肝癌的靶向药物治疗进展ppt课件.pptx

肝癌靶向药物治疗进展 肝癌分子靶向治疗研究现状 索拉非尼治疗HCC临床研究 索拉非尼单药治疗 SHARP和ORIENTAL 索拉非尼治疗晚期HCCIII期临床研究 SHARP研究1 Oriental研究2 索拉非尼治疗晚期肝癌的亚太地区 中国大陆占2 3的病例 III期 随机 安慰剂对照临床试验 索拉非尼治疗晚期肝癌的全球III期 随机 安慰剂对照临床试验 SHARP研究和Oriental研究 均为随机 双盲 平行 对照 全球 多中心 期临床研究 目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性 1LlovetJM etal NEnglJMed 2008Jul24 359 4 378 90 2 ChengAL etal LancetOncol 2009Jan 10 1 25 34 SHARP和ORIENTAL研究 索拉非尼显著改善患者OS 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 时间 天 0 100 200 300 400 500 600 索拉非尼中位OS 6 5月 安慰剂中位OS 4 2月 HR 0 6895 CI 0 50 0 93P 0 014 索拉非尼中位OS 10 7月 安慰剂中位OS 7 9月 时间 周 0 80 8 16 24 32 40 48 56 64 72 700 HR 0 6995 CI 0 55 0 87P 0 00058 生存率 1LlovetJM etal NEnglJMed 2008Jul24 359 4 378 90 2 ChengAL etal LancetOncol 2009Jan 10 1 25 34 SHARP研究1 相比安慰剂 索拉非尼延长了中位OS达2 8个月 Oriental研究2 相比安慰剂 索拉非尼延长了中位OS达2 3个月 生存率 GIDEON研究 GIDEON研究共纳入3371例HCC患者 均无法手术切除 来自39个国家 预期寿命 8周 通过评估身体条件 进行索拉非尼治疗 主要终点事件为索拉非尼用于临床的安全性评估 JClinOncol31 2013 suppl abstr4126 欧洲22个国家1143例患者 美国645例患者 亚洲太平洋地区11个国家974例患者 日本517例患者 拉丁美洲4个国家92例患者 7 GIDEON研究 索拉非尼改善无法手术HCC患者的OS和TTP 收集全球3 213位索拉非尼治疗患者数据 统计结果表明 ChildA级 B级和C级无法手术的HCC患者的中位生存时间分别为13 6个月 5 2个月和2 6个月 OS显著延长 中位疾病进展时间分别为4 7个月 4 4个月和3 6个月 提示越早治疗 获益越多 JClinOncol31 2013 suppl abstr4126 OS 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 200 400 600 800 1000 1200 从治疗开始的时间 days 生存分布函数 疾病进展分布函数 8 索拉非尼联合TACE治疗 TACE治疗后VEGF水平升高 肿瘤血管迅速增长 TACE治疗 肿瘤缺氧 释放HIF 1因子 引起VEGF升高 残余肿瘤血管迅速增长 介入治疗存在不足 治疗后VEGF水平升高 CarmelietP etal Nature 2000 407 249 257 TACE和抗血管生成药物 协同作用 TACE后抑制TACE诱导的 与肿瘤增殖密切相关的血管生成和肿瘤 喂养 血管的形成靶向远离TACE部位的肝癌对新出现的肝癌提供治疗 抗血管生成药物可能是TACE的补充治疗 TACE前降低肿瘤间隙压力 改善TACE的药物渗透性减少 新 血管生成 并可能降低经动脉递送药物的冲失 START研究 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 HCC患者 BCLCBECOGPS0 1Child Pugh 7最大肿瘤 10cm既往未接受过TACE治疗 首要终点 安全性 耐受性次要终点 PFSTTPTACE次数缓解率和疾病稳定率血清AFP变化 一项评估索拉非尼联合TACE治疗HCC疗效及安全性的前瞻性 开放性 II期临床研究 亚洲共31家中心参加 入组197例患者 中国有12家中心参加 共入组70例患者 选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用可吸收微粒 明胶海绵 进行栓塞 安全性 根据NCICTCAEversion3 0进行评估TTP 至疾病进展时间 PFS 无疾病进展时间 OS 总生存期 试验设计 AvailablefromSTARTFinalStatisticalAnalysisReport START研究 索拉非尼显著TACE联合改善TTP和PFS 中位TTP达13 8个月 中位PFS达12 8个月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 AvailablefromSTARTFinalStatisticalAnalysisReport 