美国医药专利战略概述.doc

美国医药专利战略概述 有资料表明目前在中国申请和获得发明专利最多的国外企业来自日本，其次才是美国、德国等国家（肖巍：中国知识产权报第4版，2003/2/26）。然而，在医药领域，根据国家知识产权年度公开的发明专利申请统计，从1997至2001年，每年公开的外国申请人在中国的医药专利申请量，一直是美国第一，日本第二，德国第三。这既表明医药领域的独特性，又在某种程度上体现了各国政治、经济、文化、政策法规对医药专利的影响，以及各国医药专利的趋势与特征。 （一）美国的政治、经济、文化、政策法规对医药专利的影响 1、美国长期以来一直重视基础研究 近若干年来，由于国内经济形势的驱使，美国政府开始采取新科技政策，即基础研究与应用研究并重，旨在使更多的科技成果转化为生产力，以取得更大的经济利益，从而确保其经济与科技大国的地位。 2、美国将发达的基础科学与医药应用技术结合 专利无疑属于应用技术，因为专利必须具备实用性。但是以坚实的基础研究为基础所产生的专利技术，必须具有其独特的优势。这种优势鲜明地表现在美国专利的特点上，即与尖端科学密切联系，与基础研究密切联系。这种密切联系的结果使得美国企业专利的技术含金量很高。 3、美国的医药保健政策宽松 美国医药市场的增长率超过10%，而日本医药市场则呈现负增长（-5%）。这种状况的出现与国家在医药行业、卫生保健业所采取的政策有很大关系。美国对用药限制的相关政策非常少，企业可以自由定价，可以广告促销。而日本则强制要求每两年药品价格要比原来有所下降。这对整个企业的利润产生了非常大的影响（魏建中等，中国医药报2003/1/21）。市场需求及由此需求所产生的巨大利润，既对新药研制产生强烈的推动，又是进行新药研究的物质基础。 4、美国具有创新的文化底蕴 美国推崇创新的人文精神是发明创造潜在的动力。例如：美国的教育哲学就体现了宽、松、活，培养学生广泛的兴趣，进行不规则的训练。 5、美国的专利法与药政法在不断调整 为促进新药研发与平衡公众利益，美国的专利法与药政法不断调整。 1984年美国国会通过的非专利药HATCH-WAXMANACT法案规定，仿制药商可以在药品专利到期前向FDA申请生产和销售仿制药，一旦通过ANDA审批，药品专利即失效；但另一方面专利药商也有权在45天之内以侵犯专利权提出诉讼，反对仿制药的申请。如果立案，FDA在30个月内不得在争议期通过仿制药的ADNA（除非于30个月内结案）申请。该法案本意是希望一方面通过引入仿制药，激励自主研发的药商积极发明创造，另一方面允许仿制药商省却大量临床试验，鼓励其加入竞争。 但是，普药生产商提出，对于FDA30个月的批准期，如果频繁提起诉讼，任何一个好专利律师能够将其拖延至5或6年（参见：PHARMAMARKERLETTER2002，Apr1，p1415）。 面对上述争议，布什政府于2002年10月提出仿制药促进法：在药品专利期已过或对药品的专利权存在纠纷的情况下，专利药生产商只能享有一次30个月的延期保护，此后仿制药就可进入市场。这项提议如能实现，每年将为美国消费者节省30多亿美元的药费。 （二）美国医药专利的趋势与特征 美国作为一个市场经济体制完善、实施专利制度已百年的国家，其在利用专利制度维护国家利益方面是不遗余力，在实施专利策略、应用专利技巧方面亦达到炉火纯青的地步。美国医药专利的特点，实际上是其强大的经济实力、高度发达的科学技术、限制极少的医药政策以及实用性的专利法规与人文传统影响的折射。 鉴于美国政治、经济、文化、政策法规等方面种种原因，使其医药专利显现如下特征： 1、专利涉及的治疗类别多 因篇幅所限，仅以默克公司为例，略去辉瑞与礼莱公司的数据。 美国默克公司2001年药品专利类别示意图，参见图1。 