新药临床试验概述.ppt

1 药物临床试验 概述 2 本课学习目的 基本了解临床试验的原理 步骤和方法 为做好临床试验打下基础 为做好研究设计和分析打好基础 3 临床试验 ClinicalTrial 的定义 任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示试验用药的作用 不良反应及 或 试验用药的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定试验用药的疗效与安全性 4 药品的定义 药品 PharmaceuticalProduct 指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人体生理机能并规定有适应症 用法和用量的物质 与试验药品定义是否相同 5 新药的定义 指我国境内未上市销售的药品 已上市销售的药品改变剂型 改变给药途径 增加新的适应症或制成新的复方制剂 亦按新药管理 6 临床试验的研究范围 新药临床评价老药再评价新的临床用药方案研究 7 申办者 机构 专业 PI 制定方案 多中心审查 IEC 临床试验 数据管理中心 生物统计 分析总结 总结报告 多中心 基地盖章 基地档案资料 监查 稽查 报告 数据录入审核 核查 锁定 药物接收 CT流程图 8 药物研究监督相关文件 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 药物非临床研究质量管理规范 药物临床试验质量管理规范 GCP 药品研究和申报注册违规处理办法 试行 药品临床研究的若干规定 药品研究实验记录暂行规定 药品不良反应报告和监测管理办法 药品临床试验 统计指导原则药品研究监督管理办法药物研究机构备案 9 GCP的基本原则 临床试验必须过程规范 结果科学可靠 保护受试者的权益并保障其安全 根据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国管理法实施条例 参照国际公认原则 制定本规范 试验前 必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害 预期的受益应超过可能出现的损害 选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求 立项时就要考虑受益 风险比 10 受试者的个人权益 安全应得到最大程度的保护 受试者的权益 安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑 伦理为天 进行临床试验前 申办者必须提供试验药物的临床前研究资料 和临床资料 作为科学依据 临床试验必须具有科学性 试验方案应具有详细的规定和描写 11 临床试验必须遵循方案实施 该试验方案需经伦理委员会批准 受试者应在参加临床试验前签署知情同意书应给受试者提供医疗关爱 研究者应具备承担该项临床试验的专业特长 资格和能力所有临床试验文件应完整记录 处理及保存 原始资料是不能再生的 没有记录就等于没做 这也是监查的要点 12 申办者提交SFDA批准进行临床试验的批件申办者提供研究者手册有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料申办者提供试验用药品及药检报告临床试验药物的制备应符合GMP要求 临床试验前的准备与必要条件 13 确定研究者资格 研究者应具备承担临床试验的资格 如教育背景 培训及相关的经验等 研究者的简历清楚了解研究药物的正确使用了解并遵从GCP允许申办者的监查 稽查及药政管理部门的视察有充分的时间投入在临床试验工作中有GCP证书就是合格的研究者吗 14 WHO 伦理委员会 伦理委员会应对研究项目的伦理学进行独立的 称职的和及时的审查 伦理委员会的组成 运作和决定应不受政治 机构 职业和市场的影响 他们应在自己的工作中证明其工作能力和效率 15 伦理委员会 独立于研究者和申办者组成 应有从事非医非药相关专业人员应有法律专家应有其它单位人员应有不同性别委员不少于5人必要时可邀请非委员的专家参会 但不投票 16 提交伦理委员会的材料 SFDA批件药检报告研究者手册研究方案 附主要研究者及参加人员名单及简历 知情同意书样本病例观察表 CRF 合同其他相关证明性文件 17 伦理委员会审议结论 同意作必要修改后同意不同意终止或暂停先前批准的临床试验 18 知情同意书的审议 试验目的及新药背景试验内容及过程 观察项目 检查操作 