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 索拉非尼联合TACE治疗HCC患者疗效及安全性的前瞻性 开放性 II期临床研究 START 纳入亚洲31家中心 患者197例 中国12家中心 患者70例 结果显示 TACE 索拉非尼的中位TTP和中位PFS分别达13 8个月和12 8个月 一个周期 天 一个周期 天 无疾病进展率 无疾病进展率 START研究期中分析 联合治疗延长TACE治疗间隔 保肝获益 n 147 2年观察期时 73 5 的患者只接受了1 2次TACE ChaoY etal Int J Cancer 132 2448 2458 2013 START研究结果提示 索拉非尼联合TACE治疗肝癌 不良反应发生率低 安全性良好 START研究 索拉非尼联合TACE治疗HCC 安全性佳 ChungYH etal IntJCancer 2013 May15 132 10 2448 58 发生率 TACE联合索拉非尼治疗有效 联合治疗中位TTP达13 8个月 中位PFS达12 8个月TACE联合索拉非尼延长TACE治疗间隔 避免肝功能受损无非预期不良事件 研究期间发生的不良事件可通过相应治疗得到控制 START研究结论 AvailablefromChaoY etal PresentedatILCA2012 Berlin Germany abstractO 016 SPACE研究 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 索拉非尼400mgbid 安慰剂 入组标准不可切除 多处结节HCCChild PughA 无腹水或肝性脑病ECOGPS 0排除标准血管侵犯 肝外转移 VI EHS 计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗 随机 主要终点至疾病进展时间 中心影像学评估 次要终点总生存期至VI EHS的时间至无法治疗进展时间安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE 可选的 影像 周期数 4周 n 307 n 154 n 153 全球多中心 前瞻性 双盲 期随机对照试验 根据方案 组间比较采用单侧log rank检验 设定为0 15 85 的把握度 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOXTACE治疗然后分别在周期3 7和13的第1天 4天 进行DEBDOXTACE治疗 之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要 患者可以在周期7和周期13之间 周期13和周期19之间接受额外的DEBDOXTACE治疗 Availablefrom2012GastrointestinalCancersSymposium SPACE研究 整体人群疾病进展风险 降低20 3 疾病进展风险 1 HR 100 TTP达到主要终点 单侧 0 15 Availablefrom2012GastrointestinalCancersSymposium 天 SPACE研究 索拉非尼联合TACE 亚洲人群获益显著 疾病进展风险 1 HR 100 死亡风险 1 HR 100 Availablefrom2012GastrointestinalCancersSymposium 无疾病进展率 生存率 天 天 JOHNSHOPKINS研究 索拉非尼联合TACE的临床研究 首次TACE前1周开始 索拉非尼400mgBID DEB TACE100mg阿霉素 索拉非尼连续给药 DEB TACE100mg阿霉素 终点指标 安全性 主要 客观缓解率疾病控制率 1周期 6周每6个月内最多4次治疗 N 35 BCLCC期患者高 64 Child Pugh为A级者占89 白细胞计数 3 000 L 绝对中性粒细胞数 1 500 L 血小板 50 000 L 肌酐 2 0mg dL 左室射血分数 45 AST和ALT 8倍正常上限值 总胆红素 3mg dL 白蛋白 2 0mg dL 最初11例患者有索拉非尼剂量中断 DEB TACE治疗前后3天 入组标准 无法切除的HCC 超过米兰标准 18岁ECOGPS0 1Child PughA B7足够的终末器官功能 PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 试验设计 3天 3天 TACE TACE TACE 索拉非尼 索拉非尼 索拉非尼 索拉非尼 JOHNSHOPKINS研究 索拉非尼联合TACE 疗效好 1和6个月疾病控制率分别高达98 和100 GeschwindJF etal ASCO 2013 Poster JOHNSHOPKINS研究 TACE联合索拉非尼越早 中位TTUP延长越显著 中位TTUP达15 4个月 95 CI 6 4 22 4 BCLCA B期 29 1个月 95 CI 17 9 41 7 BCLCC期 6 2个月 95 CI 2 8 12 8 TimetountreatableProgression TTUP 至无法治疗进展时间 