物来制备，后来发展为运用醇、醛以及炔等作为底物，并且由原来的运用活性试剂和缩合试剂到运用金属或者非金属直接催化氧化底物和胺进行酰基化，新型的形成酰胺的方法更加符合原子经济学和绿色化学的要求。今后，关于酰胺的合成会有更大的发展，更多高效和环保的催化剂会被研究出来，且会越来越符合绿色化学的要求，酰胺的合成方法也会由此越来越科学，合理。5Kazuaki Ishihara3,4,5-Triflouorobenzeneboronic Acid as an extremelyActive Amidation CatalystJJ Org Chem，1996，61(13)：4196-41976Hayley Charville，David Jackson，George Hodges，et alThe thermal and boron-catalysed direct amide formation reactions ： mechanistically understudied yet important processesJ Chem Commun ， 2010 ， 46 ：1813-18237Zhaojun Liu，Jie Zhang，Shulin Chen，et alCross Coupling of Acyl andAminyl Radicals：Direct Synthesis of Amides Catalyzed by Bu4NI with TBHPas an OxidantJAngew Chem Int Ed，2012，51：3231-32358Roberta Cadoni ，Andrea Porcheddu ，Giampaolo Giacomelli One-PotSynthesis of Amides from Aldehydes and Amines via C-H BondActivationJOrg Lett，2012，14(19)：5414-54179Subhash Chandra Ghosh，Joyce S Y NgiamIron-Catalyzed EfficientSynthesis of Amides from Aldehydes and Amine Hydrochloride SaltsJChemComnmn，2012，354：1407-141210Chidambaram GunanathanDirect Synthesis of Amides from Alcohols andAmines withJScience，2007，317：790-79211Kun Xu，Yanbin HulDirect Amidation of Alcohols with N-SubstitutedFormamides under Transition-Metal-Free ConditionsJChem Eur J，2012，18：9793-979712Wing-Kei Cha