标本留取量及频度 用药量 方式及时间 观察时间试验的益处和风险 必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊 19 知情同意书的审议 2 试验分组 告知随机原则 对照组或安慰剂对疾病的影响自愿原则 受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出 并不会影响和研究者的关系 更不会受到歧视和报复补偿原则 发生与试验相关的非正常损害 受试者可获及时适当的治疗 和 或相应的补偿 或保险赔付 20 知情同意书的审议 3 保密原则 受试者参加试验及试验资料属个人隐私 确定查阅者的范围 其全名不出现在所有的记录中信息补充 发现新的不良反应 严重不良反应 疗效明显低于预计等 必须及时告知 受试者有权考虑退出试验 21 知情同意书的签署 原则上由受试者本人签字无行为能力的受试者 由法定监护人签字研究者也必须签字 并注明日期 将联系方式留给受试者 22 儿童作为受试者 必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书 当儿童能做出同意参加研究的决定时 还必须征得其本人同意 23 在紧急情况下 无法取得本人及其合法代表人的知情同意书 如缺乏已被证实有效的治疗方法 而试验药物有望挽救生命 恢复健康或减轻病痛 可考虑作为受试者 但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法 并事先取得伦理委员会同意 24 记录与报告 病历作为临床试验的原始文件应保存 病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致 试验中的任何观察 检查结果均应及时 准确 完整 规范 真实地记录于病历和正确填写至病例报告表中 不得随意更改 确因填写错误 作任何更改时 应保持原始记录清晰可辨 由更改者签署姓名和时间 25 不良事件 严重不良事件 不良事件 病人或受试者接受一种药物后出现的不良医学事件 但并不一定与治疗有因果关系 严重不良事件 SAE 临床试验过程中发生需住院治疗 延长住院时间 伤残 影响工作能力 危及生命或者死亡 导致先天畸形等事件 26 发生严重不良事件时 研究者应立即采取适当的治疗措施 详细记录不良事件发生的现象 发生的时间和频次 处理的方法 治疗的药物和效果及转归 与试验药物的因果关系等 同时应在24小时内报告药品监督管理的部门 卫生行政部门 伦理委员会和申办者 若是多中心研究 应通报其它中心 并在报告上签名及注明时间 27 试验用药品的管理 试验用药品的各种记录完整试验用药品剂量和用法与试验方案一致剩余的试验用药品退回申办者专人管理试验用药品试验用药品仅用于该临床试验的受试者试验用药品不得转交和转卖 28 药品发放记录应包括 基本的识别代码 方案编号 医院名称等 受试者编号和姓名拼音缩写治疗 包装编号发药日期和数量返回日期和数量发药和收回药品人员的签名对不一致的地方进行说明 29 质量保证 合格的研究人员科学的试验设计完善的制度和标准操作规程 SOP QA 监察 稽查 视察QA 研究者在试验各环节的三大依从性 30 新药临床试验的分期 新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验新药的临床试验分为I II III IV期 31 I期新药临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 受试者 选择正常成年人 进行过体格检查 无严重的心 肝 肾 血功能障碍者 或少数适宜的病人 如抗癌药 艾滋病药等 均以自愿为原则 男女数量最好相等 例数可在10至30例 32 II期新药临床试验 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 II期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对 即试验药与对照药各100例 共计200例 33 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 III期临床试验病例数 药品注册管理办法 规定 试验组 300例 未具体规定对照组的例数 避孕药要求不少于1000例 每例观察时间不得少于12个月经周期 特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定 