蒽环类药物心脏毒性防治指南ppt课件.ppt

蒽环类药物心脏毒性防治指南 2 目录 一 前言 二 蒽环类药物心脏毒性的特征 三 蒽环类药物心脏毒性的机理 四 蒽环类药物心脏毒性的诊断 五 蒽环类药物心脏毒性的监测 六 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 七 小结 3 一 前言 蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切 蒽环类药物存在心脏毒性 心脏毒性呈进展性与不可逆性 且第1次使用就可能对心脏造成损伤 早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要 急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化 尸检 左图 心肌纤维化 坏死 右图 心肌细胞空泡化 典型病例 治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素 DNR 去甲氧柔红霉素 IDA 盐酸阿霉素 ADM 表阿霉素 EPI 阿克拉霉素 ACM 米托蒽醌 MIT 吡喃阿霉素 THP 脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素 7 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物 急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤卵巢癌 8 二 蒽环类药物心脏毒性的特征 蒽环类药物心脏毒性分类 慢性 蒽环类药物心脏毒性 急性 迟发性 在给药后的几小时或几天内发生 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心衰 在化疗的1年内发生 表现为左心室功能障碍 最终可导致心衰 在化疗后数年发生 可表现心衰 心肌病及心律失常等 Drugs2005 65 1005 1024 蒽环类药物的最大累积剂量 ExpertOpin Pharmacother 2007 8 1039 1058 阿霉素累积剂量与心衰发生的关系 Ann Intern Med 1979 91 710 717 Cancer2003 97 2869 2879 12 蒽环类药物剂量换算表 SeminOncol2001 28 4Suppl12 2 7 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现 Circulation1997 96 2641 2648 JAmSocEchocardiogr2007 20 1351 1358 蒽环类药物心脏毒性 14 蒽环类药物治疗后前几年中 超过50 患者发生后负荷增加或收缩能力下降 大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害 而且随着时间的延长损害越明显 呈进展性与不可逆性 NEnglJMed1991 324 12 808 815 JClinOncol2005 23 12 2629 2636 15 蒽环类药物没有绝对的安全剂量 低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性 原因 可能是个体差异 患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同 Crit Rev Oncol Hematol2005 54 171 196 Drugs2005 65 1005 1024 机理复杂 尚未完全阐明 ATP GTP生成 干扰Ca 转运膜结构改变酶活性改变 自由基 线粒体损伤 蒽环类药物诱导的心脏毒性 其主要的作用机制是形成含蒽环类药物 三价铁复合物的自由基 三 蒽环类药物心脏毒性的机理 PharmacologicalReports2009 61 154 171 ExpertOpin Pharmacother 2007 8 1039 1058 17 心脏是人体最大的耗能器官 线粒体是能量的主要来源 因此心脏的线粒体非常丰富 是产生活性氧簇 ROS 的根源 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶 超氧化物岐化酶 过氧化氢酶 谷胱甘肽过氧化物酶 其抗氧化作用较弱 心脏更易受蒽环类药物的损伤 PharmacologicalReports2009 61 154 171 18 蒽环类药物心脏毒性诊疗概要 蒽环类药物心脏毒性 诊断 检查 预防或减少 治疗 1 不良事件评定标准 CTCAE4 0 1类 2 心内膜心肌活检评分 EMB 1 超声心动图或MUGA LVEF FS能预测心衰 但对早期的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感 1类 2 肌钙蛋白 特异性较高 能监测早期蒽环心脏毒性 1类 3 脑钠肽 判定心衰及其严重程度的客观指标 2A类 4 心电图 常规检测 特异性较低 2B类 5 心肌酶谱 常规检测 特异性较低 2B类 6 心内膜心肌活检 敏感性 特异性较高 但为有创性检测 3类 1 右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性 1类 2 限制蒽环类药物累积剂量 改变给药方法或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性 1类 1 对症处理2 心衰应常规联用3种药物 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 血管紧张素受体拮抗剂 ARB 和 受体阻滞剂 1类 3 心脏保护剂 3类 四 蒽环类药物心脏毒性的诊断 药物心脏毒性的定义 指具有下面的一项或多项 1 左心室射血分数 LVEF 降低的心肌病 表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低 2 充血性心衰 CHF 相关的症状 3 CHF相关的体征 如第3心音奔马律 心动过速 或两者都有 4 LVEF较基线降低至少5 至绝对值 55 伴随CHF的症状或体征 或LVEF降低至少10 至绝对值 55 未伴有症状或体征 JClinOncol 2002 20 1215 1221 诊断 可通过临床症状结合心电图 超声心动图等检查进行诊断 现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会 NYHA 关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准 CTCAE4 0 进行心脏毒性分级的评定 JClinOncol1996 14 3112 3120 AnnalsofOncology2006 17 614 622 NYHA心功能分级 美国纽约心脏病协会 NYHA 心功能分级 级 体力活动不受限 日常活动不引起过度的乏力 呼吸困难或心悸 即心功能代偿期 级 体力活动轻度受限 休息时无症状 日常活动即可引起乏力 心悸 呼吸困难或心绞痛 亦称 度或轻度心衰 级 体力活动明显受限 休息时无症状 轻于日常的活动即可引起上述症状 亦称 度或中度心衰 级 不能从事任何体力活动 休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状 任何体力活动后加重 亦称 度或重度心衰 24 心脏不良事件评定标准 CTCAE4 0 心内膜心肌活检 EMB 是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最敏感 最特异的方法 蒽环心脏毒性病理学改变 光镜 心肌水肿 细胞消失 间质纤维化 局限 广泛 心肌细胞肌浆网扩张 电镜 心肌纤维束缺失 Z线断裂 纤维溶解 线粒体肿胀空泡变 肌浆网水肿断裂 心肌细胞空泡化 心肌病病理组织学评分标准 EMB分级 Pediatr BloodCancer 2005 44 630 637 27 五 蒽环类药物心脏毒性的监测 28 29 蒽环类药物心脏毒性监测方法 AnnalsofOncology2009 20 816 827 左室射血分数 LVEF 和缩短轴分数 