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新型抗抑郁药物特点比较 1 交流内容 1 抗抑郁药物的分类和特点2 NaSSA类药物 米氮平 的药理特点及临床应用3 难治性抑郁的抗抑郁药物的联合应用的机制4 临床用药建议 2 MAOI 抗抑郁药的发展 195019601970198019902000 非选择性抗抑郁药 选择性5 羟色胺重吸收抑制剂 SNRI 去甲肾上腺素及5 羟色胺重吸收抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 去甲肾上腺素及特异性5 羟色胺抗抑郁药 NaSSA 传统抗抑郁药新型抗抑郁药Classicalantidepressantsnewerantidepressants SNRIDNRI 3 何谓新型抗抑郁药 Classicalantidepressants newerantidepressants 80年代以后 研制出一些抗抑郁药 都具备下列的共同特点 被称为新型抗抑郁药 1 疗效与传统的抗抑郁药相当 2 安全 无心脏毒性 过量不要命 3 副作用少 特别是抗胆碱能副反应很少 4 每天服一次 无须调整剂量 4 无论新的 传统的抗抑郁药虽然有不同的作用模式 但其结果均影响着NE和 或 5 HT 5 不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色 NE 5 HT DA 摘自J Clin Psychiatry2000 60 9 623 631 6 抗抑郁药 哪一种最新 至2000年 米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药 7 至2004年6月的CINP 最新上市的抗抑郁药是Cipralex Escitalopram 2003年冬已经在欧洲上市 2006 6中国上市 Super SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors超选择 SSSRI 8 至2005年10月的ECNP 最新上市的抗抑郁药是Duloxetine SNRI 9 抗抑郁药有何新进展 近十年只有极少数新药物问世 但尚无新机制的药物 10 抗抑郁药的分类 按作用机制分 8大类 24种 单作用 双作用非5HT NE 双作用5HT NE 作用机制 11 正常情况 MAOI MAOI 12 抑郁状态 13 为什么提高中枢的5 HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症可能机制 NE最终通过5 HT起作用 5 HT和去NE是相互作用的 但NE可能最终通过5 TH起作用 也许能够解释为什么提高中枢的5 HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症 14 三环抗抑郁药如阿米替林 氯丙咪嗪和丙咪嗪 1 M H1 低血压 口干便秘 肥胖嗜睡 15 SSRI 何为选择性 是指选择性地作用于5 TH再摄取超过NE的再摄取 5 HT NE 而对所有的5 TH亚型的作用是非选择性的 也就是说 SSRI是通过阻断5 HT的再摄取来增加5 HT的含量 并且兴奋了所有5 HT的亚型 而对其他神经递质和受体几乎无影响 16 SSRI氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 氟伏沙明 胃肠道不适 5 HT2a性功能障碍5 HT2c激越 消瘦 5 HT1a抗抑郁抗焦虑 对5 TH受体亚型无选择性 阻断5 HT的重摄取有选择性 17 SNRI 万拉法新 选择性NA和5 HT重吸收抑制剂 75mg d SSRI 75 150mg d SNRI 150mg d SNDRI 18 NaSSA米氮平 NoradrenergicandSpecificSerotonergicAntidepressantsNE NA 能和特异性5 HT能抗抑郁剂 19 NaSSA米氮平 2 异调受体 囊泡 2 自调受体 1 肾上腺素受体 PinderRM 1997DenBoerTh 1996 抗抑郁抗焦虑 无性功能障碍和激越 无胃肠道不适 H1 5 HT2c 肥胖嗜睡 拮抗 2异调受体 增加5 HT的释放 拮抗 2自调受体促进中枢NA释放 NE 5TH 20 米氮平 21 O 米氮平对H1受体有很强的阻断作用 22 23 抗抑郁药的一个有争议话题 单选择 