谈我国医疗器械风险管理的法规要求.doc

谈我国医疗器械风险管理的法规要求【作者】作者王 兰 明国家食品药品监督管理局医疗器械司，(北京100810）【摘 要】 摘 要：在分析我国医疗器械风险管理标准和医疗器械监管法规中风险管理要求的基础上，对在医疗器械监督管理中进一步推进实施风险管理进行了讨论。【关键词】关键词：医疗器械；监管法规；风险管理Discussions on the Regulatory Requirements for Medical DeviceRisk Management in China【Writer】 WANG Lan-ming (Department of Medical Devices, State Food and Drug Administration，, Beijing 100810) 【Abstract】 Abstract: The requirements for risk management in current medical device regulations in China were reviewed, and some suggestions for the future were given. 【Key words】 Key words: Medical Device,; Administrative Regulation,; Risk Management医疗器械作为用于预防、诊断、治疗人体疾病的特殊产品，普遍存在着可能造成不同程度的人体伤害的风险，这种风险存在于医疗器械设计开发、生产、流通、使用等各个环节。一种医疗器械被批准上市，只是表明基于现有认识水平其风险小大于获益，即其风险处于可接受的水平。风险管理是使产品的风险获益平衡达到最优化的过程，是保障产品安全、有效的重要措施。本文在对我国现有医疗器械风险管理标准和医疗器械监管法规中的风险管理要求进行分析的基础上，对在医疗器械监督管理中进一步推进实施风险管理进行初步讨论。1 医疗器械风险管理的基本要求 风险管理最早起源于航空工业，医疗器械也是较早开展风险管理活动的工业产品门类之一。世界上最早对医疗器械提出风险管理应用要求的标准是EN1441:1997，国际标准化组织ISO/TC 210工作组和国际电工委员会IEC/SC 62A工作组联合将该标准进行更新，发布了ISO14971-1:1998标准，在2000年后又进行了修订，相继发布了2000版、2007版，成为国际医疗器械风险管理活动的公认准则。我国在2000年等同转化ISO14971-1:1998，发布了YY/T0316-2000医疗器械风险管理：第一部分风险分析对医疗器械的应用。2003年等同转化ISO14971:2000，发布了YY/T0316-2003医疗器械风险管理对医疗器械的应用。2008年4月，国家食品药品监督管理局发布了YY/T0316-2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用，该标准等同转化自ISO14971:2007，代替YY/T0316-2003，自2009年6月1日起实施1。风险评定风险管理生产和生产后信息风险分析l 医疗器械的预期用途和与安全性有关特征的判定l 危害的判定l 每一危害处境下风险的估计风险评价综合剩余风险的可接受性评价风险控制l 风险控制方案分析l 风险控制措施的实施l 剩余风险评价l 风险/受益分析l 由风险控制措施引起的风险l 风险控制完整性风险管理报告图1 医疗器械风险管理过程示意图 Fig.1 Medical device risk management process diagram该标准为医疗器械制造商规定了一个过程（图1），以判定与医疗器械有关的危害，估计和评价相关的风险，控制这些风险，并监视控制的有效性。其中，风险分析是风险管理中的首要环节，其任务是识别每个危害并确定其风险水平；风险评价是在风险分析的基础上进行的，其任务是判断风险是否达到可接受水平；风险控制是风险管理中最重要的活动，其任务是采取措施降低已识别的风险实现可接受的水平；生产后信息是风险管理实践的重要组成部分，其任务是收集医疗器械投入使用后的各种信息并评价这些信息，从而发现风险并反馈到新的管理活动中去。为确保医疗器械安全特性的基本要求，本标准要求医疗器械制造商在产品实现的全过程中实施风险管理并形成文件，针对风险管理所进行的活动应保持记录。