III期新药临床试验 34 IV期新药临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量等 病例数按SFDA规定 要求大于2000例 35 临床试验方案 Protocol 设计 1 由申办者 Sponsor 和主要研究者 PrincipleInvestigator PI 共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平 由多方面的专家参加 其中包括统计学方面的专家 36 临床试验方案设计 2 必须由参加临床试验的主要研究者 其所在单位以及申办者签章并注明日期严格按照GCP规定的临床试验方案内容进行 37 临床试验方案设计 3 遵循 四性 原则代表性 Representativeness 受试对象按统计学中的样本抽样 应符合总体规律重复性 Replication 能重复验证 试验结果可靠随机性 Randomization 试验中各组病人的分配是均匀的 不随主观意志为转移合理性 Rationality 试验设计既符合专业和统计学要求 又切实可行 38 临床试验方案应考虑 试验药物存在人种差异的可能统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择数据管理和数据可溯源性的规定临床试验的质量控制与质量保证 39 方案设计技术要求中的考虑 试验目的 适应症的确定入选 排除标准的确定对照的选择 阳性药物对照 安慰剂对照疗程 用法用量的确定观察指标项目 次数的确定依从性不良事件的观察和记录要求严重不良事件的观察 报告方法 处理措施 随访的方式 时间和转归 40 药物临床试验方案提纲 1 题目2 立题依据3 临床试验目的和目标4 临床试验背景 包括试验用药品名称 非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验结果 已知对人体的可能危险与受益 及试验药物存在人种差异的可能 5 申办者名称和地址 试验研究者姓名 资格和地址 进行试验的场所 41 6 临床试验设计类型 包括对照或开放 平行或交叉 双盲或单盲 随机化方法和步骤 单中心或多中心临床试验等 7 受试者的入选标准和排除标准 选择受试者的步骤 受试者分配的方法及受试者退出试验的标准 8 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数 9 根据药效学与药代动力学研究结果及量效关系制定试验药和对照药的给药途径 剂量 给药次数 疗程和有关合并用药的规定 42 10 拟进行临床和实验室检查的项目 测定的次数和药代动力学分析等 11 临床试验用药 包括对照药 安慰剂的登记与使用记录 递送 分发方式及储藏条件的制度 12 临床观察 随访步骤和保证受试者依从性的措施 制定流程图 13 中止和停止临床试验的标准 结束临床试验的规定 14 疗效评定标准 包括评定参数的方法 观察时间 记录与分析 43 15 受试者的编码 随机数字表及病例报告表的保存手续 16 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法 处理措施以及随访的方式 时间和转归 17 试验用药品编码的建立和保存 揭盲方法 紧急情况下何人破盲和和破盲方法的规定 18 统计分析计划 统计数据集的定义和选择 19 数据管理和数据可溯源性的规定 20 临床试验的质量控制与质量保证 44 21 临床试验预期的进度和完成日期 22 试验结束后的随访和医疗措施 23 各方承担的职责及其他有关规定 24 参考文献 在临床试验中 若确有需要 可以按规定程序对试验方案提出修正 并报伦理委员会审批 批准后方可按修改方案进行临床试验 45 1 首页 题目 简明扼要准确地概括试验药物 疾病方法 随机 对照 盲法 多中心目标 疗效评价 安全性评价如 评价沙美特罗 丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究 一项多中心 随机 开放 平行对照临床试验方案号 版本号 日期PI 研究单位 申办者 CRO 46 2 方案内容摘要 题目试验分期研究目的研究对象 样本数 中心数研究设计试验药物名称 剂型 剂量 治疗组和对照组疗程 47 3 研究背景 试验的意义疾病负担 发生率 发病因素 对病人的影响目前主要治疗方法 优缺点该药物的作用机理 已有的临床研究结果可能的副作用和疗效 48 4 临床试验目的 1 目的 评价 