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临床药物代谢动力学 CLINICALPHARMACOKINETICS 1 药物动力学 pharmacokinetics 是应用动力学原理研究药物在体内吸收 分布 生化 排泄等过程的速度规律 临床药物动力学主要研究临床用药过程中人体对药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响 计算及预测血药水平 制订最佳给药方案 指导合理用药 2 二 药物动力学研究的内容1 建立药物动力学数学模型 测求有关药物动力学参数 2 新药 原料药 临床前研究3 药物制剂的生物利用度或生物等效性研究4 指导药物剂型设计 改进药物剂型 研制新产品 如缓释 控释制剂的研究与开发 5 应用药物动力学参数设计给药方案 并进行治疗药物监测 使用药个体化 合理化 并达到最有效的药物治疗作用 为开展临床药学提供基础理论和科学依据 3 第一节药物动力学基本原理 一 房室模型1 一室模型 假定身体为一同质单元 给药后药物瞬时分布到全身体液 使药物在血液和各组织器官达到动态平衡 此后 血浆中药物呈单相 单指数 下降 虽然符合一室模型的药物不多 但在临床上是一种简单的近似法 2 二室模型 假定给药后药物不是立即均匀分布 它在体内可有不同速率的分布过程 根据各组织器官的血流情况不同 可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室 中央室包括血液 心 肝 肾 脑 腺体 周边室有脂肪 肌肉 皮肤等 药时曲线中血药浓度对时间呈双指数下降 一级动力学 4 二 速率过程 一 一级速率过程 大多数药物在治疗浓度的吸收 消除呈此速率过程 特征是药物以恒定比例消除 二 零级速率过程 药物以恒定量消除 临床上只有苯妥英钠 阿司匹林 双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除 5 三 Michaelis Menten速率过程 药物消除受酶活力限制 则表现为此特点 在低浓度时 呈一级速率过程 高浓度时 呈零级速率过程 当C Km时 当C Km时 6 三 药物动力学参数 一 生物利用度 bioavailability 药物吸收到体循环的程度和到达体循环的速率 药物的吸收程度 fractionbioavailability 常用F表示 它是药物制剂在给药后产生的药时曲线下面积 areaundertheconcentration timecurve AUC 与等量药物静脉注射的药时曲线下面积的比值 药物溶解性与BA 脂溶性药物 限速步骤在于药物从制剂的固相分散到水相过程 其快慢取决于制剂中的药物微颗粒表面积 7 水溶性药物 限速步骤在于透过脂质膜的能力 药物不同制剂之间的口服生物利用度个体差异并不明显 二 表观分布容积 Vd 用血药浓度来估计体内药量的参数脂溶性高的药物Vd大 水溶性高的药物Vd小 血浆蛋白结合率高的药物Vd小 Vd大小与体重有关 故常用L kg表示 Vd可用于计算负荷剂量 脂溶性高的药物常呈双相 相和 相 分布 Vd在分布相和消除相有较大区别 8 三 半衰期 t1 2 血药浓度下降一半的时间 9 一级动力学t1 2的特点 1 不随血药浓度而改变2 不受给药途径影响3 经过4 5个t1 2体内药量消除超过95 可认为完全消除 一般经过3 3个t1 2即认为体内无蓄积 4 多次给药 经过4 5个t1 2血药浓度即达到稳态 10 四 清除率 CL 单位时间内从体内排出的药物量所对应的血液容积 CL kVdCL CLr CLh CLOr 肾 h 肝 o 其它器官多剂量给药稳态时 Dm CL Css 静滴 C 中点时间血药浓度 11 例1 某药0 0 5h内尿中排出量为37 5mg 在0 25h时血浆内药物浓度为10ug ml 求CLrCLr 37 5 1000 0 5 10 125ml min 12 四 静脉滴注过程 Dss k0 kfss C CSS 稳态分数 13 五 单室非血管给药 14 4 5个半衰期后血药浓度达到稳态 15 六 多剂量给药 多剂量给药常以稳态浓度的水平评价给药方案合理性 一 多剂量静脉注射稳态血药浓度Cssmax Cssmin Q 请分析Css水平与D 的关系 16 二 多剂量非血管给药 17 三 负荷剂量 波动百分数 血药浓度的波动与什么因素有关 