还是多选择 多选择是进步 还是倒退 24 多机制 多副作用 多治疗机制 提高疗效 单选择机制 少副作用 25 抗抑郁药起效时间 neurotranmitter 26 抑郁症的单胺受体假说 正常状态 27 单胺神经递质损耗 单胺神经递质减少后突触后受体非正常上调Postsynapticreceptorstoabnormallyup regulate 当缺乏单胺神经递质时受体数量上调 28 有人预测5 TH1D是将来抗抑郁药快速起效的突破口 5 TH1D是突触前的自身受体 给予SSRI后 立即有生化作用 但5 TH1D因5 TH浓度升高被激活 反为会降低了5 TH的合成和释放 神经传导无法激活 如果给予5 TH1D佶抗剂 使在增高5 TH浓度同时不影响神经传导激活 可以使抗抑郁药快速起效 根据17thECNP报道 西方目前已经有5 TH1D佶抗剂在实验研究 如GR127935 AR A000002等 但是在18ECNP却未看到新的进展 29 5 HT1D是5 HT合成和释放的掌门人 30 抗抑郁药的临床选择 1 传统药物 三环类2 SSRI3 SNRI4 NASSA 米氮平 31 为省钱应用三环类药物 药物经济学研究显示 抗抑郁药物在抑郁症患者的全部花费中仅占10 如果在这其中的10 中用TCA去省钱属于不明智节约 因为如TCA的副作用可能带来更大的消费 甚至死亡 资料来源 法国Pharmacia Upjohn公司研究资料 不明智的节约 32 三环类与新型抗抑郁药物的治病费用对照 新型抗抑郁药物三环类药物直接费用大小间接费用小大无形费用小大 综合费用 不一定新型抗抑郁药较高 33 NICE的药物经济效价比分析 P296 358 CurrentpharmacoeconomicevidencesuggeststhatSSRIsaremorecosteffectivethanTCAsforthefirst linetreatmentofmajordepression 重症抑郁的一线治疗 SSRI比TCA更有效价比 34 SSRI的选择性比较 5 TH NE 不同资料的数据和排名略有差异 1 西酞普兰86 0 025 35002 舍曲林341 0 024 14003 氟伏沙明45 0 077 5804 帕罗西汀800 2 5 3185 氟西汀210 0 41 300 由此可见 西酞普兰之所以选择性很高 并不是对5 TH再摄取的作用能力强 而是由于对NE的再摄取阻断作用弱 35 5 TH再摄取的抑制能力比较 不同资料的数据和排名略有差异 1 帕罗西汀8002 舍曲林3413 氟西汀1204 西酞普兰865 氟伏沙明45 36 NE的再摄取的抑制能比较 1 帕罗西汀2 52 氟西汀0 413 舍曲林0 244 氟伏沙明0 0775 西酞普兰0 025 37 强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效 各种抗抑郁药的应答率在48 78 约10 30的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答 特别提示 38 抗抑郁药的平均应答率67 39 安慰剂的平均应答率33 40 安慰剂巩固治疗阶段的继续平均应答率50 抗抑郁剂巩固治疗阶段的继续平均应答率90 41 不同的5 TH载体的多态现象造成患者对SSRI的应答各不相同 这些与遗传关联 Whaleetal5 THtransporterpromotergenotypemayinfluencetheprolactinresponsetoclomipramine Psychopharmacology2000 150 120 122 抑郁和抗抑郁的真相可能远比目前了解的复杂得多 临床研究显示 药理学参数尽管不能完全等同于临床疗效 但大体上可以反映疗效 42 SSRI的优点 缺点 1 对5 HT高选择性 副作用少 疗效单一 2 对5 HT受体亚型无选择性 尤其是5 TH2a2c 5HT3等亚型的兴奋引起的副作用 例如焦虑 激越 胃肠道副作用 体重减轻 性功能等 3 某些SSRI有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制 严重的性功能影响 影响用药的依从性 4 某些SSRI对P450酶影响 存在药物相互作用 43 氟西汀镇静和抗焦虑作用较差与5 HT2C有关 阻断5 HT2C 抗焦虑 睡眠兴奋5 HT2C 焦虑不安 失眠 激越 44 SSRI对M受体的阻断影响 1 帕罗西汀0 