FS 常用的监测方法 可区分危险人群 对预防心衰有重要意义 然而 LVEF常会低估心脏损伤 LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤 因此 LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感 AmJClinPathol2008 130 688 695 cTn 心肌肌钙蛋白 T I 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高 且与心脏舒张功能不全相关 在出现明显的LVEF变化前 cTnT TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性 Circulation1997 96 2641 2648 生化标记物 BNP 脑钠肽 浓度与心衰程度相关 是判定心衰及其严重程度的客观指标 可依此评价心脏功能 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关 JClinOncol 2001 19 2746 2753 生化标记物 33 血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估 可鉴别心脏毒性的发生危险 TnI 化疗结束时 结束后12 24 36 72h和1个月 BNP 化疗结束时 结束后72h C AnnalsofOncology2010 21 Supplement5 v277 v282 化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病 ESMO临床实践指南 34 TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjuryinDoxorubicin TreatedChildrenwithAcuteLymphoblasticLeukemia TheNewEnglandJournalofMedicine2004 351 145 153 cTnT升高可较早反映蒽环造成的心脏损伤 35 六 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 36 预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性 1 限制蒽环类药物累积剂量 2 改变给药方法 3 使用脂质体蒽环类药物 保护心肌的策略 蒽环和蒽烯二酮类似物 如EPI IDA 聚乙二醇脂质体药物传输系统 PLD 天然抗氧化剂 GSH VC VE 辅酶Q10 每周低剂量及延长持续滴注时间 钙离子拮抗剂 如维拉帕米 血管紧张素转换酶抑制剂 如卡托普利 右丙亚胺 可有效预防蒽环类药物心脏毒性 38 蒽环类药物心脏毒性预防 高危患者 有高血压病史者 原有心血管疾病者 先前接受过蒽环类药物化疗或放射治疗 年轻患者 年龄 65岁成人 非 美洲后裔 女性 21 三体综合征患者等 蒽环类药物心脏毒性的预防尤为重要 ExpertOpin Pharmacother 2007 8 1039 1058 39 Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines Meta analysis 8个心脏保护药物的随机对照研究 N acetylcysteine 1study 54pts phenetylamines 2studies 100pts coenzymeQ10 1study 20pts vitaminE C N acetylcysteine 1study 14pts L Carnitine 1study 40pts Carvedilol 1study 50pts Amifostine 1study 28pts Dexrazoxane 10studies 1619pts Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect CochraneDatabaseSystRev 2011 6 CD003917 除右丙亚胺 其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用 右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂 1995年 唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂 1999年 2002年 2008年多次进入 美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南 2007年 美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂 2010 2011年 进入 老年肿瘤NCCN指南 2010 2011年 进入 非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 2012年 进入中国白血病诊疗指南 41 对于化疗导致的心脏毒性 考虑联合使用右丙亚胺 42 如果治疗使用蒽环类药物 应密切监测心功能 可加用右丙亚胺作为心脏保护剂 43 TheEffectofDexrazoxaneonMyocardialInjuryinDoxorubicin TreatedChildrenwithAcuteLymphoblasticLeukemia TheNewEnglandJournalofMedicine2004 351 145 153 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且不影响蒽环疗效 44 蒽环类药物心脏毒性预防 右丙亚胺最新研究进展 右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性的保护作用同样得到了研究的证实 韩国的一项临床研究也显示 在阿霉素累积剂量达到300mg m2时 心脏事件的发生概率达到了61 1 而联用右丙亚胺则可使心脏事件的发生率降到41 2 中华肿瘤防治杂志2010 17 296 298 中国现代医学杂志2010 20 2188 2194 JKoreanMedSci2010 25 1336 1342 右丙亚胺 DZR 使用方法及注意事项 使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR 可以有效预防蒽环类药物心脏毒性 使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10 20 1 推荐DZR ADM 20 1 DZR DNR 20 1 DZR EPI 10 1 DZR MIT 50 1 DZR PLD 10 1 使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后 再用0 9 氯化钠或5 葡萄糖注射液稀释至200ml 快速静脉输注 30分钟内滴完 滴完后即刻给予蒽环类药物 注意事项 为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护作用 在第1次使用蒽环类药物治疗时 即开始右丙亚胺治疗 并且每次使用蒽环类药物时都重复使用右丙亚胺治疗 需避光保存 冻干药物不得在25 以上贮存 复溶药物应立即使用 如果不能立即使用 在2 8 下贮存不得超过6小时 为避免在注射部位出现血栓性静脉炎 右丙亚胺不得在乳酸钠溶液稀释之前输注 47 心脏毒性的治疗 1 对症处理2 心衰应常规联用3种药物 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 血管紧张素受体拮抗剂 ARB 和 受体阻滞剂3 心脏保护剂 48 如果蒽环类药物治疗后心超显示左心室功能障碍 即使未表现出临床症状 也必须进行内科治疗 尤其对于那些有长期生存的患者 治疗包括 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 受体阻断剂开始早期的心衰治疗 蒽环治疗结束的前2个月内 AnnalsofOncology2010 21 Supplemen