ACEI 在糖尿病肾病中的应用ppt课件

ACEI在糖尿病肾病中的应用 中山大学第一附属医院肾科 1 世界各国糖尿病患病率预测 预测患病率 百万 年份 1995 2000 2025 WorldHealthOrganization 1997 2 欧洲 糖尿病致ESRD的发病率 RaineAEG Diabetologia1993 36 1099 1104 新病人数 5000 4000 3000 2000 1000 0 1970197219741976197819801982198419861990 年 3 内容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制为什么用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究怎样用 存在的问题及对策积极降压安全吗 GFR下降 SCr上升 高钾血症 肾功能不全患者怎样使用 4 内容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制为什么用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究怎样用 存在的问题及对策积极降压安全吗 GFR下降 SCr上升 高钾血症 肾功能不全患者怎样使用 5 糖尿病肾病病理改变 1 6 糖尿病肾病病理改变 2 7 糖尿病肾病病理改变 3 8 糖尿病肾病病理改变 3 9 糖尿病肾病发病机制 1 血流动力学改变高糖 高胰岛素血症等肾血流量GFR肾小球滤过屏障的改变GBM中硫酸蛋白聚糖电荷屏障受损高糖导致肾小球硬化的分子机制 10 Highglucose inducedtissueinjury HG Nucleus AlteredGeneTranscription cytoplasm ModifiedfromHaH LeeHB KI58 Suppl77 S19 S25 2000 11 ECM降解 ECM合成 MMPs TIMPsuPA tPA PAI 纤维蛋白原胶元蛋白层粘蛋白 HG TGF B1 AGE 12 MMP2 MMP9 TIMP2 TIMP1 MMPs TIMPs在db db鼠肾脏中的表达和活性 db mdb dbdb mdb db MMP2 MMP9 db mdb db 13 PAI 1 uPA tPA GAPDH CHGTGF B1 30mM 2ng ml HG TGF B1对PA系统mRNA表达的影响 14 ACEI 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 心血管系统 血管收缩心肌肥厚重塑肾脏 肾素水钠潴留肾上腺素 醛固酮儿茶酚胺脑 交感兴奋ADH 血管紧张素原 乳糜酶 组织蛋白酶 血管紧张素 血管紧张素 AT 1AT 2AT 4 血管收缩PAI 1EDHF内皮素氧应切力 无活性肽 缓激肽 血管舒张t PANO前列环素氧应切力 ACE TabibiazarR 2001 15 ValentinoVAetal ArchInternMed1991 151 2367 2372 主要扩张出球小动脉 肾小球 肾小球囊 入球小动脉 出球小动脉 肾小球囊内压 白蛋白排出率 ACEI对肾小球出 入球小动脉的扩张 16 ACEI的其他作用 1 改善肾小球滤过膜选择通透性A 能改变肾小球滤过膜孔径屏障 增加大孔物质通透性 ACEI阻断了A 生成 故能减少尿蛋白 尤其大分子蛋白滤过2 减少肾小球内细胞外基质 ECM 蓄积A 刺激肾小球系膜细胞增生ECM产生过多A 刺激纤溶酶原激活剂抑制物 PAI 生成纤溶酶原激活剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶 MMP 产生减少ECM降解减少ACEI阻断了A 的上述作用 减少ECM蓄积 17 糖尿病肾损害的临床与病理联系分期GFRUAE血压主要病理改变 期肾小球高滤过期 正常正常 肾小球肥大 期间断白蛋白尿期 或休息正常肾小球系膜基质正常运动后 正常增宽 GBM增厚 期早期糖尿病肾病期大致持续 正常上述病变加重正常尿蛋白 或 期临床糖尿病肾病期渐 尿蛋白 上述病变更重大量蛋白尿部分肾小球硬化 期肾功能衰竭期 大量蛋白尿 肾小球硬化荒废 逐渐 18 肾小球毛细血管高压 肾小球对大分子物质通透性 蛋白质在近端曲管被浓缩 大量蛋白质被肾小管重吸收 内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积 刺激炎症和血管活性基因 成纤维细胞增殖 间质炎症反应 合成细胞外基质 肾疤痕化 图 蛋白尿促进肾损害的机理 19 高血压 蛋白尿 肾小球损伤 肾小管损伤 GFR降低 高血压 蛋白尿与GFR降低之间的关系 20 蛋白尿与糖尿病肾病 蛋白尿与肾衰发病率关系 100806040200 肾衰发生率 蛋白尿发生后 年 21 SchmitzA VaethM DiabMed1988 5 126 134 0 0 0 5 1 0 5 10 确诊后时间 年 生存率 尿白蛋白浓度 g mL 1516 4041 200 微量白蛋白尿是2型糖尿病患者死亡的危险因子 22 2型糖尿病中高血压 蛋白尿与死亡率关系 死亡率 1 000 500 0 P H P H P H P H P H P H P H P H 男性 女性 WangSLetal DiabetesCare1996 19 305 312 23 蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子 与患者死亡率密切相关 PARADE Proteinuria Albuminuria RiskAssessment Detection Elimination 报告认为 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效 24 常用降压药对尿微量白蛋白的降低作用比较 0 400 200 00 0 20 0 40 0 60 ACE抑制剂钙通道阻滞剂 受体阻滞剂对照 蛋白尿白蛋白尿 与基线比的对数改变 相比钙通道阻滞剂 p 0 05相比对照组 p 0 