抗血小板治疗新进展

从冠心病抗血小板治疗进展看阿司匹林的正确应用 目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点 新型抗血小板药物 抗血小板联合抗凝治疗 双抗时程冠心病患者阿司匹林规范化应用 3 抗血小板药物分类及作用机理 GPIIb IIIa 血小板 ADP 4 抗血小板药物的分类 1 血栓素A2抑制剂 阿司匹林 2 磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 西洛他唑 3 二磷酸腺苷 ADP P2Y12受体拮抗剂 噻吩吡啶类药物 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 非噻吩吡啶类药物 替格瑞洛 4 血小板糖蛋白 GP b a受体拮抗剂 非特异性结合的嵌合单克隆抗体 阿昔单抗 特异性结合的低分子多肽 依替巴肽 非肽类拮抗剂药物 替罗非班 拉米非班 不同种类抗血小板药的作用机理 二次聚集 口服抗血小板药的历史 氯吡格雷 沃拉帕沙FDA批准 新型抗血小板药物不断涌现 Franchi F Angiolillo D J Nat Rev Cardiol 12 30 47 2015 近年ACS双抗研究进展汇总 普拉格雷 替格瑞洛预防CV事件优于氯吡格雷 新型抗血小板药物 EurHeartJ 2016Feb3 pii ehv744 Epubaheadofprint 头对头比较 入选110例既往使用氯吡格雷的冠心病患者 随机分为普拉格雷 负荷剂量60mg维持剂量10mg d 或替格瑞洛 负荷180mg维持90mgbid 两组治疗1周 通过VerfiyNowP2Y12监测血小板活性 普拉格雷与替格瑞洛进一步降低血小板活性且疗效相当 TRITONTIMI 38 研究设计 天 TRITON TIMI38CV死亡 MI 卒中 SlidecourtesyofDr ElliottAntman TRITON TIMI38 支架内血栓 ARC明确 很可能 天 SlidecourtesyofDr ElliottAntman PLATO研究设计 主要终点 心血管死亡 心肌梗死 卒中主要安全性终点 总大出血 6 12个月暴露 氯吡格雷如果已经服用 无需额外的负荷剂量 如果初次服用 先300mg负荷剂量 然后每日一次 每次75mg维持 额外的300mg可在PCI前服用 替格瑞洛180mg负荷剂量 然后每日两次 每次90mg维持 额外的90mg在PCI前服用 NSTE ACS 中高危 STEMI 如果行直接PCI 已经服用或者初次服用氯吡格雷 24小时内随机索引事件 N 18 624 分层试验的主要疗效终点 PEGASUS TIMI54剂量分析 替格瑞洛维持用药适宜低剂量 入选PEGASUS TIMI54研究中的180例患者 服用研究药物超过4周 使用60或90mgbid替格瑞洛维持剂量 在服用替格瑞洛前和2h后抽选进行血小板功能检查 即通过VerifyNow仪器测量P2Y12抑制作用 指标为PRU P2Y12反应单位 PRU 208定义为高血小板活性 JAmCollCardiol 2016Mar15 67 10 1145 54 15 三种药物的优劣 氯吡格雷抗血小板强度适中 不良反应发生几率相对较低 但药效学反应不可预测 普拉格雷抗血小板强度提升 但随之也增加了出血风险 且药效学反应不可预测 替格瑞洛抗血小板强度提升 药效稳定 因其停药时失效快 作用持续时间短等特点 出血风险相对普拉格雷低 但须每日口服二次 不方便 新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可 稳定性冠心病 非血运重建 目前中国批准上市的P2Y12受体拮抗剂仅有氯吡格雷和替格瑞洛STEMI ST段抬高型心肌梗死 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 GPI 血小板膜糖蛋白 b a受体拮抗剂 新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可 新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可 欧美指南推荐 ACS患者抗血小板治疗优先选择替格瑞洛 ESC EACTS 欧洲心脏病学会 欧洲心胸外科协会 ACS 急性冠脉综合征 STEMI ST段抬高的心肌梗死 ACC AHA 美国心脏病学会 美国心脏协会 NSTE ACS 非ST段抬高的急性冠脉综合征 目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点 新型抗血小板药物 抗血小板联合抗凝治疗 双抗时程冠心病患者阿司匹林规范化应用 房颤ACS患者PCI术后三联抗栓vs双抗 获益相似但出血风险显著增加 