估计 比较 试验用药的名称 剂量 方法 给药途径疾病名称病人类型 病情 分型总体目标 安全性 有效性 49 4 临床试验目的 2 如 比较B药 20mg 每日1次 和C药 40mg 每日3次 3个月对治疗600名轻至中度高血压患者的疗效 耐受性和安全性 50 4 临床试验目的 3 主要目的确定B药 20mg 每日1次 较C药 40mg 每日3次 口服3个月对治疗轻至中度高血压患者有较佳降血压疗效 51 4 临床试验目的 4 辅助目的比较两种药物的其他降压指标 如坐位舒张压变化 24h动态血压提供的信息数据确定药代动力学信息比较两种疗法的不良药物反应发生率和严重程度 52 5 临床试验规范化设计 1 科学性和可靠性准则GCP对药物临床试验在组织形式 研究模式 试验目的 方法和评价尺度等作出了明确的规定 在科学性 规范性以及试验结论的可靠性等方面也提出了更高的要求临床试验研究的对照 随机 盲法是避免试验偏倚的重要设计技巧 是新药临床试验科学性的重要保证 53 5 临床试验规范化设计 2 实行随机分组合理设置对照重视盲法设计 54 5 临床试验规范化设计 3 随机分组 Randomization 意义随机化过程是临床试验的重要一环 其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性 55 5 临床试验规范化设计 4 随机分组方法单纯随机 掷币法 随机数字表法 区组随机 区组随机表 分层分段均衡随机 56 5 临床试验规范化设计 5 随机分组应考虑的因素为了使随机化过程具有科学性和可监督性 随机化过程一般由专用软件程序来完成若试验包括不同的时段如筛选期 安慰剂导入期 及治疗期等 随机分派时间点是否适当将为重要的考量多中心临床试验 随机码的产生宜由中央执行单位统一产生 57 5 临床试验规范化设计 6 对照的目的与意义目的 比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义 意义 判断受试者治疗前后的变化是试验药物 而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起 但两组病人其它条件必须均衡 58 5 临床试验规范化设计 7 对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组也可以是多个对照组 59 5 临床试验规范化设计 8 阳性对照药的选择已在国内上市销售的药品药理作用及其机制与受试药相同或相似者药品应为该药的主导产品一类新药最好以当前公认的疗效确切 安全性好的代表药为对照 60 5 临床试验规范化设计 9 对照方式平行对照 paralleldesign 每位受试者只接受一种处理 试验周期短 但所需病例较多 可同时进行多种药物 交叉对照 crossoverdesign 每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理 试验周期长 但可减少病例数 必须注意洗脱期遗留的延滞效应 61 平行对照 paralleldesign 62 2 2交叉对照 crossoverdesign 63 5 临床试验规范化设计 10 盲法意义从试验设计的角度来看 干扰作出正确评价的最大敌人是偏倚 它可能来自于研究者 受试者对研究药物的信赖程度或其它因素 当临床试验中受试者 研究者 参与疗效和安全性评价的医务人员 监查员 数据管理人员都不了解每个受试者接受的治疗 则可最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理 治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚 64 5 临床试验规范化设计 11 盲法类型单盲法试验 SingleBlindTrialTechnique 双盲法试验 DoubleBlindTrialTechnique 双盲 双模拟技巧 Double blind Double dummyTrialTechnique 65 单盲 受试者盲双盲 受试者 研究者 监查员 数据分析者盲 盲底保存 申办者 研究者设盲试验方案应含 揭盲条件 揭盲程序 处理 66 5 临床试验规范化设计 12 双盲试验最符合科学评估原则双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响双盲临床试验的盲法应自始至终地贯穿于整个试验之中 从病人入组 研究者对病人的观察治疗 