05 汇总100项 涉及2494例2型糖尿病病人的临床研究 25 5 10 15 GFRml min 80 60 40 20 Bp165 110 Bp135 85 ACEI 非ACEI 时间 年 控制血压对肾损害进展速度的影响 0 26 27 内容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流动力学的影响对ECM的影响对蛋白尿 高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究怎样用 存在的问题及对策积极降压安全吗 GFR下降 SCr上升 高钾血症 肾功能不全患者怎样使用 28 糖尿病肾病患者血压控制的目标 29 降压剂量 肾保护剂量 药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图 MAPmmHg 1201101009080 30 ACEI类用于保护肾脏的剂量 雷米普利 ramipril 2 5mg d 10mg d依钠普利 enalapril 5mg d苯那普利 benazepril 10mg d 40mg d卡托普利 captopril 75mg d赖诺普利 Lisinopril 5mg d 20mg d上述剂量缺乏肾保护的目标值 31 相关的临床研究一览 与肾病进展相关主要终点ABCD研究 AppropriateBloodPressureControlinDiabetesTrial MDRD研究 ModificationofDietaryProteininRenalDiseaseTrial BakrisDiabetesTrialCaptoprilTrialLebovitzDiabetesTrial次要终点UKPDS UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy HOT研究 HypertensionOptimalTreatmentTrial HOPE研究 HeartOutcomesPreventionEvaluation 心血管试验FACET FosinoprilversusAmlodipineCardiovascularEventTrial Syst Eur SystolicHypertensioninEurope SHEP HypertensionintheElderly 32 UKPDS重要发现 严格控制血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压非严格控制血压 N 758 N 390 血压控制目标 mmHg 150 85 180 105实际血压控制水平 mmHg 144 82154 87与非严格控制血压相比 严格控制对临床终点发生危险的降低 死亡 32 51 6 糖尿病相关终点 24 38 8 中风 44 65 11 微血管终点 37 56 11 P 0 05 33 UKPDS 严格降压比强化降糖的意义更大 严格降压比强化降糖对心血管事件的影响 0 10 20 30 40 50 临床事件下降 与强化血糖控制相比 P 0 05病例数N 1428 TightGlucoseControl强化血糖控制 TightBPControl严格血压控制 34 MDRD研究 严格降压 125 75mmHg 进一步延缓肾病进展 普通降压严格降压 n 407 n 430 病人年龄18 60岁 140 90 mmHg 125 75 mmHg 61岁 160 90 mmHg 135 80 mmHg 用药情况n n ACE抑制剂1293221851 钙通道阻断剂1213017440 阻滞剂1243012830利尿剂1694221650 其他70178921 常规降压与严格降压组比较方差检验值P 0 05 35 MDRD研究 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 250 250 1000 1000 3000 起始GFR 92mmHgMAP 结束GFR 92mmHgMAP 与起始GFR下降比 P 0 05 与微量蛋白尿较少但GFR下降相比 P 0 05 MAP 平均动脉压 蛋白尿 mg d GFR Ml min 36 37 糖尿病合并高血压的治疗 BP 130 85mmHg列入药物治疗BP 140 159 90 99mmHg与非DM重度高血压 BP 180 110mmHg 同等治疗美国JNCV 1999WHO国际高血压协会中国高血压防治指南 38 糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标 39 从微量白蛋白出现即开始应用用药目的 降低系统高血压减少尿蛋白延缓肾损害进展近期的临床研究证实 蛋白尿较基线水平降低30 可显著延缓肾病的进展 40 内容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流动力学的影响对ECM的影响对蛋白尿 高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究血压控制的目标蛋白尿的目标存在的问题及对策严格降压安全吗 GFR下降 SCr上升 高钾血症 肾功能不全患者怎样使用 41 严格降压安全吗 42 进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症 降低心血管系统的长期益处 过去5年发表的文献 包括HOT与UKPDS38 均表明 在2型糖尿病合并高血压的病人中 血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的不良反应 43 单药治疗一般不能达到强化降压的目标在糖尿病和 或肾功能不全患者的降压方案中应首选ACE抑制剂 并在此基础上联合其它降压药物 44 ACEI引起高钾血症 45 血肌酐 133 mol L 1 5mg dL 长效ACEI心衰 血肌酐 133 mol L 同时使用利尿剂 01234567 相对危险 ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度 