关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨ppt课件.ppt

关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨 转移性结直肠癌药物治疗的发展 CRC的化疗和生存期 BSC 5 FU 302520151050 1 Cunningham etal Lancet1998 2 VanCutsem etal BJC20043 Rothenberg etal JCO2003 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 西妥昔单抗5 贝伐珠单抗4 1980s1990s2000s2011 生存期 4 Hurwitz etal NEJM20045 Karapetis etal NEJM2008 总生存 月 1980s1990s2000s2011 1980s1990s2000s2011 GoodwinRAandAsmisTR Clinicsincolonandrectalsurgery2009 22 4 251 256 目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物 从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响 BRAF PI3K PTEN 的角度来考虑 从患者经济承受能力来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响 BRAF PI3K PTEN 的角度来考虑 从患者经济承受能力来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 mCRC中靶向药物选择的考量 Crystal研究显示EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获益 无进展生存 总生存 月 KRAS野生型患者的生存获益 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔单抗 FOLFIRI 西妥昔单抗 FOLFIRI VanCutsem etal ASCOGI2010 n 350 n 316 n 350 n 316 PFS 20 25 30 0 5 10 15 35 OS 9 9 8 4 23 5 20 0 HR 0 70p 0 0012 HR 0 80p 0 0094 中国一线mCRC治疗药物的选择状况 调查显示 国内一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主 来源 ChinaOncologyMonitor 2009II期 Synovate 基于奥沙利铂的方案 基于伊利替康的方案 其他化疗方案 靶向 化疗 20 0 40 60 80 67 10 18 5 有研究报道 EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益 mCRC一线治疗III期研究COIN研究 西妥昔单抗 XELOX FOLFOX 持续性XELOXorFOLFOX ArmA R 既往未曾治疗的mCRC n 2445 ArmB 持续性XELOXorFOLFOX 西妥昔单抗 ArmC 间断性XELOXorFOLFOX 65 XELOX 35 FOLFOX Maughan etal ECCO ESMO2009 abstractNo 6LBA Maughan etal LancetOncol 2011 主要终点 KRAS野生型患者OS次要终点 KRAS BRAF NRAS均野生型患者的OSS KRAS突变型患者OS KRAS BRAF NRAS任一基因突变型患者的OS 所有患者的OS PFS 缓解率 COIN研究 KRAS野生型患者疗效 12周时的ORR数据 Maughan etal ECCO ESMO2009 abstractNo 6LBA Maughan etal LancetOncol 2011 1 VanCutsem etal ASCOGI2010 2 Maughan etal LancetOncol 20113 Tveit etal ESMO2010 4 Douillard etal ASCO2011 EGFR抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型mCRC患者结果不一致 一线治疗 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 2335 2342GuanZ etal ASCO2010 abstractnoe14002 FuchsCS etal JClinOncol 2007Oct20 25 30 4779 86 20 25 30 No16966研究为进展前持续用药人群数据 中位PFS OS 月 PFS OS 0 5 10 15 6 2 10 6 7 9 10 4 7 6 11 2 4 7 7 3 15 6 20 3 23 1 28 18 2 23 7 10 8 12 9 IFLFOLFOX FOLFIRIFOLFOX4IFLFOLFIRI化疗FOLFOX4 XELOX 以奥沙利铂为基础 安维汀 IFL 安维汀 FOLFOX XELOX 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFOX4 安维汀 IFL 安维汀 FOLFIRI 安维汀 化疗 以奥沙利铂为基础 安维汀 FOLFOX4 AVF2107gn 813 NO16966 n 1401 BICC Cn 547 E3200n 829 二线治疗 AVF2107gn 813 BICC Cn 547 TREEn 223 E3200n 829 一线治疗 二线治疗 HochsterHS etal JClinOncol 2008Jul20 26 21 3523 9Giantonio BJ etal JClinOncol 2007 25 1539 1544 多个II III期临床研究显示 安维汀联合各种化疗方案 均能获得生存获益 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFOX 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFIRI 安维汀 Oxa based 安维汀 FOLFOX 安维汀 FOLFOX 安维汀 Iri based 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFOX4 n 503 n 552 n 279 n 1093 n 304 n 112 n 1075 n 312 n 191 n 739 中位PFS 月 1 VanCutsem etal AnnOncol2009 2 Kozloff etal Oncologist2009 3 Arnold etal ASCOGI2010 4 Kubala etal ASCOGI2010 5 Cohn etal ASCO2010 8 10 12 0 2 4 6 11 6 11 3 10 8 9 8 10 4 14 6 12 5 9 5 9 9 16 14 10 8 First BEAT n 1 914 1 BRiTE n 1 953 2 德国研究 n 1 620 3 捷克研究 n 1 559 4 ARIES n 1 550 5 在大型观察性研究中 安维汀联合各种化疗方案均能获得PFS获益 1 VanCutsem etal AnnOncol2009 2 Kozloff etal Oncologist2009 3 Arnold etal ASCOGI2010 4 Kubala etal ASCOGI2010 5 Cohn etal ASCO2010 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFOX 