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1 白血病Leukemia 2 概念 是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病 其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段 在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚 并浸润其他器官和组织 而正常造血受抑制 第一节概述 3 分类 根据白血病细胞成熟程度和自然病程急性白血病acuteleukemia慢性白血病chronicleukemia根据细胞累及系列分为急性淋巴细胞白血病 acutelymphocyticleukemia ALL 急性非淋巴细胞白血病 acutenon lymphocyticleukemia ANLL 慢性淋巴细胞白血病 chroniclymphocyticleukemia CLL 慢性粒细胞白血病 chronicmyelocyticleukemia CML 4 发病情况 我国白血病发病率为2 76 10万 在儿童及35岁以下成人中居第1位 死亡率 恶性肿瘤中6位 男性 8位 女性 发病率 2 76 10万 低于欧美 ANLL1 62 10万 ALL0 69 10万 CML0 36 10万 CLL0 05 10万 急性比慢性多 成人急非淋多见 儿童急淋多见 欧美慢淋多见 5 病因和发病机制 人类白血病的病因尚不完全清楚一 病毒学说ATL adultTleukemia 是由HTLV I humanTlymphocy trophicvirus I HTLV I 引起证据 己从ATL的恶性T细胞中分离出了HTLV I 1种C型逆转录RNA病毒 患者白血病细胞染色体DNA中含有HTLV I前病毒 将受感染的细胞中提出HTLV I与正常脐血淋巴细胞一起培养 脐血淋巴细胞发育成为ATL特有的细胞形态 ATL患者的血清均可提出HTLV I抗体 6 二 电离辐射 日本广岛与长崎 幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍 与剂量有关 研究证明强直性脊柱炎用放射治疗 真红用32P治疗 白血病发病率 对照 机理 照射后骨髓受抑制和机体免疫力缺陷 染色体发生断裂和重组 7 三 化学因素 苯己肯定 制鞋发病率 正常3 20倍 药物抗肿瘤药中的烷化剂乙双吗啉致chromosome畸变氯霉素 保泰松药物所致的多为急非淋 8 四 遗传因素 占7 单卵双胞胎如一个人AL 另一个的发病率为1 5比双卵高几倍 DownSyndrome 21 白血病发病率50 10万 正常人20倍 先天性丙种球蛋白缺乏症 先天性再生障碍性贫血 Fanconi 贫血 Bloom综合征先天性血管扩张红斑病发病机制 染色体的断裂和易位 可使原癌基因的位置发生移动和被激活 癌基因的点突变 活化和抑癌基因的失活 丢失五 其他血液CML 真红 原发性血小板增多症 骨髓纤维化MDS PNH lymphoma MM 9 第二节急性白血病 acuteleukemiaAL 10 概念 是造血干细胞的克隆性恶性疾病 骨髓中异常的原始细胞 白血病细胞 大量增殖并浸润各种器官组织 正常造血受抑 主要表现为贫血 出血 感染 肝 脾 淋巴结肿大 11 分类 70年代 1976 Benne等 法 美 英7位学者提出FAB分型 其后多次加以修改补充 70年代中用单克隆抗体发现造血细胞表面抗原 对AL进行免疫表型分析 Chromosome分析90 AL有核型异常 80年代提出MIC分型 M morphology I immunology C Cytogenetics 近年MICM MIC加分子生物学 分型 12 分类 急淋L1L2L3急非淋M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 13 M0 急性髓细胞白血病微分化型 传统的形态学及细胞化学不能肯定有骨髓系分化特征 原始细胞在光镜下类似L2细胞 核仁明显 胞浆透明嗜碱性 无嗜天青颗粒及Auer小体 细胞化学 髓过氯化物酶 MPO 阳性细胞3 90 骨髓中非幼红细胞 