GeschwindJF etal ASCO 2013 Poster 时间 月 时间 月 生存函数 生存函数 JOHNSHOPKINS研究 TACE联合索拉非尼越早 中位OS延长越显著 GeschwindJF etal ASCO 2013 Poster JOHNSHOPKINS研究 使用索拉非尼时间越长 中位OS延长越显著 晚期患者使用索拉非尼 6个月者 中位OS达21 0个月 95 CI GeschwindJF etal ASCO 2013 Poster 生存函数 JOHNSHOPKINS研究 索拉非尼联合TACE 患者耐受性和安全性良好 第1周期 索拉非尼联合DEB TACE 发生率 25 的不良反应 累积不良反应 与2 6周期相关的 发生率 25 的不良反应 同步治疗最常见不良反应 疲劳 皮肤不良反应最常见为1 2级不良反应 83 vs3 4级 17 2周期后3 4级不良反应发生率与1周期后相似 16 vs17 通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应 PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 CUTSUN研究 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 入组标准 Child PughA BECOGPS0 1BCLCB C无门静脉或下腔静脉侵犯无肝外转移肿瘤直径 15cm 主要终点 安全性TTP次要终点 总体肿瘤缓解率PFS N 50 治疗持续24周 cTACE按需给予 索拉非尼400mgBID 每8周进行一次肿瘤评估 RECIST1 1标准PFS 无病生存期 TTP 至疾病进展时间 ParkJW etal JHepatol2012 56 6 1336 42 试验设计 2009年7月至2011年5月纳入50例患者 BCLCB 82 C 18 TACE治疗3天后进行索拉非尼治疗 中位随访时间14 9个月 索拉非尼 索拉非尼 间断治疗 CUTSUN研究 TACE联合索拉非尼越早 中位TTP延长越显著 中位TTP达7 1个月 95 CI 4 8 7 5 BCLCB期 7 3个月 95 CI 4 8 7 7 BCLCC期 5 0个月 95 CI 1 1 未评估 BCLCB期 BCLCC期 率 TTP 月 ParkJW etal JHepatol2012 56 6 1336 42 第四军医大学西京医院研究 纳入标准BCLCB或C期HCC Child pugh评分 8 ECOG 2 试验设计 TACE 索拉非尼 400mg bid 主要指标OSTTP治疗疗效 CR PR SD PD N 222 ZhaoY etal AnnOncol 2013Jul 24 7 1786 92 2008年6月 2011年7月 一项大型多中心 回顾性研究 主要评价索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC的安全性和有效性 以及确定影响生存预后的影响因素 并进一步探索BCLCC期的亚分期模式 基于统计模型 采取11 5作为分界 敏感性 83 特异性 49 将C期患者分为 C111 5 索拉非尼 中位OS7个月 第四军医大学西京医院研究 索拉非尼联合TACE C1期患者OS获益更明显 ZhaoY etal AnnOncol 2013Jul 24 7 1786 92 R 5 存在血管侵润则为1 没有则为0 6 Child PughA 0 B 1 7 1 2个癌灶 0 3个 1 8 ECOG0 0 1则为1 为取得平衡的灵敏度和特异性 将11 5定为临界值 灵敏度为83 特异度为49 生存率 月 患者风险 中山医院研究 纳入标准BCLCB C期HCCECOGPS0 1Child PughA B 试验设计 TACE 索拉非尼400mg bid N 45 TACE N 45 终点指标OS N 90 所有患者每6 8周随访一次 每次随访内容都包括详细的病史和体格检查 ECOG体能状态评分 Child Pugh评估和腹部CT MRI扫描 TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 索拉非尼 间断治疗 索拉非尼 中山医院研究 索拉非尼联合TACE 显著延长中位OS 联合组中位OS27个月 单用组中位OS17个月 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 总生存时间 月 生存率 TACETACE 索拉非尼TACE 截尾索拉非尼 截尾 广西医科大学附属肿瘤医院研究 纳入标准EASLHCCBCLCB CECOGPS0 2Child PughA B 第一次TACE后第4天开始口服索拉非尼400mgbid 根据mRECIST标准进行疗效评价 根据ECOG评分标准进行生活质量评价纳入标准还包括 根据改良的实体瘤疗效评估 mRECIST 标准 至少有一个可测量病灶 肝内病灶 15cm ALT 70g L AST 100g L 肾功能正常 预计生存时间 3个月 无TACE及服用索拉非尼禁忌症 N 180 TACE 索拉非尼 N 90 TACE