46 ACEI治疗出现高血钾的危险性 总体趋势 发生率 中 重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断RAS系统后发生高血钾的危险性 2 增加幅度 血肌酐在133 265 mol L 1 5 3mg L ACEI可使血钾升高0 4 0 6mmol L 应用最大剂量的ARB仅使血钾平均升高0 05 0 3mmol L 47 ACEI治疗出现高血钾的几个因素 摄入过多 如大量进食干果 蔬菜和使用代钠钾盐 排出太少 GFR小于20ml min时 血钾清除率下降 醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药 存在钾离子从细胞内向细胞外的转移 48 ACEI引起血肌酐升高 49 50 256 2 9 239 2 7 221 2 5 203 2 3 186 2 1 168 1 9 150 1 7 133 1 5 115 1 3 97 1 1 80 0 9 62 0 7 基线1234 周 A 肾功能正常伴血容量减少 心衰或双侧肾动脉狭窄 B 肾功能异常但无A组伴随情况 C 正常肾功能者 血肌酐水平 mol L mg dL 开始使用ACEI或ARB A B C 不同肾功能接受ACEI ARB治疗后血肌酐水平的改变 51 阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素 有效血容量下降过度利尿 非利尿作用所致的血容量丢失 肾病综合征 心衰使用非甾体类抗炎药 NSAIDS 伴或不伴血脂异常的老人 65岁 基线血肌酐水平 1 4mg dL 伴或不伴 1 DM 2 CHF 3 既往长期高血压史 52 肾功能不全时怎样使用ACEI 53 CRF患者应用ACEI的策略 1 对Scr133 309 mol L的慢性肾衰患者 应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的 控制血压的目标值为130 80 85mmHg 2 在应用ACEI中 若Scr不升高或升高309 mol L 3 5mg dL 时应用ACEI应谨慎 54 终末期肾病能否应用ACEI 保护残留肾功能的重要性ACEI应当使用 但需密切监测血钾 55 ThecurrentpracticeofavoidingACEinhibitorsinsevererenalfailure topreventfurtherrenalimpairmentandhyperkalaemia isnolongerjustified RuggenentiP Lancet1999 354 359 严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的 56 57 58 DN患者ACEI的应用策略 开始ACEI治疗 血肌酐无变化 血肌酐增加大于或等于50 逐渐调整药物剂量直到血压达到 130 85 达到目标血压 血压达不到控制目标 2 3周后复查血肌酐 继续应用ACEI 或加其它降压药 控制到目标血压 排除低灌注状态 3 4周后查电解质 血肌酐 血肌酐增加 30 2 3周后复查肌酐和电解质 若稳定 每年复查1次 如果有低灌注状态 检查间隔应缩短 将ACEI用量减半或加其它降压药控制到目标血压 4周后复查 如果稳定 1年复查1次 如果 30 停用ACEI改用其它药物控制血压 若肌酐增加 30 血压达到目标 每年复查1次肌酐 如果肌酐增加 30 血压没有达到控制目标加其它药物使血压达到目标 3 4周后复查血肌酐 如果肌酐增加 30 ACEI减50 的量 并加用其它降压药 做血管造影排除双侧肾动脉狭窄 血肌酐 30 无电解质改变 1 2周后电解质和肌酐 微白蛋白尿 血压超过目标值 59 总结 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流动力学的影响对ECM的影响对蛋白尿 高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究血压的目标蛋白尿的目标存在的问题及对策严格降压安全吗 GFR下降 SCr上升 高钾血症 肾功能不全患者怎样使用 60 谢谢 61 ARB的作用机制 血管收缩 血压调节 醛固酮分泌 缓激肽P物质脑啡肽 胃促胰酶CAGECathepsinG 交感神经激活 血管紧张素原 AI AII ARB 非 ACE ACE 无活性的碎裂片段 肾素 AII受体 AT1亚型 62 EffectsofAT1 receptorblockadeonvasculartoneandcellgrowthunderconsiderationoftheadditionaleffectsoftheAT2 receptor LosartanValsartanIrbesartanCandesartan ANGII ANGIIAT2 Vasoconstriction Growth Growth DifferentiationRegenerationVasodilation VasodilatationGrowthinhibition 63 ACEI与ARB比较 ARB完全阻滞AgII生成 ACE和非ACE 只阻滞AT1受体不阻滞AT2 AT3 AT4受体不发生咳嗽无AgII Ald逃逸 ACEI只阻滞ACE途径生成AgII抑制所有AT1 AT2 AT3 AT4受体效应咳嗽相对常见AgII Ald逃逸 64 氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能和心功能的保护作用 BARRYM BRENNER MDetalNEnglJMed Vol 345 No 12 2001 65 方法 随机 双盲研究 3 4年1513名2型DM合并肾病的患者纳入研究随机分为氯沙坦组 50to100mg d 和安慰剂组结果 血Ccr升高2倍的发生率 25 P 0 006 终末期肾病 28 P 0 002 蛋白尿 35 P 0 001 对死亡率无影响氯沙坦组主要终点事件 16 P 0 02 66 结论 氯沙坦对2型DM合并肾病患者的肾功能