HIV合并HCV抗病毒治疗新进展ppt课件

HIV合并HCV抗病毒治疗新进展 1 学习内容 2 3 AIDS HCV 4 全球HIV HCV传播情况 HIV40million HCV170million HIV HCV10million 5 HIV HCV混合感染在美国 HIV AIDS中HCV的感染率10 30 HCV感染的危险性 血友病 90 IDUs 70 90 MSM 5 10 6 HIV HCV混合感染在中国 7 HCV的传播途径 血液途径 60 输血和器官移植 1985 1990 静脉吸毒 60 90 IDUs 性传播 主要是男性 20 异性恋同性恋多性伴母婴传播 0 25 HCV HIV 5 36 自然分娩剖腹产母乳喂养 没有报道 8 感染HCV的高危因素 20 10 5 55 10 IVDU 吸可卡因 性伴是HCV感染者或多性伴者 血液透析 不明原因 9 HCV感染自然史 Normalliver Acuteinfection Chronicinfection 80 Chronichepatitis Infectionresolvesspontaneously 20 Cirrhosis 20 HCC 1 4 peryear Decompensation 20 Slowlyprogressive 75 Stablehepatitis 80 Rateofdiseaseprogression Fast Slow 20yearsafterinfection co infectionwithHIV 30yearsafterinfection Femalesex youngage Lauer345 41 52 10 HCV合并HIV或单独感染进展为肝硬化的中位时间 年 合并感染进展快 11 HIV HCV感染者中CD4和纤维化进展的相关性 Mac asetal AIDS2004 P 0 03 12 使用HAART前 HCV HIV混合感染对肝硬化进程的影响 感染10年后肝硬化比例 2 6 14 9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 HIV HIV Frequency P 0 01 发展为肝硬化的平均时间 年 23 2 6 9 0 5 10 15 20 25 HIV HIV Time years P 0 001 Sotoetal JHepatol1997 26 1 5 n 431 n 116 n 431 n 116 13 HIV HCV混合感染患者免疫恢复较差 MillerMF etal ClinInfectDis 2005 41 713 720 治疗第一年的CD4增加 细胞 mm3 14 HCV感染的诊断 HCV感染的判定 丙肝抗体 抗HCV 丙肝核糖核酸 HCV RNA 丙肝抗原 HCV Ig 疾病分期的判定 肝功能检查B超检查肝穿刺活检肝纤维化检查 15 治疗 16 在HIV患者开始抗HCV治疗的指征 依据HCV 肝硬化不是治疗禁忌转氨酶水平不应影响治疗的选择所有患者都可以治疗 无论基因型和HCV病毒载量依据HIV CD4 200任何病毒载量情况下 17 DHHS2011 何时开始HCV治疗 先开始ART 延迟治疗HCV 可以开始治疗HCV CD4 细胞计数200 mm3 CD4 细胞计数 200 mm3时 可以先治疗HCVCD4 细胞计数 200 mm3时 先开始ART 18 我国2011年指南的推荐 19 早期治疗HCV越早越好 在HAART治疗之前对于符合治疗标准的人群 一旦发现应立即治疗 用干扰素影响CD4 T细胞不用干扰素加速病情发展 20 CD4 T细胞计数是预测治疗反应最佳的指标 CD4 T 350 抗HCV治疗CD4 TCD4 T 200免疫抑制为主 HAART治疗 21 HCVGenotype 预测指标 HadziyannisSJ etal AnnInternMed 2004 140 346 355 Graphicreproducedwithpermission SVRatEndofFollow up 24wksofRBV800mg day pegIFNalfa 2a 24wksofRBV1000 1200mg day pegIFNalfa 2a 48wksofRBV800mg day pegIFNalfa 2a 48wksofRBV1000 1200mg day pegIFNalfa 2a 26 26 28 41 75 74 70 73 29 46 45 57 87 84 81 83 100 80 60 40 20 0 Patients AdvancedFibrosis MinimalFibrosis Genotype1 Genotype2 3 Genotype1 Genotype2 3 22 治疗方案 长效干扰素alfa 2b 1 5ug kgperweek 长效干扰素alfa 2a 180ugperweek 干扰素alfa 500 600万U 隔天1次 联合利巴韦林 75kg者为1000mg d 体重 75kg者为1200mg d 分次口服 23 治疗 名词解释 24 86 n 390 75 n 184 SVR 全程用药 n 245 14 n 63 3 n 3 12周阴性预测值高达98 早期能够预测疗效 所有患者 n 453 阴性预测值 97 PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log 早期病毒学应答 Friedetal NEJM 2002 347 975 982 Yes No 25 LPV rtvATV rtvfosAMP rtvSQV rtv NVP Inselectedpatients 合并使用利巴韦林 选择 TDF FTCABC 3TCAZT 3TC Raltigravir TDF 3TC 26 利巴韦林与ARV药物之间的相互作用 增加AZT相关的贫血的发生率抑制AZT d4T的磷酸化过程 从而抑制其抗HIV的活性ddI d4T与IFN 利巴韦林会增加其线粒体毒性和乳酸中毒的发生率 27 贫血的处理 