在医疗器械生命周期的不同阶段，有关风险管理示意图中每个要素的侧重点可能是不同的。同时，在标准中规定，该标准不规定可接受的风险水平，不用于临床决策，不要求制造商必须建立适当的质量体系。标准中强调，标准仅规定要求，而不提供实施方法，把风险控制在可接受水平是标准使用者，即医疗器械制造商的任务。标准还强调文件和记录，要求制造商建立和保持风险管理文档。风险管理文档由风险管理过程的各项活动的结果的记录及相关文件组成，以有利于进行证实和追溯。2 我国医疗器械监管法规中提出的风险管理要求发达国家对医疗器械中的风险管理都提出了明确的要求，如欧盟将ISO14971列入欧盟协调标准，自2004年4月1日起实施；美国采用ISO14971标准作为相关技术依据；日本将对风险管理的要求从2005年4月开始加入到新修订的药事法中。在我国，YY/T0316标准一直作为推荐性标准实施，虽不具有强制性，但这并不意味着风险管理活动在医疗器械中是可以不实施的。实际上，在我国现有医疗器械监管法规中，已经从不同角度提出了风险管理的相关要求，而风险管理相关标准为满足这些要求，证明和保障医疗器械安全、有效提供了方法和途径2。2.1 医疗器械产品分类医疗器械监督管理条例第5条规定，“国家对医疗器械实行分类管理。”其中，第一类是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械；第二类是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械；第三类是指，植入人体、用于支持、维持生命、对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。国家食品药品监督管理局还发布了医疗器械分类规则和医疗器械分类目录，根据医疗器械的结构特征、使用形式和使用状况，对医疗器械产品进行具体的分类判定。这种分类的原则和依据即是根据不同类别医疗器械内在风险的高低，并据此在产品注册、临床试验、质量体系、日常监管等方面采取不同级别的控制措施。除了总体风险分类外，食品药品监督管理部门还针对医疗器械不同环节的风险特点分类采取不同的具体措施。例如，在医疗器械生产环节，按照重点品种重点监管的原则，确定了国家级和省级重点监管产品目录，加大监督检查力度；在医疗器械经营环节，国家食品药品监督管理局发布了第一批不需要申领医疗器械经营企业许可证的第二类医疗器械产品目录，以促进这些产品的流通和使用。2.2 医疗器械产品注册目前，在医疗器械注册管理办法关于医疗器械制造商应当提交的证明所申报产品安全有效的申请资料中，对“境内第二、三类产品首次注册申请”和“未获得境外上市许可的第二、三类境外产品首次注册申请”均要求必须提交“安全风险分析报告”，规定该报告要按照YY/T0316标准的要求编制，应当有能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等5个方面的分析及相应的防护措施。对境内和境外各类别医疗器械的重新注册申请，均要求必须提交“产品质量跟踪报告”，由生产企业出具产品在中国境内医疗机构使用后的质量跟踪情况报告，包括不良事件监测情况等的说明。2.3 医疗器械不良事件监测医疗器械不良事件监测和再评价是上市后风险管理的重要内容之一。在2000年国务院颁布的医疗器械监督管理条例中明确规定，“国家对医疗器械实施再评价及淘汰制度”，“对不能保证安全、有效的医疗器械，由省级以上人民政府药品监督管理部门撤销其产品注册证书。被撤销产品注册证书的医疗器械不得生产、销售和使用，已经生产或者进口的，由县级以上地方人民政府药品监督管理部门负责监督处理”。在2007年国务院颁布的关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定中，针对存在安全隐患的产品，进一步规定了生产企业和销售者的责任和义务。在国家食品药品监督管理局发布的医疗器械生产监督管理办法中规定，“医疗器械生产企业应当按照有关规定开展医疗器械不良事件监测和再评价工作，并建立相关档案。第三类医疗器械生产企业应当建立并实施产品上市后跟踪制度，确保产品的可追溯性”。