登录病例报告表 研究人员对病人疗效和安全性的评价 监查员的检查 数据的录入计算机和管理 直至统计分析都需保持盲态 67 双盲法和双盲双模拟技巧示意图 双盲法 双盲双模拟技巧 A药 B药 A药试验药1 B药对照药2 A药安慰剂3 B药安慰剂4 服A药组 A试验药 B安慰剂1 4 服B药组 B试验药 A安慰剂2 3 68 5 临床试验规范化设计 13 盲法实施盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定 69 5 临床试验规范化设计 14 应急信件准备每个受试者准备一个应急信件 供紧急揭盲用应急信件随试验药物一起发往各试验中心 非必要时切勿拆阅 试验结束时随CRF表一起收回应急信件一经打开 就不可以恢复而造成紧急揭盲 该受试者视为脱落病例 dropout 70 双盲临床研究紧急信件 71 信纸内容 72 5 临床试验规范化设计 15 盲底保存全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值 区组的长度 制作成一式两份 分别密封后交由申办者和主要研究者所在的国家药品临床研究机构分两处保存 每个盲底中有三个信封 药物编号盲底 第一次揭盲盲底 第二次揭盲盲底 73 5 临床试验规范化设计 16 揭盲过程CRF数据双份输入 盲态审核 blindingreview 数据锁定 datalocked 第一次揭盲 分出A组与B组 统计分析 第二次揭盲 A B分别为何药 撰写总结报告 74 5 临床试验规范化设计 17 揭盲规定当双盲试验设计不是1 1时 只有第一次揭盲全部盲底一旦泄露或应急信件拆阅率超过20 时 意味着该双盲试验失效 需重新安排另一个新的临床试验 75 6 受试对象的选择 1 诊断标准 疗效评定标准的建立诊断标准和疗效评定标准确立原则临床症状 体征的量化制定疗效的主要评定指标 76 诊断标准和疗效评定标准确立原则尽量采用国际 国内普遍推行的诊断和疗效评定标准选择权威性机构颁布 全国性专业学会和权威性著作标准注意标准的公认 先进 可行 并注明来源 6 受试对象的选择 2 77 临床症状 体征的量化1新药临床试验往往需要对临床症状体征的轻重程度进行量化与分级 使得每位研究者对不同患者的病症的轻重程度和疗效评价的判定标准化和规范化 尽量采用国际 国内普遍推行的量化与分级指标 如WHO发布的抗癌药物常见毒副反应分级标准等 6 受试对象的选择 3 78 临床症状 体征的量化2应选择是对疾病诊断或疗效评定有意义的指标来进行量化与分级主观指标量化记分量化指标采集的规范化 6 受试对象的选择 4 79 制定疗效的主要评定指标1主要效应指标反应试验药物的作用靶点和治疗特点 疗效评定应着重主要效应指标的变化需针对试验主要目标制定 且需定义清楚 6 受试对象的选择 5 80 6 受试对象的选择 6 制定疗效的主要评定指标2评估测量方法需适当 不可造成评估偏差使用替代性指标 surrogateendpoint 的适当性使用问卷量表 questionnaire 需经过疗效认定 81 6 受试对象的选择 7 入选标准临床公认的疾病适应症的诊断标准在病型 病情以及年龄 性别等方面具备适应症的特征特殊诊断标准 特殊疾病应予以说明要求病程和病情轻重程度的选择 82 病例入选标准 例 年龄18 65岁 确诊为类风湿性关节炎 入选前1周未用影响本试验观察的药物 如非甾体抗炎药 甾体抗炎药 免疫抑制剂 抗溃疡药等 无严重心 肝 肾及血液系统等重要脏器疾病 病人已签署知情同意书 83 6 受试对象的选择 8 排除标准具有特异性及合理性疾病 患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群 84 病例排除标准 例 患有器质性消化道疾病 如消化性溃疡 消化道肿瘤 炎症性肠病等 患有严重心 肝 肾功能不全 糖尿病等其他疾病者 患有精神疾病 包括严重的癔症 不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女 或准备妊娠妇女 最近3个月参加过其他临床试验 任何病史 据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险 研究者判断依从性不好 不能严格执行方案 85 6 受试对象的选择 9 剔除标准剔除病人的预定理由 86 剔除标准 例 病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出 