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系统性抗真菌药物的安全性比较 系统性抗真菌药物的安全性比较 已在中国上市的系统性抗真菌药 多烯类 两性霉素B及其脂质衍生物三唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑棘白菌素类 卡泊芬净 米卡芬净 系统性抗真菌药的作用机制 甘露糖蛋白 肽聚糖 磷脂双分子膜 鲨烯 烯丙胺 DoddsAshleyES CID2006 43 S28 39 葡聚糖 抗真菌药物的不良反应 MayoClinProc 2011 86 8 805 817 MayoClinProc 2011 86 8 805 817 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 54 6 2409 2419 因不良反应中止治疗 1989 2009年 共39个研究 共涉及8745患者Meta分析由于不良反应导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和AmB制剂 比例最低为氟康唑 米卡芬净和卡泊芬净 药物安全性 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 54 6 2409 2419 1989 2009年 共39个研究 共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为及伊曲康唑和米卡芬净 Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel NA Notavailable 药物安全性 因肝酶升高中止治疗 唑类抗真菌药物的不良反应 美国FDA黑框警告 实验犬和健康志愿者 接受伊曲康唑静脉给药 可见负性肌力作用 如果在治疗期间出现充血性心衰指征和症状 应停止使用伊曲康唑 米卡芬净欧盟说明书黑框警告 在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化 推荐进行ALT AST监测 对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者 米卡芬净需要谨慎使用 这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤 肿瘤发生率提高了3倍 而其使用剂量在临床使用剂量范围之内 AdaptedfromMicafunginPrescribingInformation 米卡芬净肝毒性机制 NTCP BSEP是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白 载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠 人体肝细胞毒性的可能原因 DRUGMETABOLISMANDDISPOSITIONVol 38 No 10 1848 1856 抗真菌药物对老年患者肝功能安全性 针对老年患者抗真菌药物对肝脏影响的文献仅查到一篇 50名患者 80岁 回顾性研究 2007 5 2010 5 21名肝功能异常 29名肝功能正常 3名肝功能恶化 1中度 2重度 18名肝功能稳定 2名肝功能恶化 中度 27名肝功能稳定 5名肝功能恶化 1名可能与卡泊芬净相关 4名与卡泊芬净无关 ChinMedJ2012 125 12 2240 抗真菌治疗前 抗真菌治疗后 没有病例显示肝功能的异常或损害与卡泊芬净相关 作者认为在老年人中应用卡泊芬净具有良好的安全性 ChinMedJ2012 125 12 2240 EJC 2007 Suppl5 32 42 系统性抗真菌药物 肾脏不良反应比较 肝功能不全 PKPD变化 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128 肝功能不全 PKPD变化 AdaptedfromcaspofunginUSPrescribingInformation micafunginCN EU USPrescribingInformation 肾功能不全 PKPD变化 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128 肾功能不全 PKPD变化 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128 肾功能不全 伏立康唑注射剂 环糊精 伏立康唑注射剂中含有 环糊精 环糊精能够增强药物的水溶性 稳定性 以及生物利用度 因此作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域 EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences40 2010 376 380 JournalofPharmaceuticalSciences99 3291 3301 2010 环糊精与肾毒性 环糊精具有肝肾毒性 因此需要对其分子结构进行相应的修饰后 方才能在制药行业使用 目前FDA获批使用 硫代丁基醚 环糊精与羟丙基 环糊精环糊精通过重吸收在肾小管内聚集 与细胞膜的胆固醇结合 影响细胞结构完整性 JournalofPharmaceuticalSciences99 3291 3301 2010 I II III A对照组细胞B F为接触不同环糊精后24小时细胞形态 结果显示均表现为微绒毛的消失 以及细胞内空泡的形成 FoodandChemicalToxicology49 2011 1387 1393 老年人及肝肾功能异常 说明书 氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书 老年人及肝肾功能异常 说明书 AdaptedfromcaspofunginUSPrescribingInformation micafunginCN EU USPrescribingInformation 肾脏替代治疗的PKPD RRT清除率取决于Sc Sd Sc 筛过系数Sc 1 PB 蛋白结合率 血液透析对抗真菌药物清除的影响 氟康唑中国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书 卡泊芬净美国说明书米卡芬净美国说明书 肾替代治疗时抗真菌药物剂量的调整 中华医学会重症医学分会 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 2007 血滤对于泊沙康唑PK的影响 血滤不能清除泊沙康唑 剂量无需调整 JournalofClinicalPharmacology 2005 45 185 192 血滤对于泊沙康唑PK的影响 泊沙康唑在患者血滤过程中的暴露 AUC Cmax andCL F 变化较正常人大 81 CV 原因未明 需进行TDM JournalofClinicalPharmacology 2005 45 185 192 药物相互作用的主要机制 诱导或抑制药物代谢酶 加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制 唑类药物与细胞色素P450酶 CYP3A4 CYP2C9和CYP2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关 三唑类之间存的差异 DoddsAshleyES CID2006 43 S28 39 泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用 抗真菌药物与临床常用药的相互作用 两性霉素B的药物相互作用是可预知的 主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物而发生的 唑类药物与老年病人常用的镇静剂 止痛剂 心血管药物 部分抗生素等存在药物相互作用 棘白菌素类具有独特的抗真菌作用机制 不是细胞色素P450酶可评估的底物 抑制剂或诱导剂 棘白菌素类药物和老年病人常用的药物具有很少的药物相互作用 1 GubbinsPO ExpertOpinPharmacother 2005 6 13 2231 22432 ChenSC Drugs2011 71 1 11 41 镇痛药物与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 苯二氮卓类镇定剂与抗真菌药物相互作用 唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢 从而导致过度镇静的作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 巴比妥类镇定剂与抗真菌药物相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 其他作用于中枢神经系统药物与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 胃肠药物与抗真菌药物的相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 心血管药物与抗真菌药物的相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 降糖药物与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 抗生素与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整 注 CVVH CVVHD及CVVHDF时 置换液 透析液均为1L h 中华内科杂志 2007 46 11 960 966 总结