急性非淋巴细胞白血病分类 14 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 原粒细胞 30 89 单核细胞10 我国分M2a 即M2型M2b 嗜中性异常中幼粒细胞 30 M3 急性早幼粒细胞白血病 早幼粒细胞 30 非红系细胞 M4 急性粒 单核细胞白血病 原始细胞占非红系细胞 30 各阶段粒细胞30 20 M4E0除具M4型特点外 嗜酸性粒细胞 5 非红系细胞 占骨髓非幼红细胞 15 M5 急性单核细胞白血病 原单 幼单 单核 80 M5a 原单 80 M5b 原单12 m L3 原始及幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致细胞内有明显空泡 胞浆嗜碱 染色深 16 MICM分型形态学 morphology 免疫学 immunology 细胞遗传学 cytogenetics 分子遗传学 moleculargenetics 急性髓系白血病 AML 的WHO分类 有再现性染色体易位的AML 1 AML伴t 8 21 q22 q22 AML1 CBF ETO 2 APLt 15 17 q22 q11 12 PML RAR 3 M4EOinv 16 p13q22 4 AML伴11q23 MLL 异常 17 急性淋巴细胞白血病 ALL 的WHO分类 前B细胞急性淋巴细胞白血病 1 t 9 22 q34 q11 BCR ABL 2 11q23MLL重组 3 t 1 19 q23 q22 E2A PBX1 4 t 12 21 p12 q22 ETV CBF 前T细胞急性淋巴细胞白血病3 Burkitt s细胞白血病 18 临床表现 急缓不一急 突然高热 严重出血慢 脸色苍白 皮肤紫癜 月经过多或拔牙后出血不止一 贫血 多为首发症状 呈进行性发展二 发热 1 2为早期表现 低热 白血病本身可以高热 往往提示感染浅表部位 口腔炎 牙龈炎 咽峡炎深部 肺感染肛周炎 肛旁脓肿致病菌 常见革兰阴性杆菌 19 三 出血 40 为早期表现 全身各部位M3 可并发DIC死于出血者62 24 其中87 为颅内出血四 器官和组织浸润的表现 一 淋巴结和肝脾大淋巴结肿大 急淋多见纵隔淋巴结肿大 T细胞急淋白血病肝 脾大 轻 中度巨脾 慢粒急变 二 骨骼和关节胸骨下端压痛关节 骨骼疼痛 儿童多见骨骼剧痛 骨髓坏死 20 三 绿色瘤 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤 granulocyticsarcoma 常系及骨膜 以眼眶部位最常见 可引起眼球突出 复视或失明 四 口腔和皮肤 牙龈增生肿胀 M4 M5蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤 皮肤隆起 变硬 紫兰色结节 五 中枢神经系统白血病 CNS L 化疗药物难以通过血脑屏障引起CNS L 可发生各个时期 常发生缓解期 髓外复发的根源 急淋常见 儿童尤甚 CNS L临床表现 头痛 头晕 呕吐 颈项强直 甚至抽搐 昏迷 21 22 六 睾丸 浸润 多为一侧性 无痛性肿大多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年 髓外复发的根源 七 其它器官浸润心 肺 消化道 泌尿道等 实验室检查 一 血象 1 WBC 多数 原始或幼推细胞30 90 甚至 95 高血细胞白血病 WBC 100 109 L白细胞不增多性白血病 WBC正常或减少 低者 10 109 L 血片中可见幼稚细胞2 HGB 正常细胞性 可见幼红3 PLT 50 60 109 L 晚期极度减少 23 二 骨髓像 1 增生活跃 主要是白血病性原始细胞 30 占非红系 裂孔 现象 原始细胞多 较成熟中间细胞缺如 残留少量成熟粒细胞2 幼红细胞3 巨核细胞低增生性急性白血病 增生低下 约10 ANLL 原始细胞 30 白血病性原始细胞 形态常有异常 胞体大 核浆比例大 核的形态异常 切迹 凹陷 分叶 染色质粗糙 排列紊乱 核仁明显Auer小体 常见于急非淋 急粒 急单 急粒 单 不见于急淋 24 25 26 27 28 29 30 31 三 细胞化学 协助形态学鉴别各类白血病 32 四 