美国默克公司19902001年药品专利分类统计，参见表1。 （注：本文所有数据均根据英国德温特收藏号划分年代） 2、每一治疗类别涉及的化学结构类型多 2001年德温特出版公司收录的默克公司240条专利申请信息，其治疗类别与每一治疗类别涉及的化学结构参见表2。 3、化合物专利多，全新的化学结构多。 默克公司2001年药品专利分类统计（参见表1）中，240件专利中，中间体及制备方法专利仅有7件，除去生物技术专利及检测方法专利外，其余基本为化合物专利。 辉瑞集团公司2001年药品专利分类统计中，230件专利中，中间体及制备方法专利为8件，除去生物技术专利及检测方法专利外，其余基本为化合物专利。 礼莱公司2001年药品专利分类统计中，186件专利中，中间体及制备方法专利有21件，除去生物技术专利及检测方法专利外，其余基本为化合物专利。 4、生物技术专利多，而且生物技术涉及的治疗药物类别多。 美国不但生物技术公司多，制药公司的生物技术专利多，而且生物技术涉及的治疗药物类别多。 例如：默克公司2001年药品专利中约有二十多个治疗类别，其中大多数治疗类别专利涉及生物技术，除此之外，还有没归入治疗类别的生物技术专利28件。默克公司2001年涉及生物技术专利的治疗类别如下： 心血管系统药物专利中，如：01-451581提升血清中高密度脂蛋白胆固醇水平的方法，用LXR受体配基，治疗动脉粥样硬化。专利号：AU200120647WO200141704 抗菌药物专利中除青霉烯类专利以外，还有如：01-308221新的铜绿假单胞菌的MraY基因和酶，用于体外检测和筛选靶细胞壁生物合成的抗菌剂，尤其是筛选抗假单胞菌的抗生素。专利号：WO200125251 抗病毒药物专利均涉及生物技术，如：01-218428新的合成多核苷酸，编码人乳头状瘤病毒（HPV）蛋白或突变的HPV蛋白，用作抗HPV疫苗，含人宿主细胞中表达病毒蛋白的优化密码子。专利号：AU200070639WO200114416 抗艾滋病药物专利中涉及生物技术的众多，如：01-417980多核苷酸疫苗组合物，用于抗人免疫缺陷病毒感染的免疫或治疗HIV，含优化HIV-1Pol或修饰HIV-1Pol编码的DNA分子。专利号：AU200125858WO200145748 抗肿瘤药物中也有涉及生物技术的，如：01-367277寡肽-蒽环霉素结合物改进的制备方法，用于前列腺癌和良性前列腺增生，在羧基活化剂存在下结合。专利号：AU200110946WO200128593 神经系统药物中涉及生物技术的有：01-159528黑素浓集激素受体多肽，用于增加或减少食欲，减少紧张，筛选与该受体结合的化合物。专利号：WO200105947 治疗肥胖症药物中涉及生物技术的有：01-355618新的G-蛋白偶合受体，MCH-R2，为黑素浓集激素受体，用于治疗体重失常如肥胖。专利号：WO200136479 抗寄生虫药物中涉及生物技术的有：01-168499新的apicidin衍生的环四肽，治疗原虫感染。专利号：AU200061096WO200107042 性激素调节药物中涉及生物技术的有：01-112210新的狗促性腺素释放激素（GnRH）受体，用于筛选GnRH调节剂，其可治疗性激素相关的疾病，如子宫内膜异位或性腺类固醇依赖性瘤。专利号：WO200077047 止痛药物中涉及生物技术的有：01-235185检测NPSF-R1受体激动剂、拮抗剂或配基，可用于治疗疼痛或阿片样物质耐受，将在其表面表达NPSF-R1受体的细胞与NPSF接触。专利号：WO200117958 5、主要治疗药物类别集中于七大领域 主要治疗药物类别集中于七大领域：心血管系统药、抗菌素类药、抗艾滋病药、肿瘤与免疫、神经系统、抗炎镇痛、糖尿病与肥胖症。