利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血 干扰素联合利巴韦林治疗的患者25 35 血色素低于11g L处理措施过去 经常采用减量或停用利巴韦林来处理 现在 使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血 不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不变 28 PIs n 330 NNRTIs n 316 Vispoetal JAC2010 避免肝脏毒副作用高的ARV 如NVP tipranavirEFV和Raltegravir具有良好的肝脏安全性 可以用于HIV HCV合并感染患者治疗 HIV HCV合并感染ART用药的注意点 29 EFV对合并HBV HCV患者的肝脏安全性 肝脏不良反应发生率 vanLethFetal Lancet2004 363 1253 1263 1 216例未接受治疗的患者 使用d4T 3TC作为NRTIs方案 比较EFV与NVP的疗效和安全性 EFV与NVP的3 4级肝脏不良反应比较 30 目前用于HIV的一些HAART方案已显示对肝脏有不良影响推荐使用HIV混合感染HCV或HBV 用蛋白酶抑制剂时 肝功异常是单独感染的2 3倍 肝功升高反映了一种免疫重建综合症 随着HAART继续 肝功会改善 Raltigravir 31 HIV HBV合并感染增加ESLD发生率 AIDS多中心人群研究4967HBsAg 阴性MSMHIV 47 n 2346 326HBsAg 阳性HIV 65 n 213 HIV HBV合并感染与HBV单独感染相比 合并感染的肝相关死亡风险增加19倍以下情况肝相关死亡率增加酗酒CD4 细胞计数低抗病毒治疗 ThioCL etal Lancet 2002 360 1921 1926 P 001 肝相关死亡率 1000患者 年 PvalueisforHIV HBVvsHBVonlyandHIVonly 32 治疗慢性乙肝 主要有两大类抗病毒药物 干扰素 核苷类药物 33 1992 2008andbeyond IFNalfa ADV LdT 1998 2002 2005 ETVPegIFNalfa 2a长效干扰素alfa 2b TDFClevudine 2006 目前只有两类抗HBV药物 共 种抗HBV药物被批准 34 LdT FTC 抗HBV药物 TDF ADF ETV LAM GeneticBarrier Potency IFN CumulativetoxicitywithART AZT ddI 1LogHIVRNA CD4counts 35 0 8 6 4 2 HBVDNA log10拷贝 毫升 恩替卡韦 替比夫定 拉米夫定 阿德福韦 6 9 5 4 6 5 3 6 不同药物抑制病毒的能力比较 TTChangetal NEnglJMed2006 354 1001 10LaiCLetal Shanghai HongKongInternationalLiverCongress March25 28 2006 Poster182Marcellinetal NEnglJMed 2003 348 808 16 强 弱 36 核苷类药物的分类及其耐药特点根据化学结构 嘧啶类似物 如拉米夫定 替比夫定等耐药发生率高无环碳磷酸盐化合物 腺嘌呤 如阿德福韦 耐药发生率较低脱氧鸟苷类似物 如恩替卡韦耐药发生率极低 37 核苷类似物耐药数据的比较 对阿德福韦的基因型耐药率3 HBeAg 患者 0 3 11 18 29 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 Yearoftreatment 耐药发生累积可能性 对拉米夫定的基因型耐药率2 HBeAg 患者 23 46 55 71 65 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 耐药发生率 Yearoftreatment 1 ColonnoRJ etal EASL 2007 Barcelona Spain Oralxxx 2 LokAS etal Gastroenterology 2003 125 1714 22 3 Borroto EsodaK JHepatol 2006 44 suppl2 S179 80 Poster483 4 StandriggDN etal JHepatol 2006 44 suppl2 S191 Poster514 5 LaiCL etal Hepatology 2006 44 4suppl1 222A Oral91 HBeAg 和 患者 博路定的基因型耐药率1 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 Yearoftreatment 耐药发生累积可能性 1 1 1 5 0 20 40 60 80 100 Yearoftreatment HBeAg HBeAg 替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4 5 4 22 3 9 1 2 3 4 5 1 38 基因屏障高的药物 耐药发生率低 低耐药屏障的药物拉米夫定 阿德福韦 替比夫定等药物 由于药物中只有1道抵抗病毒变异的屏障 因此 病毒容易突破屏障 耐药容易发生 高耐药屏障的药物而恩替卡韦由于药物中有3道抵抗病毒变异的屏障 病毒难以突破这3道屏障的重重保护 耐药发生的机率极低 39 耐药基因屏障越高 耐药发生的几率越低 40 BarriertoResistance EASLHBVGuidelines JHepatol 2009 50 227 242 TennyDJ etal EASL2009 Abstract20 Yr 0 24 49 67 70 38 1 2 3 4 5 ResistancetoStudyDrug 80 40 60 20 100 0 3 11 18 29 0 2 1 2 1 2 4 0 0 17 1 2 6 