入选遵循指南 急性冠脉治疗和介入预后网注册研究中4959例年龄 65岁的急性心梗合并房颤患者 并行PCI治疗 评价双抗 阿司匹林 P2Y12受体拮抗剂 和三联抗栓 双抗 华法林 对疗效和安全性终点的影响 主要疗效终点为2年主要不良心脏事件 MACE 包括死亡 MI再入院或卒中 主要安全性终点为出血再入院 抗凝联合抗栓选择需根据血栓 出血风险及临床情况综合决策 ESC EHRA EAPCI HRS ACCA APHRS房颤患者发生ACS或行PCI抗栓管理共识2014 ESCNSTE ACS指南2015 由于缺少证据 普拉格雷或替格瑞洛应避免在三联治疗中使用使用口服抗凝药 VKA 期间应严密监测INR在2 0 2 5之间新型口服抗凝药物应使用小剂量 低危出血者 三联治疗 口服抗凝 阿司匹林 氯吡格雷 6个月 延续口服抗凝 阿司匹林 氯吡格雷治疗至最多12个月IIaC高危出血这三联治疗最多1个月 口服抗凝 阿司匹林 氯吡格雷最多至12个月IIaC NSTE ACS合并房颤行PCI患者尽量缩短三联治疗使用时长 目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点 新型抗血小板药物 抗血小板联合抗凝治疗 双抗时程冠心病患者阿司匹林规范化应用 PCI后长期抗血小板治疗的依据 并不仅仅是支架血栓 一过性缺血发作缺血性中风 心绞痛 稳定性 不稳定性 心肌梗死 间歇性跛行急性肢体缺血 静息痛 坏疽 坏死 缺血性猝死 DAPT获益可能体现在两个完全不同的方面 预防ST和减少与既往PCI不相关的冠脉综合征 DES术后需要多长时间的抗血小板治疗 目前仍无确切结论 因为 现有临床证据相互矛盾多中心 随机研究证据少研究人群差异较大支架类型 用药时间及剂量等存在差异 PCI术后长期两联抗血小板治疗 减少主要冠脉事件风险 减少MI风险 不增加主要出血风险 不减少全因死亡 二级预防的基石 晚期及超晚期支架内血栓形成的危险因素 提前终止抗血小板治疗是ST 特别是晚期ST最主要的预示因素 ParkDW etal AmJCardiol 2006 98 3 352 6 ST 支架内血栓SES 西罗莫司洗脱支架PES 紫杉醇涂层支架 一项韩国研究纳入1911位患者 包括1545名置入SES 2045例病变 的患者及366名置入PES 563例病变 的患者 随访19 4个月 研究的主要目的是确定DES置入后 支架内血栓发病率及危险因素 研究结果显示 提前终止抗血小板治疗是ST 特别是晚期ST最主要的预示因素 DES迟发性血栓的预测因素 欧洲3个中心前瞻性研究 随访9个月成功植入DES2229例 Cypher1062例 TAXUS1167例 抗血小板治疗 ASA 氯吡格雷 Cypher3个月 TAXUS6个月 OPTIMIZE研究 3119例接受佐他莫司药物洗脱支架稳定型CAD或低风险ACS患者被随机分配到3个月DAPT n 1 563 或12个月DAPT n 1 556 在1年时 3个月DAPT和12个月DAPT在主要终点 全因死亡 MI 卒中或大出血 率方面无差异 符合非劣性的标准 这一结果可能尤其适用于PCI后高风险出血相关患者 如年老或那些有出血事件史的患者 主要终点事件 天 对于高出血风险患者短期 3个月 双抗治疗效果不劣于长期治疗 ISAR SAFE研究 国际随机双盲安慰剂对照试验 4000例患者纳入最终分析 将DES术后患者随机分配到两组 在阿司匹林治疗基础上 分别接受氯吡格雷治疗6个月或12个月 主要终点为随机化后9个月时死亡 心梗 支架内血栓 卒中和TIMI大出血的复合终点 研究认为 DES置入后双抗治疗6个月净临床获益不劣于12个月 两组主要在终点无显著差异 6个月组1 5 12个月组1 6 HR 0 91 95 CI0 55 1 5 P 0 7 6个月双抗治疗不劣于12个月双抗治疗 非劣效性P 0 001 随机后月数 死亡 心梗 支架内血栓 卒中和TIMI大出血 DES置入后双抗治疗6个月净临床获益不劣于12个月 双抗疗程系统回顾 长疗程无额外获益 出血风险更高 35 冠脉血运重建术后抗血小板的新变化 新的方案 PCI后双联抗血小板治疗 DAPT 时间可以缩短为6个月的前提条件是 1 应用的支架为新一代DES 2 稳定性冠状动脉疾病择期PCI 3 有发生出血的高风险 但美国及中国指南并未提出 2014年ESC EACTS心肌血运重建治疗指南 2014年11月AHA年会公布 双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果 DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较 DAPT实验设计 25682例患者 排除 2816例患者置入BMS 22866例患者置入DES 排除 5261例不合格患者7644例合格但没有被随机化的患者 