免疫学白血病细胞免疫学标志急淋急非淋 T细胞B细胞 33 五 染色体和基因改变某些白血病伴有特异的Chromosome和Gene的改变如M3t 15i17 q22 q21 PMLRAR 形成PML RAR 融合基因某些白血病可有N ras癌基因点突变 活化 抑癌基因P53 Rb失活 34 35 36 37 38 39 40 六 粒 单核细胞 CFU GM 半固体培养急非淋 ANLL CFU GM集落不生成或生成很少 集簇意义 缓解时集落恢复生长复发前集落又减少七 血液生化改变血清尿酸增高 尤其化疗期间 尿中尿酸 可出现尿酸结晶DIC时有凝血机制障碍血清和尿溶菌酶活性M5急淋急粒不增高CNS L 脑脊液压力高 清浊度随所含的细胞数而异 WBC 0 01 109 L蛋白质 450mg L 糖定量涂片可找到白血病细胞 41 诊断和鉴别诊断 诊断临床表现血象骨髓象鉴别诊断一 骨髓增生异常综合征 MDS RAEBRAEB T骨髓病态造血 原始细胞 30 42 二 某些感染引起的白细胞异常传单 异淋 形态与原始细胞不同 血清中嗜异性抗体效价 病程短 可自愈百日咳传染性淋巴细胞增多症风疹三 巨幼细胞贫血 骨髓中原始细胞不多 幼红细胞PAS 易与M6混淆 四 AA及ITP骨髓像各有其特点五 急性粒细胞缺乏症状恢复期因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆但该症早幼粒中无Auer小体 多有明确病因 药物或感染 PLT正常 短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常 淋巴细胞 形态正常 良性病程 可自愈 病毒感染 43 治疗 一 一般治疗 一 防治感染1 粒细胞缺乏 无菌室 严密消毒 隔离措施 室内用具 食品均需灭菌皮肤 口腔 肛门 阴道护理 防交叉感染发生感染时 查胸部X线 反复咽拭子 血 尿 便培养 药敏病因未明 足量广谱抗菌素病原体及药物敏感明确 应用敏感药物真菌感染 氟康唑或两性霉素病毒感染 阿昔洛韦或干拢素 IFN 等G CSF或GM CSF大剂量丙球输血 44 2 白细胞减少症预防感染 控制感染碳酸锂 刺激骨髓粒细胞生成维生素B4鲨肝醇利血升 二 纠正贫血输血 浓RBC 争取白血病缓解是纠正贫血最有效的方法 三 控制出血PLT 输PLTDIC 抗凝治疗鼻及齿龈出血 局部填塞 45 四 防治高尿酸血症肾病白血病细胞大量破坏 血 尿尿酸 肾小管阻塞 高尿酸血症肾病少尿无尿急性肾功衰竭处理 多饮水 碱化尿液 别嘌呤醇0 1TidPO如有少尿 无尿 急性肾衰处理 五 维持营养补充营养 维持水 电解质平衡 高蛋白 高热量 易消化食物 46 二 化学治疗急非淋缓解率 60 85 五年无病生存率 30 40 急淋缓解率 72 77 五年无病生存率 50 一 化疗的策略 早期 联合 充分 间歇和分阶段目的 达完全缓解并延长生存期完全缓解1 症状和体征消失2 血象Hb 100g 男 或90g L 女及儿童 中性粒绝对值 1 5 109 LPLT 100 109 L外周血WBC分类 无白血病细胞3 骨髓像原粒 早幼粒原单 幼单原淋 幼淋红系巨核系 正常 5 47 联合化疗 诱导缓解治疗 巩固强化治疗 维持治疗药物组合 作用于细胞周期不同阶段 各药物间相互协同作用 达最大程度杀伤白血病细胞 各药物副作用不重叠 对重要脏器损伤小 二 急淋白血病的化学治疗1 诱导缓解儿童 VP方案 完全缓解率达80 90 成人 VP方案 完全缓解率50 VLPVDPVDLP成人ALL应予早期巩固强化治疗 然后继续维持治疗3 4年急性白血病化疗药物用法和毒性 缓解率72 77 8 48 诱导缓解目前多使用国际标准的VDLP方案 即长春新碱 VCR 2mg 静脉注射 第1 8 15 22天 DNR40 60mg m2 d 静脉滴注 第1 3天 左旋门冬酰胺酶 L Asp 6000u m2 d 静脉滴注 第17 28天 泼尼松 Pred 30 40mg m2 d 口服 第1 28天 第14天作骨穿 如仍有较多的白血病细胞 骨髓增生活跃 则加DNR40 60mg m2 d 静脉滴注 第15 16天 第28天再作骨穿 如仍未缓解 间歇10 14天 继续第2疗程 49 2 巩固强化治疗 完全缓解后巩固强化6个疗程1 