18 总结一级动力学特征 恒比例 半衰期不变 清除率不变 多剂量稳态 多数药物具有 稳态水平5t1 2总量有关 稳态波动与给药间隔有关 0级动力学特征 半衰期随血药浓度增加而增加 饱和动力学Mm动力学 酶促反应 介于1 0之间房室模型 注意二室模型中央室血药浓度变化与负荷剂量给药方法 药物靶点在中央室与在周边室的区别 19 第二节给药方案设计和用药的个体化一 个体化用药目标根据病人的实际情况设计治疗剂量 室血药浓度维持在治疗窗范围之内 二 给药方案设计 一 根据药效学指标设计和调整给药方案静注硫喷妥 麻醉深度 呼吸抑制阿司匹林抗风湿 胃肠道反应 耳鸣口服降糖药 血糖水平 20 药效学指标的评价 是设计和调整给药方案的金标准定量 界限明确 反应量效关系指标可逆非延迟效应 21 二 根据血药浓度测定调整给药方案 治疗指数低的药物 如地高辛 病人的药动学参数由于病人患有胃肠道 心 肝或肾等疾病而有较大的变异时 如氨基糖苷类抗生素 需长期用药但缺乏定量的药效学指标作为调整药物剂量的依据 如在原发性癫痫病人 我们很难用癫痫发作次数来确定苯妥英的剂量是否足够 需合并多种药物同时使用的场合 而这些药物间又易发生相互作用 按零级动力学消除药物 如大剂量水杨酸用于抗风湿 其它须制定个体化给药方案的药物 如用甲氨蝶呤 四氢叶酸救援疗法治疗恶性肿瘤等 22 注意事项1 取血样本时间的代表性 避免取血样本时间太接近给药时间2 在多次给药时 须经过3 3个半衰期后血药浓度才接近稳态3 在多次给药时 测定结果应能反映血药浓度谷值 血药浓度谷值比峰值更接近平均稳态血药浓度 4 一级动力学 给药间隔不变时 可用以下公式调整剂量 23 三 根据药动学参数设计给药方案根据药动学参数设计给药方案包括1 确定药物的负荷量 loadingdose 维持量 maintenancedose 给药速率 rateofadministration 给药间隔 等 2 血药浓度的实测值校正个体的药动学参数 进而调整剂量 24 1 负荷剂量LD Vd Cssmin注意 A公式中的Vd指药物在体内分布达到动态平衡时的分布容积 当药物在体内过程为两室模型时 Vd与消除相稳态表观分布容积相当 而在药物的分布相 药物集中在血液 此时以全负荷量迅速给药 可能造成血药浓度瞬间超出中毒浓度 引起中央室器官毒性反应 因此 实际应用时 负荷量要分次给予 静脉注射必须缓慢进行 B 药物靶器官在中央室时 计算负荷量宜用中央室分布容积 全量根据分布相的半衰期的给药间隔分数次给予 25 C 负荷剂量法常用于半衰期长 必须迅速起效的药物 2 维持剂量 静滴 3 清除率 在个体化给药中 药物清除率是调整维持量的重要依据 药物肾清除率的改变与肾小球滤过率改变平行 肾小球滤过率可用内生肌酐清除率估计 正常CLcr为120ml min 24小时尿中肌酐的量与年龄 体重 性别和肌肉发达使用程度有关 同一个体 在稳定状况下 肌酐24小时的产量相当稳定 肌酐清除率与稳态肌苷血浓度上升成反比 26 当血肌苷浓度改变时 肌酐清除率 通常用下式计算肌酐清除率 可校正年龄 体重 性别的影响 男性 女性 27 4 给药间隔 选择合理的给药间隔基本原则是根据药物的治疗窗和半衰期 A t1 2时 Cssmax Cssmin 体内药量时每个半衰期给药量的 B 治疗窗窄的药物可 2 2倍 小于t1 2 若t1 2太小 可用缓释制剂 28 例题2 某男性病人患严重的耐药金黄色葡萄球菌感染合并肾功能不全 请根据病人的万古霉素表观分布容积31 5L 清除率0 83L h 设计万古霉素给药方案 要求血药浓度峰值在30mg L 而血药浓度谷值在7 5mg L 有效平均血药浓度为20mg L p64 29 为快速起效 采用负荷剂量 LD Vd Ceff 31 5 30 945mg 随后采用静脉滴注给药 给药量RA CL Css 0 83 20 17mg h 408mg d 该患者万古霉素的半衰期 30 该患者半衰期明显延长 为防止谷浓度过高 根据峰 谷浓度要求 确定给药间隔 为方便 间隔定为48小时 给药剂量为408 2mg 31 总结1 给药速率等于药物排泄速率时 药物的浓度达到稳态2 给药速率确定后 应根据药物的治疗窗和半衰期制订给药间隔 同时兼顾临床给药方便 3 在给药速率和给药间隔确定后 最终确定每次给药剂量 32 四 用药的个体化 一 个体化给药方案设计基本思路 先根据抑制的药物药动学参数正常值和病人的临床资料 