2004年以来，在组织部分地区开展试点工作的基础上，国家食品药品监督管理局先后发布了关于印发医疗器械不良事件监测试点工作总结和医疗器械不良事件监测近期工作安排及技术要求的通知和关于进一步加强医疗器械不良事件监测有关事宜的公告，部署在全国全面建立医疗器械不良事件监测制度，提出了不良事件监测和产品召回工作的程序和技术要求，初步建立了可疑不良事件个例报告和生产企业汇总报告制度3。按照现有规定，医疗器械生产企业不仅必须报告其产品在中国境内发生的可疑不良事件，并在必要时主动采取召回等纠正措施，而且要报告其产品及类似产品在境外和香港、澳门、台湾地区发生的召回事件的情况。对于通过上市后监测等途径发现不能保证安全有效的产品，生产企业应当主动停止生产、销售，并向有关药品监督管理部门报告。正在起草的医疗器械不良事件监测和再评价管理办法和医疗器械召回管理办法已经多次征求意见和讨论修改，即将正式发布。2.4 医疗器械质量管理体系要求 风险管理是质量管理体系的基本内容。在2001年国家药品监督管理局发布的医疗器械生产企业质量体系考核办法中即要求在设计过程中必须进行风险分析。在2006年发布的医疗器械生产质量管理体系规范（试点稿）中明确要求“医疗器械生产企业应当在包括设计开发在内的产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件。其记录应当可以追溯”，并在各个子过程中提出了具体要求。例如，在有关顾客投诉的规定中，要求生产企业指定部门负责调查、接收、评价顾客反馈，并保持纪录；按照医疗器械不良事件监测和再评价管理的要求建立不良事件监测的程序并形成文件，明确不良事件管理人员职责，确定医疗器械不良事件收集方法，明确医疗器械不良事件报告原则、上报程序和时限；保持开展医疗器械不良事件监测和再评价工作的记录，并建立相关档案。3 关于在医疗器械监督管理中实施风险管理的探讨3.1进一步提高对医疗器械风险普遍性和风险管理必要性的认识医疗器械存在的风险是客观存在的，包括能量危害、生物学危害、环境危害、与使用有关的危害、由功能失效、维护、老化引起的危害等，关键是必须及时得到识别和控制。生产企业生产医疗器械固然必须满足相关安全性标准，例如医疗器械生物学评价、医用电气设备安全要求等通用标准和具体产品的安全标准等，还必须实施风险管理标准，对在正常条件和故障条件下损害发生的概率进行定性、半定量甚至定量分析，来判断风险的可接受性，以决定医疗器械对其预期用途的适宜性。3.2 实施医疗器械风险管理是医疗器械制造商的责任医疗器械制造商是保证医疗器械安全、有效的责任人，实施医疗器械风险管理也只能是制造商的责任。医疗器械制造商必须在产品设计开发、生产、销售、安装、售后服务全过程中实施风险管理，保持所生产医疗器械持续符合医疗器械安全性、有效性基本要求的证据。食品药品监督管理部门是医疗器械制造商风险管理活动的监督者和管理者，对制造商风险管理活动的过程和结果进行检查和监督，并在出现不适当的风险，且制造商的干预不够及时、充分时，通过依法采取措施进行干预。所以，食品药品监督管理部门是另一种意义上的公共风险的管理者。3.3 医疗器械风险管理必须贯穿于产品生命周期的所有阶段 由于医疗器械风险存在于研究、生产、流通、使用等各个环节，医疗器械风险管理也就必须贯穿设计开发、生产、安装、服务及使用中监测、测量和改进的全过程（图2）。在医疗器械的整个生命周期中，制造商必须持续监测风险是否保持在可接受的范围内，以及是否发现新的风险。从质量管理体系所获得的信息，例如生产过程、投诉、顾客反馈等，都是这种监测的组成部分。在任何时候，如果确定一种风险为不可接受的，那么对现有的风险分析应进行重新评估，并采取适当措施来使之符合可接受的风险标准。如果发现了新的危害，就必须执行风险管理的诸个阶段。概念下一阶段设计和样机上市使用获准上市生产、制造上市前研究售后服务生命周期概念下一阶段设计和样机上市使用获准上市生产、制造上市前研究售后服务生命周期图2 医疗器械生命周期示意图 Fig.2 Medical device life cycle diagram3.4 建立和完善质量管理体系，消除产品实现过程中的风险虽然风险管理标准并没有要求风险管理活动必须具备完善的质量管理体系，但从监管法规和实践来看，风险管理应当是质量管理体系中不可缺少的重要组成部分。有效的质量管理体系的目标是确保医疗器械的安全和有效，风险管理是确保医疗器械安全的一个重要措施。