其次是性激素调节剂，尤其是治性功能障碍药，抗骨病如抗骨质疏松药，以及抗寄生虫药。在这些治疗类别中，各制药企业又有自己的侧重。心血管系统药与抗菌素类药是传统研究的重点，但现在已逐渐被抗艾滋病药与神经系统药所代替。例如：默克公司虽然在主要七大治疗类别中均有涉及，但2001其神经系统药的专利数是心血管系统药专利数的2.5倍。而辉瑞集团公司多年来对艾滋病药的研究较少，其2001年的抗炎镇痛药的专利数是心血管病药的2.35倍，性激素调节剂与性功能障碍药与肿瘤免疫药的专利数相等，均为16件。礼莱公司2001年神经系统药的专利数是心血管系统药的4.1倍。 6、体内代谢物可以获得专利 利用体内代谢物专利来延长某一重磅药品的保护期，是一种新的专利策略。 例如：布-迈施贵宝公司（简称BMS）的重磅炸弹抗焦虑药BuSpar（盐酸丁螺环酮）的专利期满后，普药一旦上市，专利药销售额将降低80%。BMS的策略是鉴别了BuSpar在人体内具有强烈抗焦虑活性的代谢产物6-羟基丁螺环酮，并测出其对治疗效果影响极大。据此，BMS申请了新的专利（US6,150,365），其描述了为产生6-羟基丁螺环酮代谢物，最佳服用丁螺环酮的方法。这意味着BuSpar原先的指导剂量应该改变为优化提供6-羟基丁螺环酮酶解生成的条件。该专利的权利要求为：改善哺乳动物不适的焦虑状态的方法，包括对哺乳动物用6-羟基-8-4-4-(2-嘧啶基)-哌嗪基-丁基-8-氮杂螺4.5-7,9-二酮（注：6-羟基丁螺环酮的完整的化学名）或与其药学上适合酸形成的盐或其水合物的有效的、无毒性的抗焦虑剂量系统给药。不过亦有人认为，对患者自己的代谢物授予专利的概念，在哲学上讲，类同于将人类基因授予专利。 7、药品专利保护期可以延长 美国的专利保护期原为自授权日起17年，现改为自申请日起20年，过渡阶段可选择较长保护期的计算方法。但是，专利药需要经过临床试验等一系列复杂程序，真正上市获利时的独占期大约只剩六、七年，而此后，往往才是该药的旺销期。为补偿由此造成的损失，美国国会于1984年颁布了药品价格竞争和专利权期限补偿法（简称PTR法）。该法第二条规定：人用药品、医疗器械、食品添加剂和色素添加剂发明的专利权人可补偿部分因其专利产品等待联邦售前批准而失去的专利权保护时间。 8、多种策略抵制普药上市 1984年美国国会通过的非专利药HATCH-WAXMANACT法案规定，仿制药商可以在药品专利到期前向FDA申请生产和销售仿制药，一旦通过ANDA审批，药品专利即失效；但另一方面专利药商也有权在45天之内以侵犯专利权提出诉讼，反对仿制药的申请。如果立案，FDA在30个月内不得在争议期通过仿制药的ADNA（除非于30个月内结案）申请。 针对HATCH-WAXMANACT法案有很多争议，普药生产商提出，对于FDA30个月的批准期，如果频繁提起诉讼，任何一个好专利律师能够将其拖延至5或6年（参见：PHARMAMARKERLETTER2002，Apr1，p1415）。该法案本意是希望一方面通过引入仿制药，激励自主研发的药商积极发明创造，另一方面允许仿制药商省却大量临床试验，鼓励其加入竞争。但是，其漏洞在于，即使在专利药商提出的诉讼中包括药品包装瓶子的颜色与药片上的刻痕，只要法官受理，仿制药商就不得不再等30个月。至少有12个制药公司已经运用了这种策略，延长有利可图药品的专利。联邦法允许一次自动延长30个月，只要制药商声称普药的批准将侵犯其专利。FDA也可以延长专利，只要制药商要求列出该药的一种新用途，其具有的一种新化学性质，或者甚至于新包装。如果该药商进行儿童身上的安全实验，则法律还可提供额外6个月的独占。 