《乙肝相关性肾病》PPT课件.ppt

肝脏疾病与肾损害 中山大学第一附属医院陈雄辉 概述 肝病肾损害包括 病毒性肝炎 乙肝 相关性肾炎 肝硬化性肾损害 肝肾综合征 乙肝病毒相关性肾炎 是否为独立疾病 流行病学 膜性肾病血HBsAg阳性率明显 膜性肾病儿童血清HBsAg检出率 不同类型 原发性 肾炎HBsAg血症的发生率 HBsAg阳性人群易患膜性肾病临床观察动物实验HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBsAg沉积 123例血HBsAg 患者伴发肾小球疾病的类型 171例牙买加肾综儿童HBsAg检出率及病理分布 AanTropPediatr2002 22 3 261 6 HBsAg阳性人群易患膜性肾病临床观察动物实验HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBVAg沉积 1989年北京座谈会 共识 乙型肝炎病毒相关肾炎 强调了病毒对肾炎所致病作用 发病机理 HBV抗原与抗体形成免疫复合物 循环免疫复合物 系膜区和 或GBM内皮下沉积 增生性炎症原位免疫复合物形成 上皮下 膜性肾病 上皮下免疫复合物形成方式 循环中HBeAg 上皮下 原位结合循环中HBeAb 上皮下 再结合HBeAgHBV直接感染小球脏层上皮细胞 并表达HBeAg循环中HBeAg HBeAb复合物 上皮下循环IC滞留 原位IC形成 HBV GN在肾组织存在的抗原 HBV MN最主要致病抗原为HBeAg 因其在肾组织中阳性率最高完整的HBsAg HBcAg不可能首先进入GBM上皮细胞下HBeAg HBsAg共同参与了HBV MPGN的发病HBcAg在肾小管中阳性率高于肾小球 且小管间质病较明显 发病机理 HBV导致自身免疫疾病HBV慢性感染者可有多种自身抗体HBV侵犯淋巴细胞和单核细胞 引起免疫功能系乱HBV直接感染肾脏固有细胞肾组织内HBV DNA存在HBV DNA的分布 毛细血管袢及系膜区 小管上皮细胞 病理 最常见病理类型为膜性肾病 HBV MN 其次为HBV MPGN HBV MsPGN及HBV PAN 病理表现 LM 基底膜不规则增厚 伴系膜增生 IF 满堂红 沉积于毛细管壁及系膜区 HBsAg HBcAg HBeAg一个或多个阳性 EM 上皮下及基底膜内 内皮下 系膜区可见电子致密物 有时可见病毒样颗粒 除了和特发性MN样HBV MN也存不同的特征 增厚GBM呈链环状 伴明显系膜增生 除IgG外 IgM IgA C3 C1q等沉积 沉积部位可在系膜区 上皮下 内皮下 临床表现 与相同病理类型的原发肾小球肾炎相似 可有单纯蛋白尿 血尿 肾综 慢性肾炎综合征等 临床表现 HBV MN可有特点 少数病人可出现肉眼血尿 部分病人可有低补体 C3 血症 血中较多CIC 并含有HBsAg或HBeAg 病理上除基底膜增厚及钉突外 可伴明显系膜增生 IF可有IgM IgA C1q等沉积 也可见于系膜区 诊断 诊断标准 1989年北京座谈会标准 血清HBvAg或HBv抗原标志物阳性 有肾小球肾炎 并除外狼疮肾炎 肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物 且此条为必备条件 诊断 讨论 血HBvAg 而肾组织HBvAg或其标志物 但 肯定 仍可诊为HBV GN 血HBvAg 而肾切片 注意 假阴性 切片上抗原位点被抗体饱和时 儿科特发性肾病 可能性大 特殊情况及争议 在欧美等非流行区 有乙肝病毒血症 只要肾组织活检是膜性肾病 并满足 条件 不要求肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物 他们认为仍然可诊为HBV GN 此点存有争议 治疗 无特异性药物治疗 目前观点 1 肾上腺糖皮质激素支持使用 部分病人有效 尿蛋白可减少特别在HBV