9961例患者在12个月时被随机化 R ASA 噻吩吡啶 n 5020 ASA 安慰剂 n 4941 双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性 多中心 随机 双盲研究 旨在评估支架置入后12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性 主要疗效终点为随机化治疗期间 12 30个月 支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件 复合死亡 心梗或卒中 主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率 根据GUSTO评估标准 出血同时采用BRAC评估标准 研究入组25682名患者 12个月时 共计9961名患者被随机分配到ASA 噻吩吡啶组 n 5020 和ASA 安慰剂组 n 4941 GUSTO 闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准BRAC 出血学术研究联合会标准 随访至30个月 研究结果显示 DAPT治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71 0 4 vs1 4 P 0 001 DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71 累积风险 登记后时间 月 DAPT12个月DAPT30个月 1 4 HR0 29 95 CI 0 17 0 48 P 0 001 0 4 71 研究结果显示 DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件 MACCE 达29 4 3 vs5 9 P 0 001 中重度出血为30个月组2 5 vs 12个月组1 6 P 0 001 DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29 登记后时间 月 DAPT12个月DAPT30个月 5 9 4 3 HR0 71 95 CI 0 59 0 85 P 0 001 MACCE 主要严重心脑血管事件 累积风险 29 DAPT评分 DAPT研究中所有随机入组的受试者的DAPT评分分布 结论 PCI术后一年内无主要缺血或出血事件的患者中 DAPT评分可以鉴别出哪些患者在缺血方面的获益大于出血风险 哪些患者的出血风险大于缺血获益 高DAPT评分 2分 预防缺血事件的NNT 34导致出血的NNH 272 低DAPT评分 2分 预防缺血事件的NNT 153导致出血的NNH 64 DAPT评分可能帮助临床工作者决定谁应该延长DAPT治疗 双抗疗程临床决策 药物洗脱冠脉支架 双抗强制使用期 临床综合评估 强制使用期后停止双抗治疗 继续双抗治疗 不宜情况 出血风险超过缺血风险 缺血风险超过出血风险 临床注意事项预期寿命短社会经济状况差预期双抗依从性差精神状态差恶性肿瘤终末期肾衰 患者表现双抗治疗后临床明显出血老年人女性消化道溃疡长期服用非甾体抗炎药 贫血和 或血小板减少症未控制的高血压出血倾向既往大出血 出血性卒中房颤 长期抗凝治疗高出血风险评分 患者表现双抗治疗后复发出血事件支架相关并发症急性冠脉综合征男性糖尿病左心室功能不全慢性肾病周围性血管疾病 既往缺血性卒中氯吡格雷无应答既往心肌梗死复杂病变支架贴壁不全残余边缘夹层坏死中心支架撑开支架重叠 强制使用期后根据临床情况判断是否延长使用 目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点冠心病患者阿司匹林规范化应用 ATC2009荟萃分析 Lancet2009 373 1849 60 严重冠脉事件降低20 缺血性卒中降低22 严重血管事件降低19 在二级预防试验中 阿司匹林可使严重血管事件显著减少 阿司匹林依旧是冠心病防治的基石 阿司匹林降低慢性冠心病患者远期死亡 降低47 95 CI 0 38 0 74 P 0 002 阿司匹林治疗时间越长 获益越多 ArchInternMed 2007 167 562 572 降低的全因死亡风险 研究观察24年显示 阿司匹林长期使用 持续获益 停用阿司匹林显著增加CVD事件风险 EuropeanHeartJournal 2006 27 2667 2674 一项入选50279例冠心病患者的荟萃分析提示停用或不规律阿司匹林与发生严重心脏意外的危险性增高3倍相关 风险比 1 2 3 100 停用 不规律服用阿司匹林更佳 规律服用更佳 3倍 主要不良心脏事件风险 OR 3 14 P 0 0001 中途停用阿司匹林 晚期支架内血栓的独立危险因素 JAmCollCardiol 2005 45 456 9 