面对上述争议，布什政府于2002年10月提出仿制药促进法：在药品专利期已过或对药品的专利权存在纠纷的情况下，专利药生产商只能享有一次30个月的延期保护，此后仿制药就可进入市场。而现行的政策是：制药公司可以享受多次30个月的延期保护，使仿制药在第一个30个月期满后仍无法进入市场。布什之所以提出有关仿制药的提议，是因为仿制药的价格比专利药要低得多，这项提议如能实现，每年将为美国消费者节省30多亿美元的药费。 然而，美国制药行业协会美国药物研究与制造商协会（PhRMA）对布什政府的仿制药促进法规全面反击，在提交政府监管机构的报告中称，仿制药商可能会钻空子，滥用规则。 9、利用从属专利延长专利药的市场独占期 专利药公司在专利即将到期时，通过改变剂型、传递系统、浓度（强度）、剂量，或者引入专利快到期产品的化学改变体，包括代谢物、同质异形物及异构体，利用从属专利延长其市场独占期。 相关图表见附件1美国医药专利战略概述图1、默克公司2001年药品专利类别示意图表1、默克公司19902001年药品专利分类统计-根据英国德温特收藏号划分年代 19901994 19951997 1998 1999 2000 2001 心血管系统药 234 98 34 14 23 14 抗菌素类药 140 59 16 37 21 14 病毒、艾滋病 24+65 72 31 10 30 5+16 肿瘤、免疫 120 54+21 49 42+5 25+6 33 神经系统药 111 81 34 31 40 35 消化系统药 8 11 4 呼吸系统药 9 泌尿系统药 10 抗炎镇痛药 155 104 21 20 24 12+6 糖尿病+肥胖 4 14 19 4 3 9+7 抗骨病药 20 23 14 4 13 15 性激素调节 48 47 10 3 31 4 妇科用药 17 11 2 抗寄生虫药 68 15 2 6 眼科用药 32 10 2 3 2 2 促生长剂 13 16 4 生物技术 59 85 33 32 22 26 制剂类 52 16 6 5 3 4 中间体方法 55 34 16 14 9 7 其它 15 33 15 24 21 9 合计 1240 807 306 258 275 240 表2、默克公司2001年药品专利的化学结构分类统计序号 治疗类别（专利数） 化学结构类别（专利数） （一） 心血管系统药物（14） 噻唑烷二酮（2） 吡嗪酮（2） 吡啶类（3） 二氮杂卓酮（1） 异恶唑（1）LXR受体配基（1） 二氟甲基膦酸（1） 其它（3） （二） 抗菌药物（14） 琥珀酸（2） 嘧啶类（3） 青酶烯（2） 脯氨酸衍生物（1） 万古霉素类似物（1） 硫醇衍生物（1） MraY基因与酶（1） 其它（1） （三） 抗病毒药物（5） 轮状病毒疫苗（1） 多核苷酸（1） 带状疱疹疫苗（1） 抗HCV复制（1） 其它（1） （四） 抗艾滋病药物（16） 环戊烷衍生物（4） 疫苗类（3） 丙二酮类（1） 环戊基化合物（1） 烷基酰胺类（1） 四环芳香族酮（1） 吡嗪酮类（1） 螺-稠合四氢呋喃（1） 环丙乙炔（1） 哌嗪戊酰胺（1） 2-氯苯并呋喃 （五） 抗肿瘤药物（33） 哌嗪类（8） 吲哚类（2） 吡啶类（5） 哌啶类（2） 大环化合物（5） 肽类（2） 多杂环衍生物（1） 螺二环衍生物（1） 阿霉素前列腺特异抗原结合物（1） 罗非考昔（1） 噻唑烷二酮（1） 其它（4） （六） 抗炎药物（12） 咪唑类（3） 噻二唑（2） 三氟甲基类（2） 环戊基衍生物（1） 嘧啶取代的吡嗪（1） 吲哚类化合物（1） 哌啶基吡咯烷类（1） 其它（1） （七） 免疫系统药物（3） 嘧啶化合物（3） （八） 神经系统药物（35） 二环辛烷类（2） 三唑类（4） 苯并咪唑类（2） 吡嗪类（2） 吡啶类（4） 脒类（2） 三嗪类