GM出现肾综初期 有助感染恢复 肾病好转 ArchDisChild1985 60 583PediatrNephrol2003 18 1 23 5 国内 上海医学1994 3 144 报告14例儿童HBV GN4例有效 7例部分缓解 3例无效 有效易复发 加CTX有帮助 但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响 故一般认为 如无HBV复制或肝功能异常 而又有明显肾综等肾损害 可以试用Pre 但必须监测HBV复制和肝功能指标 可加用抑制病毒复制药物 如干扰素或拉米呋定等 治疗 不支持使用Pre 激素可延迟中和抗体产生 促进HBV复制 使网状内皮细胞系统功能抑制 抗体亲合力对病毒清除下降 疗效差 停药易复发KInt1991 35 S46 39 301Nepbron1990 54 12 17NEnglJMed1991 324 1457 仅对危及生命HBV PAN 给予1 2周的足量 1mg Kg d Pre联合血浆置换及抗病毒治疗 TherapyinNephrologyandHypertension2003 161 164 细胞毒药物如CTX等 由于可能导致病毒复制及肝肾损害 不主张使用 TherapyinNephrologyandHypertension2003 161 164 治疗 抗病毒治疗 1 干扰素特点 a 不直接灭活 而通过细胞因子作用 因而存在个体敏感性 b 作用范围广 如阻断病毒进入细胞 抑制病毒蛋白转换 抑制病毒增强子活性 降低病毒基因的转录水平 抑制病毒包装 c 对正在复制或引起炎症应答时HBV有效应 d 不良副作用 且剂量依赖关系 治疗 推荐用法 每次5MU 每周3次 或每天1次 皮下或肌肉注射 疗程6个月 或根据病情延长至此12个月 TherapyinNephrologyandHypertension2003 161 164 治疗 可能副作用 感染样不良反应 如发热 寒战等 使肝病暂时加重 故严格掌握适应症 严重抑郁 骨髓抑制及免疫介导肾损害 AmJNephrol1998 18 5 439 443 文献总结 AnnalIntenMed1989 111 479非流行区成年病例5例 其中4例MN 1例MPGN肾综治疗方案 5Mu 日 连续4月结果 4例MN缓解 且与HBeAg及HBVDNA清除密切相关且有剂量依赖 NEnglJMed1991 324 1457对象 流行区成年HBV MN5例肾综治疗 pre40mg d 2W继而IFN3Mu 3 周 3月结果 1例有效 2例部分有效 2例无效提示疗效够非流行区差 IFN剂量不够或疗程不足 AJNephrol1997 17 112对象 流行区成年8例 MPGN4例 MsPGN2例 MN2例Pro 1g d 治疗 IFN3Mu3 周 6月结果 2例MsPGN有效 1例MN部分有效 4例MPGN一直无效 1例MN退出 提示 疗效不肯定 有待进一步观察 美国NIH研究 15例HBV GN用干扰素治疗Gastroenterology1995 109 540 546 对象 HBV MN10例 MPGN4例 未成功肾活检1例 治疗 IFN5Mu d 6月结果 8例HBV MN缓解 4例MPGN无应答 提示 HBV MN治疗反应好于HBV MPGN 另一开放 随机 临床试验结果 对象 40例儿童乙肝病毒相关膜性肾病 HBV MN 使用Pre治疗后无效 仍持续大量蛋白尿 分两组治疗 一组予IFN5MU 3 周 12月 对照组仅支持对症处理结果 治疗三月时 所有治疗组蛋白尿明显减少 而对照组10例 50 持续蛋白尿 10例少量蛋白尿 继续治疗至12月后 对照组仍8例持续蛋白尿 12例轻度蛋白尿 治疗组共有4例出现HBsAg HBeAg血清转换 而对照组无一例发生乙肝抗原血清转换 KidneyInt1995 47 1 225 30 对象 