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第五章固体制剂 2 片剂设备与工艺 在制剂生产中当我们选择了一种设备 随之而来的生产工艺也就确定了 或者说我们确定了某种生产工艺 必定选用与之相适应的生产设备 就固体制剂而言 湿法混合制粒机适用于湿法混合制粒工艺 而一步制粒工艺应选用沸腾制粒机来实现 又例如 高效包衣机能使素片实现薄膜包衣工艺 而 包心 片则需要选用带有双重压片功能的 包心 压片机来实现 在设计药厂生产车间或改造一个旧车间时 首先应考虑到的是产品及其生产工艺 根据这一生产工艺确定生产工艺布局 一 片剂生产主要设备 片剂制备过程包括 处方的拟定 物料的准备 粉碎与过筛 称量与混合 制软材和制颗粒 干燥 整粒与总混 压片与包衣等 混合 制粒是关键过程 压片是区别于其它固体制剂的制备单元 片剂的生产方法 粉末压片法颗粒压片法 制粒 干法制粒湿法制粒一步制粒 包衣 糖衣薄膜包衣 包装 瓶装 主要是塑料瓶 双铝铝塑 粉碎机 制粒机 烘干机 压片机 高效包衣机 铝塑包装机 制粒工序 压片工序 包衣工序 内包工序 塑瓶包装机 筛粉机 称配工序 混合机 整粒机 总混机 糖衣锅 片剂生产工艺各工序设备 1混合 在固体制剂的生产中 混合与制粒是决定固体制剂质量好坏的关键 片剂生产中 混合不好会出现斑点 崩解时限 强度不合格 影响疗效等 特别是含量非常低的毒性药物 长期连续服用的药物 有效血药浓度范围和中毒浓度接近的药物 主药的含量不均匀对生物利用度及治疗效果带来极大的影响 甚至带来危险 因此合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一 传统的槽型混合机存在2个边角是死角问题 往往混合不均匀 混合时间长 V Blender V型混合机虽然避免了死角问题 但其开机后V型槽翻滚角度大 所占高度超过通常GMP厂房高度 一般2 2 2 4m 造成装修 边角修饰管道铺设的极大不便 HDS自动提升料斗式混合机 自动完成夹持 提升 混合 下降 松夹等全部动作 适用于多品种 产量大的生产场合 一台混合机与多个不同规格的料斗 就能满意大批量多品种混合要求 以节省面积 节约投资和转料工序 制粒是颗粒剂 胶囊 片剂等制剂生产的重要工序 其生产流程为原辅料混合 制软材 制湿颗粒 干燥 整粒 总混 湿法造粒 2制粒 在固体制剂的生产中 混合与制粒是决定固体制剂质量好坏的关键 制粒的目的是防止药物和辅料混合时组分分离与混合后粘集提高主药含量的均匀度提高物料的流动性改善了压片生产的可压性和胶囊生产的可填性 生产中湿法制粒的设备 挤压制粒方法与设备转动制粒方法与设备高速搅拌制粒方法与设备流化喷雾制粒法与设备 一步制粒法 喷雾制粒法与设备球晶制粒技术 特点 各自工序相对独立 成本低 缺点是生产效率低 劳动强度大 槽内死区多 易交叉污染 散尘 污染高 成型效果差 流动性不好及压片片重差异大 转动制粒方法与设备 高速搅拌制粒机是将混合与制粒工艺合在一起制粒设备 其特点混合效果好 生产效率高 颗粒球度佳 流动性好 易清洗无污染 含量稳定和能耗低等 占全部固体制剂制粒设备中的70 一步法制粒集混合 制粒 干燥于一体 制粒成品颗粒较松 粒度40 80目左右 特点是生产效率高 劳动强度低 污染低和成品颗粒整齐 缺点是电耗较高 控制参数因品种而异 FL120型一步制粒机结构示意图 需要的动力源 电力 主要供给引风机 输液泵 控制柜压缩空气 用来雾化粘合剂 脉冲反吹装置 驱动气缸蒸汽 用来加热空气 1 反冲装置2 过滤袋3 喷嘴4 喷雾室5 盛料器6 台车7 顶升气缸8 排水口9 安全盖10 排气口11 空气过滤器12 加热器 一步制粒 干式制粒 干式制粒是通过对粉末混合物加压制成大片后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗粒 适用于湿热敏性药物 特点是所需设备少 占地面积小 省时省工 制成片剂容易崩解 缺点是压片时 逸尘 严重 易造成交叉污染 制粒设备的选型 首先应根据GMP的要求 与药品直接接触的设备表面应光洁 平整 性质稳定等 做到易于清洗 消毒 便于生产操作和维修保养 并能防止差错和减少污染 然后还要结合药物性质和生产能力的要求进行选择 以达到提高生产效率 缩短制作周期 降低生产成本 并使装备设计符合GMP要求 压片机 3压片 1 压片机基本结构 由冲模 加料 填充 压制 出片等装置组成 1 冲模 1 上冲 2 