风险管理贯穿于质量体系的各个要素，质量体系所要求的各项具体规定确保了风险管理所规定的审核得以完成。任何医疗器械在其寿命期内都会以一定的概率发生故障，从而给患者、使用者带来或大或小的风险，有些是难以用医疗器械安全标准和产品标准予以控制的。对医疗器械可能存在的风险进行控制，必须从设计输入开始，并贯穿于设计开发、制造、交付、安装、服务等过程中，而这些活动都必须是在质量管理体系框架内进行的，换句话说，在质量管理体系全过程中都必须实施风险管理活动4。以“纠正与预防措施”（CAPA）子系统为例，风险管理是构成CAPA过程的重要组成部分。与风险管理相结合的CAPA构成了一个闭环过程，并成为确保质量体系有效性的手段。基于风险的CAPA采用系统程序来审查从某产品或相类似产品所获得的信息，如顾客投诉、服务报告、制造缺陷、工程缺陷等，识别任何以前未被识别的风险及其变化，确定新的风险是否仍然可以被接受，以及最初的风险评估是否仍然有效。3.5 规范上市前研究，努力在产品设计阶段识别和消除风险医疗器械风险管理措施应当在产品设计开发阶段尽可能早地启动。对每个已确定的危害，应当评估其在正常和故障两种状态下的风险。如果经评估风险是不可接受的，对风险控制措施的需求就成为设计输入的一部分，而风险控制措施是设计输出的一部分，并在设计验证中进行评价。在整个设计控制过程中，设计输入输出验证循环不断重复，直至剩余风险被降至并保持在可接受的水平。YY/T0316标准除了要求实施医疗器械处于正常状态下的风险管理，还要求实施故障状态下的风险管理。医疗器械故障除了因为设计或生产时的不当造成系统性失效外，更多表现为随机失效事件，即以一定的概率出现。按照医疗器械安全性和性能基本准则，医疗器械的设计和制造应符合公知的最新技术水平可以达到的安全性原则，使用该产品所可能发生的风险就其所获得的利益而言必须是可以接受的，同时在按照预定的条件和用途使用时不会危及患者、使用者和其他人的临床状况和安全。针对可能出现的风险，应当按照以下顺序选择安全性解决方案：（1）首先尽可能从设计和构造上消除固有风险，以保证安全；（2）如果风险无法消除，应采取充分的保护措施，如具有必要时的报警装置等；（3）将采取保护措施后仍残留的风险充分告知使用者。3.6 加强生产过程控制，消除生产过程中的潜在风险 医疗器械生产过程也可能构成产品风险的一个来源，其危害可能来自设备、工艺、工作环境、员工及其变化等，特别是对于无菌医疗器械等高度依赖过程控制的产品更是如此。这类危害可能在设计开发过程中已经被确定，也可能在生产中或生产后阶段被发现。作为生产过程风险评估的一部分，制造商应当对工作环境进行评估，以确定这种环境条件是否将对产品或其控制过程产生不利影响。风险管理措施的结果可以给适当的生产过程的监视和测量方法提供输入。3.7 规范医疗器械使用管理，保障医疗器械应用过程的安全医疗机构在使用医疗器械的过程中，也存在着由医疗器械引起的物理风险、临床风险和技术风险，因此，风险管理应当贯穿于采供管理、使用管理、维修维护和回收报废等环节。运用风险管理的理论和方法，对在用医疗器械进行安全风险分析、评估和控制，定期进行安全监测并建档，制定相应的管理措施，建立医疗器械应用质量管理体系，加强使用过程中不良事件的反馈和分析，才能保障医疗器械使用环节的安全、有效。3.8 加强上市后安全性监测工作，及早识别和控制新的风险医疗器械上市后安全性监测信息决定是否需要对产品和服务进行改进，是上市后风险管理决策的直接依据。医疗器械上市后安全性信息的来源包括不良事件监测报告、不良事件文献报道、质量管理体系检查、上市后跟踪研究等渠道5。对医疗器械制造商而言，开展上市后安全性监测的目的是及早发现产品安全隐患，并在其超出可接受水平时及时采取措施予以纠正。对食品药品监督管理部门而言，其目的是为上市医疗器械监管提供技术支持，并在此基础上进行监管决策。在获得上市后安全性信息后，制造商可以根据评估结果采取以下措施： （1）对已上市产品加强补充监测或跟踪随访，以收集更多的安全性信息；（2）将最新的安全性信息通报给客户、使用者或公众；（3）及时采取纠正措施，包括对产品设计或生产、销售、安装过程的改进；（4）补充或修改产品包装、标签、说明书等资料；（5）对在用医疗器械采取现场纠正措施，例如软件升级等；（6）立即停止销售，并从市场上召回上市产品。食品药品监督管理部门可以采取的措施有：（1）虽暂不采取行政措施，但尽快有