932 舍曲林0 163 氟西汀0 0504 西酞普兰0 0455 氟伏沙明0 0042阿米替林5 6米氮平0 15 45 SSRI致射精延时问题值得注意 帕罗西丁临床印象 仅供参考 个案1 抑郁患者 原 3分钟左右 10分钟 用药后 个案2 抑郁患者 5分钟左右 15 20分钟个案3 强迫症患者 15 20分钟左右 45 80分钟临床初步观察 1 短期用药发生率约1 4 长期约1 10 2 影响较明显者在延长3 4倍时间左右 3 有人喜欢有人愁 4 部分患者在巩固和维持治疗阶段会影响依从性 46 SSRI与ED 抑制一氧化氮合成酶 一氧化氮合成减少 ED 47 药物相互作用比较 高 150 中 低 20 150 低 极小 20 48 由CYP酶代谢的药物 49 特别提示氟西汀 帕罗西汀不要与TCA联用 氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6 和TCA联用可使TCA血药水平升高100 300 而出现TCA中毒 氟西汀 帕罗西汀 TCATCA血浓度 中毒 50 36岁男性 数年抑郁发作史 曾对TCA SSRI起反应 但疗效均欠佳 本次发作患者由于担心失去工作 希望尽快好转 处方为 阿米替林150毫克 日 氟西汀40毫克 日 几周后 发现病人意外死亡 解剖后发现体内阿米替林浓度达到中毒水平 认定是自杀 实际上是氟西汀阻断了阿米替林在CYP2D6的代谢 使150毫克变成了900毫克日剂量 这在几乎所有病人中都会造成中毒 如果病人是过量服药的话 胃内液体的阿米替林与去甲阿米替林的比值最高 血液中次之 深层组织最低 但病人这三种组织标本中比值一样 说明病人根本不是死于自杀 因为帕罗西汀也抑制CYP2D6的代谢 所以要特别注意 药物相互作用死亡个案例周东丰报告 51 NICE评价 万拉法辛的双作用至三作用比SSRI的单作用对于难治性抑郁的患者是更有利 8 3 3Venlafaxinefortreatment resistantdepression8 3 3 1IntroductionAtthestandarddoseof75mg venlafaxineisanSSRI Atdosesof150mg dayandaboveitalsoinhibitsthereuptakeofnoradrenalineand toaManagementofdepressiontoalesserextent dopamine Thisprogressionfromsingletodoubletotripleactionisthoughttobepotentiallybeneficialinpatientswithtreatmentresistantdepression VenlafaxineiswidelybelievedtobemoreeffectivethanSSRIsinpatientswithtreatmentresistantdepression 52 NICE对万拉法辛心脏毒性的忠告8 2 9 5Recommendationsregardingantidepressantcardiotoxicity 先前有心脏病患者不得使用Venlafaxin 患者应用Venlafaxin前必须做心电图 血压等测量 患者应用Venlafaxin时 必须心功能监控和定期的血压监控 特别是较高剂量者 53 NICE关于米氮平心血管毒性和过量的评价 8 2 9 4 P264 MirtazapineNosignificantcardiovasculareffectsfrommirtazapinehavebeennoted Nutt 2002 Itappearstohaveabenignsafetyprofileinoverdose Velazquezetal 2001 未见米氮平致明显心血管作用的描述显示过量的仍具有好的安全性 54 米氮平作用机理独特 临床上可选择为 1 一线抗抑郁药3 其他抗抑郁药无效时应用2 与其他抗抑郁药联合应用治疗难治性抑郁 55 米氮平临床应用值得注意的问题 部分属于个人体会 仅供参考 1 首次治疗前健康教育 健康教育工作做得好可以明显提高治疗的依从性 减少病人脱落率 2 刚开始用药时嗜睡 头晕 3 肥胖问题4 治疗平台5 老年人与青少年用药问题6 停药问题 56 治疗前健康教育具体内容 1 抑郁症的基本概况 2 为什么要用瑞美隆药物 3 与其他药物的区别 其优点和缺点 4 说明药物估计起效时间 痊愈时间和维持时间 5 