1 2 LAM ADV ETV LdT TDF 0 5 41 PegIFNalfa 2b24vs48Wks FanX etal AASLD2010 Abstract133 EOT 24WksAfterEOT PegIFNalfa 2b1 0 g kg wkfor24wks PegIFNalfa 2b1 5 g kg wkfor24wks PegIFNalfa 2b1 5 g kg wkfor48wks 0 20 40 60 80 100 HBeAgSeroconversion P 001 13 8 12 2 17 9 16 9 16 3 29 9 42 TDF或TDF FTCAdefovir治疗失败HBV病人 1 BergT etal Gastroenterology 2010 139 1207 1217 2 BergT etal AASLD2010 Abstract136 6mosadefovir N 105 TDF300mg n 53 TDF FTC300 200mg n 52 Wk168 Wk48 Wk96 Wk24 AfterWk24 patientswithdetectableHBVDNAonTDFcouldreceiveopen labelTDF FTC 43 DHHS2011对HBV HIV的治疗推荐 FTC 3TC TDF对HBV和HIV都具有抗病毒活性 治疗时应首选TDF FTC或TDF 3TC方案如果需要治疗HBV感染 而顾忌TDF的安全性 可以选择恩替卡韦联合一种HIV抗病毒方案 其他HBV治疗方案包括干扰素 单药治疗 或阿德福韦 3TC FTC 或替比夫定 一种HIV抗病毒方案 GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV 1 InfectedAdultsandAdolescents 2011 44 学习内容 45 性传播成为我国HIV的主要传播途径 我国近年来流行模式发生了显著改变 性传播已取代注射吸毒上升成为第一位的传播途径 对六省艾滋病疫情及防治状况数据的社会性别分析报告 中国疾控中心性艾中心政策信息室 2010年11月28日 46 HIV AIDS治疗两手抓 感染者 伴侣 ART HIV AIDS患者 伴侣 一方HIV感染的单阳家庭中 ART治疗要兼顾患者和伴侣双方 47 HIV单阳家庭ART治疗关键词 早期治疗 48 我们已经知道的 尽早ART治疗有助于HIV患者CD4恢复正常 1 MooreRD etal ClinInfectDis 2007 44 441 446 PublishedbyTheUniversityofChicagoPress Copyright 2009 UniversityofChicagoPress Allrightsreserved http www journals uchicago edu toc cid current 2 GrasL etal JAcquirImmuneDeficSyndr 2007 45 183 192 Reproducedwithpermission ATHENA人群研究 2 JohnsHopkinsHIV人群研究 1 ART治疗时间 年 中位CD4 细胞计数 cells mm3 1000 基线CD4 细胞计数 0 48 96 144 192 240 288 336 ART治疗时间 周 200 400 600 800 0 1000 500 351 500 201 350 51 200 50 基线CD4 细胞计数 200 400 600 800 0 0 1 2 3 4 5 350 200 201 350 6 49 我们已经知道的 SMART 早期治疗降低患者OD 非AIDS事件 与延迟治疗相比 立即治疗显著减少临床事件发生风险减少5 4 100患者 年 FatalandnonfatalODplusseriousnon AIDSevents EmeryS etal JInfectDis 2008 197 1133 1144 50 来自IAS2011的新启示 早期治疗对伴侣的影响TreatasPrevention 51 HPTN052 HIV单阳伴侣立即vs延迟治疗 CohenMS etal IAS2011 AbstractMOAX0102 CohenMS etal NEnglJMed 2011 Epubaheadofprint 立即ARTCD4 细胞计数350 550 mm3开始ART n 886对 延迟ARTCD4 细胞计数 250 mm3 开始ART n 877对 一方HIV 感染 性活动伴侣 感染者CD4 细胞计数 350 550 mm3 N 1763对 Basedon2consecutivevalues 250cells mm3 主要疗效终点 HIV病毒学传播主要临床终点 WHO4级事件 肺结核 严重细菌感染和 或死亡 DSMBrecommendedreleaseofresultsassoonaspossiblefollowingApril28 2011 review follow upcontinuesbutallHIV infectedpartnersofferedARTafterreleaseofresults 52 早期治疗降低HIV单阳伴侣之间传播风险96 所有传播事件 39 立即治疗组4个 延迟治疗组35个 P 0001 HIV传播事件 28 非HIV传播或TB传播 11 P 001 立即治疗 1 延迟治疗 27 CohenMS etal IAS2011 AbstractMOAX0102 CohenMS etal NEnglJMed 2011 Epubaheadofprint 53 HIV传播的多因素分析 CohenMS etal IAS2011 AbstractMOAX0102 CohenMS etal NEnglJMed 2011 Epubaheadofprint 61 的HIV传播发生与CD4 细胞 350 mm3的患者 54 随访期间的主要临床终点 与延迟治疗组患者比较 立即治疗组患者HIV相关临床事件减少41 GrinsztejnB