4疗程用原诱导方案2 5疗程用依托泊苷 VP 16 Arc C3 6疗程用大剂量甲氨喋呤 停药12h以亚叶酸钙解救成人ALL 巩固强化间歇期需用巯嘌呤 甲氨喋呤口服3 维持治疗 可用上述方案 延长间歇期 3 5年 中枢神经系统白血病预防缓解前或至少缓解开始时用甲氨喋呤 Ara C 单独或联合使用 50 三 ANLL化疗 诱导缓解 早期强化 定期巩固 勿需长期维持1 诱导缓解方案DA 缓解率85 HA 缓解率85 HOAP 缓解率85 M3 维甲酸 缓解率可达85 亚砷酸 缓解率可达65 98 2 巩固强化 原诱导方案巩固4 6疗程 中剂量Ara C 与原诱导方案无交叉耐药 VP16 米托葸醌 时间 每1 2个月化疗1次 共计1 2年 以后停用化疗 密切随访 一定通过粒细胞极度缺乏才能进入缓解期 51 诱导缓解DA方案 即柔红霉素 DNR 40 60mg m2 d 静脉滴注 第1 3天 阿糖胞苷 Ara C 100 150mg m2 d 静脉滴注 第1 7天 间歇2周 重复1 2疗程后 60 70 病人可达完全缓解 CR HA方案 即高三尖杉酯碱 H 2 4mg m2 d 静脉滴注 第1 7天 Ara C100 150mg m2 d 静脉滴注 第1 7天 其CR率约60 近似于DA方案 MA方案 即米托蒽醌 NVT 5 10mg m2 d 静脉滴注 第1 3天 Ara C100 150mg m2 d 静脉滴注 第1 7天 米托蒽醌心肌毒性较其他蒽环类药物小 较适宜于老年人 52 急性早幼粒细胞白血病的治疗按FAB分型急性早幼粒细胞白血病 acutepromyelocyticleukemia APL 又称AML M3型 其典型特征有 骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体 也有微颗粒变异型 的异常早幼粒细胞增生 临床常有严重出血 且易合并DIC和纤维蛋白溶解 90 的患者显示特异性染色体异位t 15 17 化疗敏感 化疗耐药发生率小于5 缓解生存期长 但早期死亡率高 53 1986年我国上海血液学研究所首先应用全反式维甲酸 all transretinoidacid ATRA 治疗APL获得成功 一时成为国内外首选取的APL诱导缓解治疗药物 ATRA治疗的一般副反应有口唇 皮肤黏膜干燥 脱屑 阴囊皮炎 鼻塞 头痛 恶心呕吐 腹泻 骨关节痛及肝功能异常等 严重副反应主要是维甲酸综合征 RAS 见于服ATRA后2 28天 主要表现为发热 呼吸困难 肺间质浸润 心包胸膜渗出 水潴留 肾损害和心衰等 如不早期识别并给予皮质激素治疗 患者可能死于进行性缺氧和多器官衰竭 严重者则应停用ATRA治疗 与ATRA相关的其他副反应还有颅高压综合征 高组织胺血症等 54 三氧化二砷 As2O3 是传统中药砒霜的有效成分之一 祖国医学应用砒霜治疗恶性疾病的历史源远流长 上世纪中后期 我国学者开始使用As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病 APL 取得巨大成功 我国SFDA于1999年标准生产As2O3注射液用于临床 美国FDA也于2000年批准As2O3注射液上市作为复发性APL二线治疗药物 近几年的临床应用表明 As2O3在治疗APL中疗效确切 55 四 其他 老年患者 减少常规剂量 过度虚弱MDS RAEB T低增生性白血病继发性白血病 高白细胞白血病 细胞分离术 化疗 难治及复发 中剂量Ara C 安吖啶 DNR 米托蒽醌 VP16 小剂量Ara c或Homivdrop直至缓解 56 三 中枢神经系统白血病 CNS L 治疗CNS L 骨髓外复发的根源 急淋尤为突出预防 缓解后鞘内注射甲氨喋呤10mg 2次 w 共3周治疗 MTX10 15mg 次 2次 w 直至脑脊液细胞数及生化检查正常 改用5mg 10mg 1次 6 8w 随全身化疗结束而停用 如MTX疗效欠佳 可改用Ara c 同时用可颅部放射线照射 脊髓照射 骨髓抑制重 MTX 可引起急性化学性蛛网膜炎 脑膜刺激征四 睾丸白血病治疗 放疗即使一侧睾丸肿大 也需采用两侧放疗 57 五 骨髓移植 bonemarrowtransplantation BMT 可使白血病患者接受超大剂量化疗与放疗 植活的异基因骨髓中的免疫