制定给药方案 然后在依据病人的药效学指标和血药浓度测定制做适当调整 1 个体化给药方案制定的依据资料 1 所用药物的药动学参数正常值 F CL Vd t1 2 Ceff Ctox 2 病人的年龄 性别 体重 用药史 疾病和体征等 3 实验室检查 Ccr BUN 血清白蛋白 胆红素 凝血酶原时间 血清酶活力等 33 2 计算指标 DL Dm D 每次给药剂量 对治疗窗窄的要监测FI 计算Cssmin Cssmax和平均Css3 对于药动学参数变化大的 要根据实测值调整给药方案 34 二 根据药动学参数设计的个体化给药方案的局限性可用于制定大多数的药物的给药方案前提是药物体内过程必须是一级动力学过常 而且在体内为一室模型拟合不能克服药效学个体差异造成的误差不适于血药浓度与药物效应无关的药物不用于前药合药物代谢物的给药方案设计 35 第三节特殊情况下给药方案调整一 肾功能障碍时药物剂量调整 一 肾衰引起药动学改变1 影响给药部位的血液灌注 可能减少药物吸收2 影响血液pH值 蛋白含量 改变药物分布3 影响药物排泄 尤其是水溶性药物 主要从肾排泄 36 二 肾衰竭时药物清除率改变和维持量调整 一 尿排泄率 fe 肾清除率占总清除率的分量 用原型药与给药量比 fe在0 1之间 肾清除率为总清除率 fe 肾外清除率为总清除率 1 fe 二 肾排泄折算系数 rf rf在0 1之间 37 三 肾功能下降程度的估计 38 四 肾衰时药物剂量调整1 药物的负荷剂量取决于表观分布容积 在肾衰竭时一般不必调整 但维持量则取决于清除率 可根据肾排泄折算系数从正常人用量计算 以减少药物累积引起的毒性 2 在给药速率保持不变的前提下 其调整有3种方法 维持肾功能正常时的剂量 给药间隔从肾功能正常时的给药间隔除以肾排泄折算系数 维持肾功能正常时的给药间隔 每次给药量从肾功能正常时的药量乘以肾排泄折算系数 按肾衰竭时的半衰期延长 既减少每次给药量 也适当延长给药间隔 39 例题3 某3岁病儿 患耐药性金黄色葡萄球菌肺炎 必须用万古霉素治疗 万古霉素的半衰期为6小时 在肾功能正常时剂量为20mg nin 每日给药2次 但该病人的肌酐清除率为6ml min 尿排泄率为0 98 该年龄段的小儿肌酐清除率正常值为41 3ml min 试设计个体化给药方案 p78 40 fe 0 98 rf 0 1623 41 方案I 不改变每次给药剂量 延长给药间隔 12 0 1623 73 9h 方案II 不改变给药间隔 改变给药剂量 D 20mg kg 0 1623 3 2mg kg 方案III 同时调整给药间隔和剂量 设 48h 42 43 五 Wagner法要使肾障时 F V变化不大或例某肾功能正常患者服用庆大霉素剂量为80mg 给药间隔8h 对肌酐清除率为20ml min的肾衰患者 如何调整给药方案 44 45 六 重复一点法患者第一次给药剂量D01 于tx1测得血药浓度Cx1 此时第二次给药 剂量同第一次 再过相同时间测得血药浓度为Cx2 设 tx2 tx1第二次取样时 Cx2 Cx1 Cx1e k 46 总结1 肾功能障碍对药物的清除率影响很大时 应根据清除率下降程度和尿排泄率调整维持剂量 使血药浓度在治疗窗内 2 剂量调整还要结合药效学指标合血药浓度实测值 47 第四节几种药物的个体化给药一 抗微生物药物 一 概述1 血药浓度一般应超过体外最小抑菌浓度的2 10倍2 按肝功能损害程度调整肝代谢药物没有成熟的公式 一般原则是 有肝损害时 避免用具有肝毒性或肝代谢药物 3 肝损害对肾排泄药物没有影响4 当肌酐清除率大于50ml min 不必调整肾排泄药物剂量 反之 应作相应调整 48 二 氨基苷类抗生素一般原则1 大部分经肾消除2 血药浓度谷值上升谷耳毒性相关 用药过程特别注意控制谷浓度3 属浓度杀菌型 Cmax MIC大好 Cmin小好 49 实例阿米卡星口服F 0 05 肾排泄fe 0 98 药物清除率经验公式0 6CLcr 0 14 CLcr单位 ml minkg Vd 0 27L kg t1 2 2 5h Cssmax为20 30mg L Cssmin小于10mg L 有一患者50岁 BW 60kg Ccr 1 0mg dl 每8小时给350mg iv 计算Css Cssmax和Cssmin 50 Clam 0 6 75 60 0 14 0 89ml minkg 51 Cssmax Cssmin 假设病人有肾衰竭 Ccr 5mg d