中模 3 颗粒 4 下冲 由上 下冲头和中模等组成 冲头端面可以刻有汉字 数字 字母 线条等 冲头和模孔形状可以是图形 也可以是三角形等异形形状 2 加料 靴形加料器 1 上冲 2 加料器3 中模 4 下冲 5 颗粒 6 拨杆 用于单冲或花篮式压片机中 加料器作填充和刮料运动 而模孔静止待料 单冲压片机 组成a冲模 模圈 上冲 下冲b施料装置 饲料靴 加料斗c调节器 片重调节器 出片调节器 压力调节器 压片机组装 压片机的使用 加料加压出片 旋转式压片机 主要工作部件 不同型号 工作原理 旋转压片机的优点能压制各种几何形状的异形片 双层片 环形片及双面刻字片 转盘上可装多付活络式冲模 旋转一周即可压多片 压片时转盘的速度 物料的充填深度 压片厚度均可调节 按冲数分 16 19 27 33 55 75冲 按流程分 单流程双流程 一 滚转包衣法1 普通滚转包衣法操作方法 片芯 包衣液 加热干燥组成 2 埋管式包衣锅 二 流化包衣法 片芯流化 包衣液喷雾 三 压制 干压 包衣法 压片 压制包衣 包衣锅转速 动力部分 加热装置 接排风装置和吸粉罩 4包衣 片剂包衣机械 常采用锅包衣和埋管式包衣 高效包衣机包衣 后者应用于薄膜包衣效果更佳 粒径较小的物料如微丸和粉末的包衣采用流化床包衣较合适 主机 包衣锅 四 包衣的种类 糖衣 薄膜衣 肠溶衣 包糖衣的方法 一 包糖衣的生产工艺1 隔离层2 粉衣层3 糖浆4 食用色素5 打光剂 片芯 打光 包隔离层 包粉衣层 包有色糖衣层 包糖衣层 包薄膜衣方法 一 一般薄膜1 材料 常用薄膜衣材料a 纤维素衍生物 HPMC HPC ECb PVPc 聚乙二醇 PEG d 聚丙烯酸树脂类其他常用的材料 增塑剂 溶剂 着色剂 蔽光剂 释放速度调节剂等 片芯 成品 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 肠溶衣使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层 1 包肠溶衣主要材料2 包衣的问题和解决方法不能安全通过胃部肠内不能溶解其他 三 半薄膜衣 1固体分散技术 固体分散技术是将药物高度分散在另一固体载体中的新技术 固体分散体能够将药物高度分散 形成分子 胶体 微晶或无定形状态 若载体材料为水溶性的 可大大改善药物的溶出与吸收 从而提高其生物利用度 成为一种制备高效 速效制剂的新技术 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂 可使药物具有缓释或肠溶特性 可降低药物的毒副作用 二 片剂生产相关新技术 目前 已上市的产品有 诺华 Novartis 公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin Gris PEG 礼莱 Lilly 公司的抗焦虑药大麻隆 nabilone Cesamet 罗氏 Roche 公司的抗病毒药沙奎那韦 saquinavir Invirase 日本藤泽药业 Fujisawa 的免疫抑制药他克莫司 tacrolimus Prograf 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 itraconazole Sporanox 阻碍SD广泛商业化的因素 主要包括贮存期稳定性 释药机制 扩大生产问题 2包合技术 包合技术及特点包合材料与方法如何验证包合物 2 1概述 一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内 形成包合物的技术 包合物 主分子 包合材料 客分子 药物 优势 溶解度增大稳定性提高液体药物粉末化 防止挥发掩盖不良气味或味道调节释放速率提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用 2 2包合材料 一 环糊精 cyclodextrin 水溶性白色结晶粉末是由六个以上葡萄糖以 1 4糖苷键连结的环状低聚糖 CYD CYD CYD 二 环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 G CYD 2G CYD2 HP CYDM CYD 2M CYD疏水性环糊精衍生物 CYD CYD的锥柱状结构 CYD的俯视图 2 3包合物的制备 饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法 