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFOX 安维汀 FOLFOX 安维汀 FOLFIRI 安维汀 FOLFOX4 n 503 n 552 n 279 n 1093 n 304 n 112 n 191 n 739 20 25 30 0 5 10 15 23 7 25 9 22 9 24 4 25 8 29 1 29 5 26 3 24 3 35 27 First BEAT n 1 914 1 BRiTE n 1 953 2 德国研究 n 1 620 3 捷克研究 n 1 559 4 ARIES n 1 550 5 在大型观察性研究中 安维汀联合各种化疗方案均能获得OS获益 安维汀 Oxa based 安维汀 Iri based n 1075 n 312 中位OS 月 mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响 BRAF PI3K PTEN 的角度来考虑 从患者经济承受能力来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 RAS蛋白与EGFR RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白 可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活 从而使EGFR阻断无效在45 的患者中出现KRAS突变 称为KRAS突变型 不存在KRAS突变的KRAS野生型 约占55 AdaptedfromRobertsDer Oncogene2007 Ras突变 CRC 45 胰腺癌 90 乳头状甲状腺癌 60 NSCLC 30 EGFR过度表达 CRC 27 77 胰腺癌 30 50 肺癌 40 80 NSCLC 14 91 MAPK MEK Raf Ras TGF Grb2 Sos EGFR 细胞增生 VanCutsem etal ASCOGI2010 临床研究证实 对于KRAS突变的mCRC患者 EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益 其他生物标记物对西妥昔单抗疗效可能的影响 DeRoockW et al LancetOncol 2010 11 8 753 62 EGFR抑制剂的治疗有效率 缓解 未接受基因检测的总人群 KRAS野生型患者 KRAS BRAF野生型患者 KRAS BRAF NRAS野生型患者 四种基因野生型患者 进行KRAS检测 进行BRAF检测 进行NRAS检测 进行PIKex 20检测t RR 36 3 RR 38 4 RR 39 9 未缓解 四种基因野生型在总人群中的比例 50 3 在未接受基因检测的人群中 KRAS突变率 41 2 在KRAS野生型患者中 BRAF突变率 7 2 在KRAS BRAF野生型患者中 NRAS突变率 4 8 T在KRAS BRAF NRAS野生型患者中 PIKex 2 0突变率 3 1 RR 41 2 RR 24 2 AdaptedfromInceetal JNCI2005 5 5 7 4 HR 0 44 95 CI 0 29 0 67 p 0 0001 HR 0 41 95 CI 0 24 0 71 p 0 0008 0510152025 13 5 9 3 KRAS突变型 n 78 34 44 KRAS野生型 n 152 67 85 IFL 安维汀IFL 安慰剂 无进展生存比例 Proportionsurviving 时间 月 时间 月 无进展生存比例 AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型 安维汀治疗均可延长PFS 0510152025 1 0 0 8 0 4 0 2 0 0 6 1 0 0 8 0 4 0 2 0 0 6 AdaptedfromInceetal JNCI2005 13 6 19 9 HR 0 58 95 CI 0 34 0 99 HR 0 69 95 CI 0 37 1 3 时间 月 时间 月 p 0 25 p 0 04 KRAS突变型 n 78 34 44 KRAS野生型 n 152 67 85 AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型 安维汀治疗均可延长OS 17 6 27 7 1 0 0 8 0 4 0 2 0 0 6 1 0 0 8 0 4 0 2 0 0 6 总生存比例 总生存比例 25 Price etal ESMO2010 Abstract610P 希罗达 n 156 KRASWT 70 KRASMT 33BRAFWT 92 BRAFMT 9 安维汀 希罗达 丝裂霉素 n 158 未对该组进行KRAS和BRAF分析 主要研究终点 PFS次要研究终点 OS RR 安全性 生活质量等 AGITGMAX研究 KRAS分析 AGITGMAX研究 不同KRAS下状态的PFS Price etal ESMO2010 Abstract610P 时间 月 时间 月 KRAS野生型 KRAS突变型 估计PFS 06121824 估计PFS 06121824 1 00 80 60 40 20 1 00 80 60 40 20 希罗达 安维汀 n 78 希罗达 n 70 希罗达 安维汀 n 33 希罗达 n 33 p 0 09 p 0 02 5 9 8 8 6 2 9 4 以下生物标记物无论野生型或突变型安维汀均可使患者获益 Inceetal JNCI2005 0 45 1 10 0 15 0 70 0 700 32 26 3525 07 9947 17 4516 26 9228 19175 P53过度表达阳性阴性 0 30 0 95 0 32 1 42 0 540 67 27 7NR 7635 21 7216 36 6331 13966 P53突变状态突变野生型 0 37 1 20 0 34 0 82 0 670 57 19 9127 7 5168 13 621 72 3757 88125 KRAS BRAF状态突变野生型 0 01 1 06 0 34 0 82 0 110 53 15 9326 35 7120 7 9517 45 397 10217 BRAF突变状态突变野生型 0 37 1 31 0 34 0 99 0 690 58 19 9127 7 4485 13 617 64 3467 78152 KRAS突变状态突变野生型 0 39 0 85 0 57 26 35 147 17 45 120 267 所有受试者 HR 95 CI HR 中位 月 n 中位 月 n 总计n 生物标识 安维汀 IFL 安慰剂 IFL 1 0 0 5 0 2 mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响 BRAF PI3K PTEN 的角度来考虑 从患者经济承受能力来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 与EGFR抑制剂相比 安维汀是药物性价比更高的选择 请参照当地实际价格进行相应修改 按60Kg体重计算 安维汀价格更具优势 mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标记物状态影响 BRAF PI3K PTEN 的角度来考虑 从患者经济承受能力来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 Grothey Sargent JCO2005 11个III期临床研究 n 5768 结果分析 晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物 5 FU LV 伊立替康和奥沙利铂 的患者生存期最长 01020304050607080 2221