可能出现的副作用 6 治疗计划与经济预算 把治疗平台的可能出现和加量先作交代 7 至少提供2 3种治疗方案给患者选择 例如SSRI TCA等 8 估计成功率多少 57 刚开始用药时嗜睡和头晕 58 头晕 首次用药前应告诉患者可能出现的副作用首次用药前2天时个别人很明显 以次日早上醒后尤其明显 3 7天后明显减轻 老年人应提防半夜起床时摔地 防摔 卧床和减少运动可以减少头晕 小剂量 7 5 15mg 开始可以减轻头晕反应 开始时很难从患者病情或体质来预测患者是否会有头晕反应 临床上以中老年女性较常见 一周后仍有明显头晕者建议换药 59 嗜睡 很常见开始用药第一周明显 以后渐减轻 一些患者在15mg比30 45mg qn时更明显 当 15mg时 可能是阻断H1受体和5 HT2a 2c引起的镇静作用强于和NE能传递增强的作用 所以嗜睡明显 当 15mg时 阻断H1和5 HT2a 2c受体的作用被NE的传递增强所抵消 可减少镇静 嗜睡作用 次日早上明显 下午明显减轻 部分学生患者影响早上上课 建议学生慎用 60 肥胖问题 61 体重增加 国外资料显示发生率约1 10 国内实际临床观察较此高 体重增加各人差异大 多数在5 10 左右 国外资料平均增加为2 5kg 也有资料为是1 5kg 最大10 05kg 临床上无法预测患者是否肯定会体重增加也有极个别体重下降的病例有人认为与抑郁症状缓解抵消了因抑郁而引起的体重减轻有关 心欢体胖 减药后体重渐恢复长期用药后期 一年后 体重增加程度减轻行为干预对体重增加的治疗有效体型肥胖或害怕用药后发胖者 年轻女性多见 建议慎用 62 米氮平治疗平台 个人经验 仅供交流 增加剂量30 45mg qn 开始用药15 30mg qn 显著缓解 部分缓解 平台 剂量与疗效呈线性关系的抗抑郁药都存在治疗平台 如米氮平 舍曲林 西酞普兰 加量后可改善疗效 63 Mirtazapinevsparoxetinevscombination ChangefrombaselineonMADRS AST LOCF P 0 05 combinationvsmonotherapy p 0 05 combinationvsparoxetine 64 剂量估计和治疗平台 开始治疗时难以凭症状和医生经验判断准确的治疗剂量 起效快 用药2 4周时已经有改善 这时患者信心大 但部分患者1 3个月左右处于治疗平台 加量后效果显著 但有些在加量后1个月左右又处于另一个治疗平台 这时患者往往失去继续治疗信心 也可能因经济问题麻烦 分析原因 加量 换药 65 老年用药注意问题 老年人宜小剂量 7 5 15mg qn 开始头晕 口干 便秘等副反应发生率较年轻患者高过度镇静比年轻患者明显起效时间较年轻患者慢维持治疗时间应长于年轻患者 66 青少年用药问题 米氮平厂方不向儿童推荐应用上海杜亚松研究14 18岁抑郁患者米氮平的疗效良好 个人意见因为米氮平的嗜睡可能明显影响学生的上课 建议慎用 但也有中学生用药后完全不影响上课的成功个案 67 停药问题 1 突然停药会导致失眠或焦虑 2 停药时可以按逐步 缓慢减少剂量的方法45mg 30mg 15mg 7 5mg 0可以使平滑过渡 减少因撤药引起的失眠的发生 68 米氮平联合其他抗抑郁药应用 普通病例一般不主张抗抑郁药联合应用 只有在难治性时才考虑联合用药理由 1 5 TH综合征2 P450酶的诱导或抑制3 药物置换作用4 增加经济负担5 增加服药复杂性 降低依从性 69 NICE关于难治性抑郁的描述 定义 两种或以上的抗抑郁剂连续足量 足疗程但没有治疗反应的抑郁 慢性难治性抑郁对心理干预效果很好 药物结合心理治疗效果会特别好 nice WelcometotheNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence mht nice depression pdf 70 难治性抑郁可以试两种不同机理的药联合应用 71 两种不同机理的药物联合应用理由 1 两种药物联用可能产生了三种或更多的机制 2 促进badmathematics 协调药理学作用 疗效1 1 10 避免副作用产生 提高耐受性1 1 0 理想的药物合用是同时能产生2种badmathematics形式 3 利用理论上的5 HT NE甚至DA系统间的协同作用 特别需要指出 单胺系统中的任何一种递质的两种独立药理作用均有协同作用 理论上5 HT和NE的协同作用对治疗难治性抑郁有效 72 由于米氮平类药物作用机理独特 很适合联合其他新型抗抑郁药应用 73 