抗血管生成的昨天今天明天ppt课件.ppt

抗血管生成治疗的昨天今天明天 1 主要内容 2 主要内容 3 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 肿瘤细胞的十大基本特征 4 5 1800 1971 1983 1989 1787 最初描述血管生成byDrJohnHunter 里程碑的发表 JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak H F及其同事发现了VPF VEGF3 1990s 血管生成理论的进展历程 Ferrara N与他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1 Ferrara NatRevCancer2002 2 Folkman NEJM1971 3 Senger etal Science1983 4 FerraraandHenzel BiochemBiophysResCommun1989 5 B I Terman M E Carrion E Kovacs B A Rasmussen R L Eddy T B ShowsOncogene 6 9 1991 p 1677 5 6 VEGF VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 可激活肿瘤的进展和转移 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 可促进原有血管基础上的有丝分裂 增加血管通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGF与VEGFR 2相结合通过激活RAS RAF MEK ERK和PI3K激酶途径 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活 从而表达其活性 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 6 7 VEGF VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF VEGFR的策略包括 减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统主要类型 抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法 7 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 SunitinibsorafenibRegorafenib 8 血管生成抑制剂治疗肠癌部分 期临床研究 1 Hurwitz etal NEJM2004 2 Grotheyetal ASCOGI2012 3 Cassidyetal JClinOncol20084 VanCutsemetal JCO2012J 5 ClinOncol 2007Apr20 25 12 1539 44 9 血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究 1 GrayR etal JClinOncol2009 27 4966 4972 2 MilesDW etal JClinOncol2010 28 3239 3247 3 RobertNJ etal JClinOncol2011 29 1252 1260 4 BaselgaJ etal JClinOncol2012 30 1484 1491 5 MackeyJR etal 2013SABCSS5 04 10 血管生成抑制剂治疗NSCLC部分 期临床研究 1 SandlerA etal NEJM2006 355 2542 2550 2 ReckM etal JClinOncol2009 27 1227 1234 3 JClinOncol 2010Apr10 28 11 1835 42 17 4 Clin Oncol 28 49 55 2010 5 11 血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究 1 AnnOncol21 suppl8 viii307 Abstract978PD 2 LancetOncol 2013 14 236 243 3 LancetOncol 2014Jul 15 8 799 808 4 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 124 5 EscudierBetal 2007ASCOannualMeeting June1 5 6 NenglMed 2007 356 2 125 134 12 小结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试 研究结果喜忧参半无肿瘤标记物对患者进行筛选导致研究阴性结果 不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致 二线 三线治疗改变研究结果 13 主要内容 14 血管生成与胃癌患者的预后密切相关 一项meta分析 纳入44项已发表的研究 包括4794例术后患者 研究VEGF亚型对总生存率的预测 包括组织VEGF 血VEGF 组织VEGF C 组织VEGF D 研究显示 胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高 LiuL etal AsianPacJCancerPrev 2012 13 7 3089 97 15 16 VEGF高表达患者死亡风险升高 亚裔胃癌患者中更为明显 LiuL etal AsianPacJCancerPrev 2012 13 7 3089 97 VEGF高表达的胃癌患者 死亡风险较低表达者高1倍多 16 17 胃癌组织VEGFR 2表达高 且与患者生存密切相关 1 WorldJGastroenterol2002 8 6 994 998 2 APMIS 2013Feb 121 2 95 104 17 血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的临床研究 OhtsuA etal JClinOncol 2011 30 3968 3976FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 JinLi 2013CSCO oralpresentation 18 小结 抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩东西方多个大型III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR 2的ATP结合位点 阻断下游信号转导Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体 作用于VEGFR 2胞外区域 抑制VEGF与其受体结合 19 主要内容 20 统一临床前和临床研究结果 自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因 从而诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的 而上述反应在癌症患者体内却不会发生 为了模拟临床癌症 必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型 21 疗程是关键 22 探索作用机理 23 总结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性