N 90 化疗药物为表阿霉素类30 60mg和奥沙利铂100 150mg 栓塞剂为碘化油5 25ml 再次行TACE治疗时 TACE前后3天中断索拉非尼治疗 TACE每6 8周1次 终点指标TTPOS生活质量 马亦龙等 待发表 试验设计 广西医科大学附属肿瘤医院研究 索拉非尼联合TACE 延长TTP OS 中位TTP 治疗组6 6个月对照组4 6个月 P 0 000 中位OS 治疗组13 2个月对照组9 6个月 P 0 001 马亦龙等 待发表 疾病进展时间 天 疾病进展人数 总生存时间 月 生存率 ECOG1208研究 索拉非尼联合TACE的III期临床研究 入组标准无法手术切除HCC 18岁ECOG0 1Child PughA B7血小板 50 000 LAST和ALT 5倍ULN 随机1 1N 400 索拉非尼400mgbid TACE 安慰剂 TACE 主要终点 PFS次要终点 OS不良反应 Availablefromhttp clinicaltrials gov show NCT01004978 ECOG1208研究是由东部肿瘤协作组 ECOG 发起 并与美国国家癌症研究所 NCI 合作的研究项目 主要用于TACE联合索拉非尼治疗不可手术HCC 试验设计 预计2018年完成主要终点评估 TACE 2研究 TACE联合索拉非尼III期临床研究 研究发起者 UniversityCollege London主要研究者 TimMeyer MD BSc MRCP PhDRoyalFreeHospital Availablefromhttp clinicaltrials gov show NCT01324076 试验设计 预计2014年完成主要终点评估 索拉非尼 连续治疗 索拉非尼 索拉非尼 索拉非尼 已发表的索拉非尼联合TACE的研究 ParkJWetal LiverInt 2013 33 327 337 目前正在进行的索拉非尼联合TACE治疗中期HCC患者的研究 ParkJW etal LiverInt 2013 33 327 337 索拉非尼联合化疗治疗 索拉非尼联合阿霉素 显著改善HCC患者OS和TTP 中位OS 阿霉素 索拉非尼 13 7个月阿霉素 安慰剂 6 5个月 中位TTP 阿霉素 索拉非尼 6 4个月阿霉素 安慰剂 2 8个月 一项多中心 双盲的II期临床研究 纳入96例晚期HCC患者 平均年龄65岁 ECOGPS0 2 Child plughA 随机分为阿霉素60mg m2 索拉非尼 400mgbid 阿霉素60mg m2 安慰剂组 400mgbid 随访近2年 Abou AlfaGK etal JAMA 2010 304 19 2154 60 进展率 进展率 一项纳入53例晚期HCC患者 72 为乙肝表面抗原阳性 的单臂研究 索拉非尼联合小剂量5 FU治疗晚期HCCII期临床研究 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 中位PFS 3 7个月 95 CI 1 9 5 5 时间 月 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 中位OS 7 4个月 95 CI 3 2 11 6 中位无疾病进展生存率 中位生存率率 索拉非尼联合小剂量5 FU 有效延长HCC患者中位PFS和中位OS HsuCH etal JournalofHepatology2010 53 126 131 SECOX方案 显著延长肝癌患者中位PFS和中位OS YauT etal JointECCO15 34thESMOMultidisciplinaryCogress Septmber19 23 2009 100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 21 中位PFS 7 1个月 95 CI 1 6 19 9 时间 月 100 80 60 40 20 0 中位OS 10 2个月 95 CI 2 1 20 5 15 18 一项单臂 多中心的II期研究 纳入51例晚期HCC 无既往全身治疗史的亚洲患者 均接受SECOX方案 即每 周使用索拉非尼400mg 每天2次 第1 14天 奥沙利铂85mg m2 第1天 卡培他滨1700mg m2 第1 7天 其中84 为慢性HBV感染者 98 为ChildPugh 级 主要评价索拉非尼联合奥沙利铂和卡培他滨 治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性 中位无疾病进展生存率 中位生存率率 索拉非尼与靶向药物间的联合治疗 索拉非尼联合替西罗莫司的I期临床研究 入组人群不可手术HCC既往未接受系统治疗ECOG 2Child Pugh 7胆红素 2mg dL Availablefrom2010ASCOAnnualMeeting 给药方案28天为一个周期初始剂量为TEM15mg静脉注射 索拉非尼200mg口服 bid 按照3 3的比例剂量递增直至最大耐受量6例接受最大耐受量 主要终点安全性最大耐受量次要终点增强CT生物标记循环肿瘤细胞 试验设计 Availablefrom2010ASCOAnnualMeetin