24例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实HBV MN予IFN5MU 3 周 16周 20例HBV MN黑人儿童同一时间接受支持对症治疗 结果 治疗组10例 52 蛋白尿部分缓解 HBeAg阴转 HBV DNA水平下降 无严重副反应 对照组无1例蛋白缓解 HBeAg自发阴转仅5 PediatrNephrol 2002 17 6 393 1 IFN疗效预测肝细胞有明显炎症时较好 有纤维化倾向效差ALT水平 100u L 且持续升高为好疗效与剂量及疗程有关 大剂量还有免疫调节作用 在HBV MN 尿蛋白的缓解和HBeAg血清转化有关 HBV MPGN疗效不肯定 单纯HBsAg阳性者转阴困难 治疗 2 拉米呋定 Lamivudine 作为核苷衍生物 通过竞争性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性 从而抑制乙肝病毒DNA合成 由于不影响人体线粒体DNA合成 细胞毒性低 对人体无明显不良反应 1998年美国FDA核准应用在慢性乙肝治疗 1999年我国上市 Lamivudine在HBV GN应用已得到肯定 特别在病毒复制 乙肝活动时疗效显著 在HBeAg阳性或HBeAg阴性但HBV DNA阳性 前C区变异 病例 可抑制病毒复制 使ALT正常 组织学改善 剂量与疗程 和治疗慢性乙肝一样 对HBV GN100mg d是最佳的临床治疗剂量 TherapyinNephrologyandHypertension2003 161 64疗程 HBeAg阳性者至少1年 HBeAg阴转或HBV DNA 105copy ml 根据病情再巩固使用半年 对HBeAg阴性 抗HBeAg阳性及HBV DNA阳性的前C区变异株应在2年以上 Lamivudine疗程长 疗效好 但发生多聚酶基因变异比例高 停药后随访6月到1年 治疗 拉米呋定优点 可口服 使用方便耐受性好 不良反应很低 即使给失代偿期肝硬化患者应用亦安全 对前C区变异的病例亦有相似的抑制病毒和抗肝炎作用 要取得HBeAg血清转换时间要长 在此过程易出现病毒变异 Lamivudine耐药 肝炎再发作 治疗 治疗 3 其它的抗病毒药如阿糖腺苷 无环鸟苷等在HBV GN治疗中应用不多 其中阿糖腺苷是较强的病毒DNA聚合酶抑制剂 但有较强的神经肌肉毒性 胸腺肽主要诱导T细胞分化成熟 增强淋巴细胞对丝裂原的应答 增强细胞因子生成 增强B细胞的抗体应答 利巴韦林联合干扰素常用于HCV GN 新型抗病毒药物 AdefovirTenofovir 也是一种核苷衍生物 原用于HIV高效抗逆转病毒的治疗 小剂量 10mg 和Lamivudine一样 有很好抗HBV作用 目前主要用于治疗Lamivudine变异的病毒株 reviewofanovelacyclicnucleosideanalogueIntJClinPract 2004Sep 58 9 877 86 抗病毒联合治疗 干扰素联合Lamivudine ClinicalstudyoflamivudineandinterferoncombinateadministrationtoinhibithepatitisBvirusreplication ZhonghuaGanZangBingZaZhi 2004Oct 12 10 593 6 AlphainterferonandlamivudinecombinationtherapyforchronichepatitisBinchildren PediatrInt 2002Aug 44 4 404 8 Adefovir联合干扰素主要治疗Lamivudine变异的病毒株 对乙肝治疗没有优势 Intervirology 2004 47 6 362 369 治疗 疫苗 上海地区大宗乙肝疫苗免疫前后比较Pediatrnephrol 2003Dec 18 12 1216 