阿司匹林是PCI双联抗栓的治疗基础 阿司匹林在胶原蛋白介导的血小板聚集过程中起到重要作用 而P2Y12受体拮抗剂并不能阻断这一进程 而PCI手术期间有大量胶原蛋白暴露 导致TXA2大量释放 增加血栓风险 因此阿司匹林是PCI双抗治疗中不可或缺的组成部分 2016ACC AHA冠心病患者双抗疗程指南公布 2016年3月29日 美国心脏病学会 ACC 联合美国心脏协会 AHA 共同发布了冠心病患者双抗 DAPT 疗程指南推荐要点加强抗血小板治疗和延长DAPT时必须权衡缺血风险降低与出血风险增加情况冠心病患者需要无限期进行阿司匹林治疗 减少阿司匹林日剂量可降低出血风险 但不影响缺血预防效果 指南推荐DAPT患者的阿司匹林日剂量为81mg 范围75 100mg I级 对于未进行血运重建仅接受药物治疗的ACS患者 P2Y12受体拮抗剂治疗至少12个月 I级 对于PCI后接受DAPT治疗的ACS NSTEACS STEMI 患者 P2Y12受体拮抗剂治疗至少持续12个月 I级 对于正在接受DAPT治疗且拟行CABG的ACS患者 应在CABG术后继续接受P2Y12受体拮抗剂治疗 确保在ACS发病后完成12个月的DAPT治疗对于植入DES后接受DAPT治疗的稳定型缺血性心脏病 SIHD 患者 至少予以6个月的氯吡格雷治疗 I级 对于植入BMS后DAPT的SIHD患者 氯吡格雷治疗至少持续1个月 I级 JAmCollCardiol 2016Mar22 pii S0735 1097 16 01698 3 ACS患者抗血小板治疗流程 SIHD患者抗血小板治疗流程 非血运重建患者的抗血小板治疗 氯吡格雷或替格瑞洛治疗至少12个月阿司匹林治疗81mg d 变化范围 75 100mg d NSTE ACS患者P2Y12抑制剂优先选择替格瑞洛而非氯吡格雷耐受DAPT治疗且不伴出血并发症 不伴出血高风险的患者持续接受DAPT治疗 12个月更合理 JAmCollCardiol 2016Mar22 pii S0735 1097 16 01698 3 SIHD患者的抗血小板治疗 对于BMS置入后接受双抗治疗的SIHD患者 应接受P2Y12抑制剂 氯吡格雷 治疗至少1个月对于DES置入后接受双抗治疗的SIHD患者 应接受P2Y12抑制剂 氯吡格雷 治疗至少6个月对于接受双抗治疗的患者 推荐的阿司匹林剂量为81mg 日 范围75 100mg 日 既往1 3年前有心梗病史 接受双抗治疗的SIHD患者中 对于双抗治疗耐受无出血并发症者以及非出血高危者 如既往双抗治疗时出血病史 凝血功能障碍 口服抗凝药物治疗 继续双抗治疗是合理的 该指南仅对SIHD患者PCI术后的抗血小板治疗进行了推荐 阿司匹林是双抗治疗的基础 对于CAD患者 应终身使用阿司匹林阿司匹林使用剂量为81mg 范围 75 100mg 阿司匹林是双抗治疗的基础 SIHD的抗血小板治疗 2016稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识 非血运重建患者 一般SIHD患者单抗治疗 血栓风险高而出血风险低的患者进行双抗治疗 SIHD的抗血小板治疗 血运重建患者 PCI术前术后均应使用阿司匹林和1种P2Y12抑制剂进行双抗治疗 SIHD的抗血小板治疗 血运重建患者 CABG术前术后均应使用阿司匹林 术后和1种P2Y12抑制剂进行双抗治疗 长期单药治疗首选阿司匹林 2016稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识 对于SIHD非血运重建患者 阿司匹林是稳定性冠心病指南中证据级别最高的二级预防抗血小板药物 AHA ACC稳定性缺血性心脏病指南2012 1 ESC稳定性冠心病指南2013 2 阿司匹林在欧美稳定性冠心病长期抗血小板治疗中均为IA类推荐 证据级别均高于其他替代抗血小板药物 如氯吡格雷IB 结语 抗血小板治疗是冠心病治疗的基石之一 双重抗血小板治疗已经成为所有ACS患者的标准治疗 遵循指南规范抗血小板治疗是进一步改善冠心病患者预后的一个重要途径 双抗时程目前仍无确切结论 应充分平衡抗栓效益和出血风险制定个体化策略 抗血小板联合抗凝治疗尽可能缩短疗程 阿司匹林是双联抗栓的治疗基础 长期单药治疗首选阿司匹林 冠心病患者需长期坚持使用阿司匹林 EuropeanHeartJournal 2006 27 2667 2674 50279例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析 荟萃分析显示 停用及拒用阿司匹林治疗与发生严重心脏意外的危险性增高3倍相关 50279例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析 p 0 001 ST段抬高急性冠脉综合征发生率 FerrariEetal JAmCollCardiol 2005F