87 7 治疗方案 1 药物治疗试验用药随机编盲 分配方法治疗方法药品的管理合并用药的规定 88 7 治疗方案 2 试验药品名称 试验药 对照药对照药选择的理由剂量规格包装 双盲的包装标签 89 7 治疗方案 3 试验药品的分配随机表的制作编盲和揭盲的规定盲底底保存药品分配的方法未进行盲法试验的理由 90 7 治疗方案 4 治疗方法安慰剂导入期 筛选期 清洗期 治疗期基础治疗 辅助治疗的规定禁忌药应明确规定剂量调整的规定 91 7 治疗方案 5 剂量 给药方法与疗程根据 期及 期临床研究结果 确定药物给药途径 剂量及疗程给药途径对照药及试验药一致 2类新药除外 需要基础治疗者 对照组与试验组基础治疗方案必需一致 如抗癌药 辅助治疗药等 92 7 治疗方案 6 剂量调整对长期用药的试验 要考虑不良反应 修改剂量甚至终止用药 疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人 根据血压调整剂量化疗试验 根据白细胞和血小板等计数修改剂量 包括终止用药应预先规定标准和剂量 93 7 治疗方案 7 辅助治疗1基础治疗如果是必须的应规定 伦理 如心衰 糖尿病治疗某抗癫痫药 在原有治疗基础上的添加治疗 94 7 治疗方案 8 辅助治疗2合并用药 在治疗过程中 由于病人的其他一些疾病和不良反应 有必要应用一些不属于研究的药物 为合并用药可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用 哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如 睑腺炎切开引流 95 7 治疗方案 9 药品的管理发放清点保存回收 96 8 临床试验的实施步骤 1 流程图 随访安排观察指标随访时间和检查项目表每项检查的具体内容 观察指标每个受试者的试验程序依从性提前退出病人的处理 97 8 临床试验的实施步骤 2 探索性试验目的适应症 探索试验药物的目标适应症和可疑适应症 治疗作用与安全性 包括对于特定适应症的疗效 安全性 如肿瘤的瘤种探索 剂量效应关系 探索药物对可疑适应症的剂量与效应关系 98 8 临床试验的实施步骤 3 探索性试验阶段性 期临床允许且鼓励进行探索性研究 可适当安排多剂量 多疗程方案的研究 例数要适当 以保证主要指标达到统计要求 期临床是扩大的决定性的临床研究 期一般不再进行探索性研究 剂量 疗程方案应一致 扩大病种或适应症时 每种例数不少于60例 99 8 临床试验的实施步骤 4 多中心研究目的 避免中心特异性 结果更具有普遍性试验方案由各中心的主要参加者制定各中心同期进行试验各中心样本数应符合统计学要求相同程序管理药品建立标准化的评价方法 100 8 临床试验的实施步骤 5 多中心研究统计学指导原则各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同当主要指标可能受影响时 必要时需要进行一致性检验 101 9 临床试验疗效评价 1 资料事实资料测定资料临床评定病人主诉 102 9 临床试验疗效评价 2 选择检查项目的原则关联性 与试验目的一致普遍性 能观察所有受试者的变化真实性 能无偏地反映各种现象 而且灵敏依从性 受试者和医务人员乐意接受 103 10 安全性评价 1 药物不良反应的定义在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的 与药品应用有因果关系的反应 在一种新药或药品新用途的临床试验中 其治疗剂量尚未确定时 所有有害而非所期望的 与药品应用有因果关系的反应 也应视为药品不良反应 评价内容临床 实验室指标 生命体征等 104 10 安全性评价 2 严重程度轻度 中度 严重与试验药物的关系不相关 极少相关 可能 很可能 不能确定 105 10 安全性评价 3 严重不良事件的定义临床试验过程中发生需住院治疗 延长住院时间 伤残 影响工作能力 危及生命或死亡 导致先天畸形等事件 报告制度处理和随访 24h有效联络法 106 1956 1961年 欧美等国使用 反应停 治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例 死亡5000多人 107 海豹肢畸形 婴儿 108 被反应停夺去胳膊的孩子们 109 11 统计分析 统计处理的基本要求临床试验方案中 不仅涉及临床医学的专业知识 还涉及生物统计的专业知识 所以 一个规范 适用的新药临床试验方案 