1219南非国家乙肝疫苗免疫6年前后比较ArchPediatrAdolescMed 2003Dec 157 10 1025 30 治疗 骁悉 MMF MMF是IMPDH的抑制剂 可以阻断病毒DNA形成 MMF可通过清除dGTP和GTP降低病毒多聚酶活性 可以抑制HBVDNA整合入宿主细胞 初步观察单独使用或与Pre CSA合用不影响HBV复制 MMF1gBid联合IFN治疗一例HCV相关的MPGN肾病获得完全缓解 Transplantation 2001 72 6 1165 1166NephrolDialTransplaut 2001 16 869 871 MMF治疗乙肝相关肾炎的前瞻性对照研究 入选标准排除标准退出疗效评估 安全参数分组 治疗方案 无复制组 1 单用糖皮质激素 2 MMF 糖皮质激素复制组 1 拉米呋定 2 MMF pre 拉米夫定所有患者均有用药前肾活检资料 且结束时最少一半病例有肾活检 用药剂量 MMF 初始1 5 2 0g d Bid 3月症状改善后减少为1 0 d6个月后为0 5g d 疗程 12月Pre 初始0 8mg kg 天 8 10周减量 6个月后减至维持量 10mg d 拉米呋定 100mg dpo 12月合并用药 除ACEI及ARB外 是它降压药和保肝药可使用 预后 和原发性肾小球肾炎一样 HBV GN预后也与病理类型相关 HBV MN预后较好 尤其儿童病例多能自发缓解 自发缓解通常发生在血清转换之后 HBV McGN预后较差 较常进展至肾功能不全 ClinNephrol 2001 55 25 30PediatrNephrol 2003 18 1 23 8AnnTropPediatr 2002 22 3 261 6 HBV GN治疗小结 一般不主张用免疫剂抑制 激素及细胞毒药 抗病毒治疗仍然是主要手段 合适的剂量与疗程 变异病毒株可予新抗病毒药如Adefovir治疗 多种联合抗病毒治疗并没有优势 血浆置换仅用于活动的严重HBV PAN 骁悉加小剂量激素可能有一定作用 但要密切观察副作用 肝硬化肾损害 肝硬化对肾脏的损害主要通过 肝硬化性肾小球硬化症 或肝硬化性IgA肾病 肾小管性酸中毒 肝细胞抗原与Tamm Horsfall蛋白有交叉性抗原 肾小球滤过率下降 钠排泄减少 钠潴留 继发醛固酮增多症 肝硬化性肾小球硬化症 肝硬化性IgA肾病 肝硬化患者常合并以IgA沉积为主的肾小球疾病 特别是酒精性肝硬化 有报导可高达50 70 发病机理 1 IgA生成增多 血中IgA及IgAIC增多 2 肝硬化对肝脏清除CIC 包括IgAIC 及选择性转运多聚IgA增多 3 单核巨噬系统吞噬功能受抑 病理改变绝大多数表现为IgA肾病Gallard归纳四大特征 系膜区有以IgA为主的沉积 可伴有的IgM IgG C3沉积 系膜基质增宽 可插入或双轨征或类似GBM增厚样变化 系膜区和 或 毛细血管壁电子致密物沉积 基底膜或沉淀物内有圆形稀疏区 临床表现 大多呈隐匿性 有临床症状者很少多表现为肝硬化征伴尿检异常 蛋白尿 血尿 肾综 高血压 肾功能损害等 不同病理类型有不同程度表现 治疗 无需特殊治疗以护肝为主 防止肝功能恶化 防止肝肾综合征少数肾功能急剧变化者应行肾活检后寻相应治疗 肝肾综合征 HRS 概念 广义的HRS指所有伴有肝脏疾病的肾损害 狭义 严重肝病晚期合并肾功能衰竭 包括ATN和功能性肾损害 是严重肝病时 由于肾脏低灌注引起的肾前性急性肾功能衰竭 特点 常有严重的肝病 如肝cir失代偿期 暴发性 重症肝炎等 有过度利尿 大量放腹水 消化道出血等诱因 是一种可逆性的功能性损害将患者肾脏移植给无肝cir患者 可发挥正常功能移植正常肝脏给本病患者可使本病逆转 TheKidney 4rdVolI 1991 1037 1039NEnglJMed1973 289 115 用同位素 血管造影等技术观察本病严重的肾血流量不足 病理 肾组织基本正常 少数有轻微的