包合材料 饱和水溶液 加药搅拌 洗涤 干燥 冷冻干燥 喷雾干燥 包合材料 加水成糊状 加药研磨 干燥 洗涤 干燥 饱和水溶液法 研磨法 过滤 饱和水溶液法 实例 丹皮酚 环糊精包合物按10比1的比例 称取Pae适量 以无水乙醇分散 缓慢加入到45 饱和 CD溶液中 恒温搅拌转速900r min 连续包合1 5h 放置室温 再置冰箱内冷藏24h析晶 过滤沉淀物 少量纯化水洗涤后 再用适量乙酸乙酯洗涤3次 50 热风吹干 得白色疏松状包合物粉末 研磨法 实例 维甲酸 CD包合物维甲酸与 CD按摩尔数比1 5投料 将环糊精于50 水浴中用适量蒸馏水研成糊状 维甲酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中 充分研磨 待挥去乙醚时糊状液已变成半固体状物 将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即得 冷冻干燥法 实例 大蒜油HPCD包合物冻干粉配制10 HPCD水溶液 加入大蒜油适量 恒温磁力搅拌一定时间后 0 45 m微孔滤膜滤过 调节pH5 0 即得大蒜油HPCD包合物水溶液 加入适量甘露醇后 分装于5ml西林瓶中 80 预冻10h后 置冷冻干燥机中 冻干24h 铝盖压封 即得大蒜油HPCD包合物冻干粉 冷冻干燥 喷雾干燥 实例 盐酸异丙嗪 CYD的制备按1 1摩尔比称取药物和 CYD适量 CYD用水加热至60度溶解成饱和溶液 加入药物搅拌30min 放冷过滤 置喷雾干燥器喷雾干燥 喷雾干燥条件如下 进口温度130 出口温度86 流量2 5ml min 压缩空气500ml h 各种工艺的比较 2 4影响包合的因素 分子大小及形状药物的极性或缔合作用包和时间 温度 制备竞争性影响 X射线衍射法热分析法核磁共振法红外光谱法薄层色谱法溶出速率法显微镜成像法紫外分光光度法荧光光度法圆二色谱法 2 5包合物的验证 图1 VD2 CD 混合物 包合物的X ray衍射图 VD2 CYD 混合物 包合物 图2 VD2 CD VD2和 CD混合物及包合物的差热分析图 VD2 CD 混合物 包合物 三 片剂举例 1 性质稳定 易成形药物片剂复方磺胺甲基异噁唑片 复方新诺明片 处方 磺胺甲基异噁唑 SMZ 400g三甲氧苄氨嘧啶 TMP 80g淀粉40g10 淀粉浆24g干淀粉24g 4 左右 硬脂酸镁3g 0 5 左右 共制1000片 2 不稳定药物片剂复方乙酰水杨酸片 处方 乙酰水杨酸 阿司匹林 268g对乙酰氨基酚 扑热息痛 136g咖啡因33 4g淀粉266g淀粉浆85g 15 17 滑石粉25g 5 轻质液体石蜡2 5g 使滑石粉附着于颗粒 酒石酸2 7g 减少乙酰水杨酸分解 共制1000片 3 小剂量药物片剂硝酸甘油片 处方 乳糖88 8g糖粉38 0g淀粉浆适量 17 10 硝酸甘油乙醇溶液0 6g硬脂酸镁1 0g共制1000片 四 片剂生产中可能遇到的问题 1 裂片片剂发生裂开的现象叫做裂片 如果裂开的位置发生在药片的上部或中部 称为 顶裂 产生的主要原因有选择粘合剂不当 细粉过多 压力过大和冲头与模圈不符等 故应及早发现 及时处理解决 2 松片片剂硬度不够 受振动即散碎的现象称为松片 主要原因是粘合力差 压力不足等 一般需调整压力或添加粘合剂等方法来解决 3 粘冲片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分 造成片面粗糙不平或有凹痕的现象称为粘冲 若片剂的边缘粗糙或有缺痕 则可相应称为粘壁 造成粘冲或粘壁的主要原因有 颗粒不够干燥 物料较易吸湿 润滑剂选用不当或用量不足 冲头表面锈蚀 粗糙不光滑或刻字等 应根据实际情况查找原因予以解决 4 片重差异超限系指片重差异超过药典规定的要求 其原因主要有颗粒大小不匀 下冲升降不灵活 加料斗装量时多时少等 需及时处理解决 5 崩解迟缓一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解 若片剂超过了规定的崩解时限称为崩解超限或崩解迟缓 产生的主要原因有崩解剂用量不足 润滑剂用量过多 粘合剂的粘性太强 压力过大和片剂的硬度过大等 需针对原因处理 6 溶出超限片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物 称为溶出超限 影响药物溶出度的主要原因有 片剂不崩解 药物的溶解度差 崩解剂用量不