应该由临床专家和生物统计专家共同完成 110 12 临床试验质量控制和保证 1 临床试验标准操作规程 StandardOperatingProcedure SOP 为了有效的完成和实施临床试验中的每项工作或操作而制定的标准和详细的书面规程 GCP是原则 SOP则是细节 监查 Monitoring 由具备适当的医学 药学或相关专业学历 并经过必要的培训 熟悉药品管理有关法规 熟悉相关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关文件的监察员 Monitor 来执行数据管理及统计分析中的质量控制 111 12 临床试验质量控制和保证 2 稽查 Audit 由不直接涉及试验的人员所进行的系统性检查 以评价试验的实施 数据的记录和分析是否与试验方案 标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符视察 Inspection 药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件 设施 记录和其他方面进行官方审阅 视察可以在试验单位 申办者所在地或合同研究组织所在地进行 112 13 伦理学要求 1 伦理原则风险与受益的分析 风险最小化知情告知 完全告知 充分理解 自主选择伦理审查的约定 通过各中心间达成协议接受一个审查委员会的结论 可便于科学和伦理学审查 113 13 伦理学要求 2 赫尔辛基宣言 病人的健康必须是我们首先考虑的事 只有在符合病人的利益时 医生才可提供可能对病人的生理及心理状态产生不利影响的医学措施 为了促进科学的发展和救助患病的患者 将实验室的试验结果用于人体是不可缺少的 114 13 伦理学要求 3 执行 知情同意 中存在的问题1试验风险避重就轻 阳性对照药的风险被遗漏或过于简单阴性对照试验时 不明确告知可能进入安慰剂组受试者未被告之除试验药或对照药外的其他有效治疗方法 115 13 伦理学要求 4 执行 知情同意 中存在的问题2试验过程不具体 如未告之取血的频度和总量 访视的次数和间隔受试者 无需任何理由 可随时退出试验 及 不会受到歧视和报复 的条文遗漏或强调不够 补偿 原则有意回避或含糊其词 116 13 伦理学要求 5 执行 知情同意 中存在的问题3各单位间对GCP的理解尚不一致 执行 知情同意 的尺度存在差异签署知情同意书的方式尚不规范受试者未阅读或未仔细阅读受试者不提问或很少提问 117 13 伦理学要求 6 审议结论1 同意2 作必要修改后同意3 不同意4 终止或暂停先前批准的临床试验上述结论由到会委员经讨论后投票决定 并签字 参与临床研究的委员不能投票 上述审议内容及结论通过IEC审核表 由主任委员签发生效 才能正式开始临床研究 118 14 数据管理和资料保存 研究者将受试者的信息正确 清晰的填入预先设计好的病例报告表 并在表上签名监察员定期去各研究中心 监察试验进度及病例报告表填写数据管理员将病例报告表数据准确 可靠的输入计算机 并保证数据库和所有资料的安全和保密 119 临床试验进行中 过程管理伦理执行情况研究执行情况药物管理 120 伦理执行情况 伦理批件知情同意书的获得 签署确保在开始任何试验相关步骤前向受试者进行知情同意提供给受试者一份知情同意书SAE及时上报方案 知情同意书修正后是否再次获得伦理批准 121 研究执行情况 按照试验方案进行试验记录并解释任何偏离试验方案的情况研究者须准确 完整 清晰并及时地在CRF上记录受试者的信息CRF表中的数据必须与原始资料一致任何在CRF上的修改均须签名 注日期 需要时作出解释及时完成数据的校正在试验监查员 质控员或药政管理部门人员的要求下 可向其提供受试者原始资料 及时报告和处理严重不良事件在受试者的病历中记录就诊情况及重要的信息安排下次就诊 122 药物管理 申办者 药物转运 接受记录机构药物管理人员 秘书 药物转运 接受记录相应科室药物管理人员 药物分发 使用记录受试者 剩余药物回收记录剩余药物返还至相应科室药物管理人员 申办者销毁剩余药物 药物销毁记录销毁证明返还至机构备案 123 GCP中的质量保证 建立 执行标准操作规程 SOP 是为有效地实施完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程GCP的重要目的是建立一个完整的体系 使临床试验的各个方面 各个环节都得到监督 具体来说是 监查稽查视察 124 质量保证的实施 质量保证环节 受试者的选择 试验各环节的记录 监查 稽查 数据管