NICE推荐米氮平联用SSRI以增加疗效治疗难治性抑郁 有证据显示有米胺色林和米氮平联用SSRI治疗难治性抑郁有效 但须考虑其耐受性和副作用 要小心监控治疗的进步和副作用 治疗前须重点忠告患者注意5 HT综合征的监控 74 米氮平联合SSRI 低剂量SNRI 合并了多种作用机制 促进badmathematics 促进5 HT和NE的协同作用 阻断5 ht2 3 减少胃肠道 性功能障碍等副作用 促进5 HT和NE的协同作用 5 HT三促进 NE单促进 副作用 疗效 75 米氮平合用SSRI会致5 HT综合征吗 同时增加去甲肾上腺素和5 羟色胺能神经传导 理论上所有5 HT能抗抑郁剂都可能引起5 HT综合症 风险是存在的 但米氮平阻断了5 HT2和5 HT3受体 它的5 HT综合症发生率在理论上会减少 根据米氮平网站公布资料 在超过400万患者使用后 没有报道显示米氮平会引起5 HT综合症 相反 据报道 有一例出现5 HT综合症的患者在换用米氮平治疗后症状消失了 76 联用SSRI时 由于米氮平阻断了5 HT2和5 HT3受体 5 HT综合症发生率在理论上会明显减少 胃场道不适 5 HT2a性功能障碍5 HT2c激越 消瘦 5 HT1a抗抑郁抗焦虑 77 米氮平合用其他抗抑郁药 MAOLs除外 致5 TH综合征不太可能出现 unlikely SSU serotoninsyndromeunlikelyLR lowrationalHR highrationalUR unknownrationalSR somerational 78 Tolerabilitymirtazapinevsparoxetinevscombination Incidence 5 头晕 失眠 恶心 焦虑 震颤 食欲增加 体制增加 疲劳 MirtazapineParoxetineCombination 79 米氮平联用高剂量 150mg d 万拉法辛加洲火箭燃料 CaliforniaRocketFuel 促进5 HT和NE和DA的协同作用 5 HT三促进 NE双促进 DA单促进 阻断5 ht2 3 减少胃肠道 性功能障碍等副作用 大力度的理论搭配 80 联用万拉法辛时应注意心血管毒性的风险 并非二者联用有风险而是万拉法辛本身应该注意的风险 81 NICE对万拉法辛心脏毒性的忠告8 2 9 5Recommendationsregardingantidepressantcardiotoxicity 先前有心脏病患者不得使用Venlafaxin 患者应用Venlafaxin前必须做心电图 血压等测量 患者应用Venlafaxin时 必须心功能监控和定期的血压监控 特别是较高剂量者 82 米氮平联用SSRI SNRI等对P450酶有影响吗 米氮平极少影响细胞色素P450酶 20 没有临床意义 与TCA或SSRI SNRI 抗精神病药物等联用是安全的 83 临床实际应用个案 1 米氮平合用西酞普兰2 米氮平合用万拉法新 84 米氮平合用西酞普兰个案 女 48岁 南海某单位文员 1995年在我院门诊被诊断抑郁症 曾用阿米替林治疗 抑郁症状大部分缓解 但因头晕 心悸 便秘等副作用无法忍受停药 2000年因症状加重 先后用过足疗程 足量的氟西丁 舍曲林 西酞普兰等 疗效不满意 2003年1月开始在原用西酞普兰的基础上联用米氮平15 30mg d 四个月后 症状完全缓解 半年后曾停用西酞普兰 单用米氮平 但患者自觉状态逐步变差 重新联用 剂量为 西酞普兰20mg d 早上 米氮平7 5 15mg d 睡前1 4 1 2片 一直维持至今 自觉状态很正常 85 米氮平合用万拉法新个案 男 38岁 顺德某家具厂老板 2002年2月在门诊被诊断为抑郁症 无法工作 休息在家 先后分别用过氟西丁 帕罗西丁 症状缓解不明显 而且出现明显阳萎 后改用用万拉法新治疗 150mg d 部分症状逐步缓解 但性兴趣和性功能均极差 2003年9月改用米氮平15 30 45mg qn 性功能有所恢复 但核心症状缓解不满意 2004年3月联用小剂量万拉法新50 75mg d 米氮平30mg d 2004年7月症状完全缓解 性功能满意 恢复工作 2005年1月后米氮平15mg qn 万拉法新25mg qn 维持半年后停药 以后自觉状态很正常 86 抑郁患者什么情况下建议选用米氮平 1 伴失眠者2 伴焦虑 激越者3 伴胃肠道症状者4 伴性功能障碍或对性生活要求高者5 老年患者6 需要合并用药者 例如并心脑血管疾病 糖尿病等 7 其他药物治疗无效者8 难治性抑郁的联合用药 87 什么情况