2型糖尿病的诊断及治疗件.ppt

1 2型糖尿病的诊断与治疗 2 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗 3 糖尿病的概念 糖尿病是由遗传因素 免疫功能紊乱 微生物感染及其毒素 自由基毒素 精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退 胰岛素抵抗等而引发的糖 蛋白质 脂肪 水和电解质等一系列代谢紊乱综合征 临床上以慢性高血糖为主要特点 典型病例可出现多尿 多饮 多食 消瘦等表现 即 三多一少 症状 长期血糖控制不良会引发心脏 脑 肾 眼 足 消化道及生殖系统各种并发症 且无法治愈 糖尿病属中医消渴病范畴 中医将糖尿病的 三多 谓 三消 即多饮为 上消 多食为 中消 多尿为 下消 4 高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距 病因的复杂性疾病的进展性手段的局限性行为的局限性 5 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗 6 2型糖尿病的流行病学 2007 08年 在中华医学会糖尿病学分会组织下 在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查 通过加权分析 在考虑性别 年龄 城乡分布和地区差别的因素后 估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9 7 中国成人糖尿病总数达9240万 其中农村4310万 城市4930万左右 我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家 1型糖尿病的比例应小于5 2008年的资料显示 通过对16 286名中国18个城市妊娠女性进行筛查 妊娠糖尿病的患病率为4 3 7 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗 8 胰岛素生理 胰腺约含25 50万个胰岛 总重量约1克 每个胰岛直径约40 400um 包含四种细胞 A细胞 占胰岛细胞25 胰高血糖素B细胞 占胰岛细胞60 胰岛素生长抑素 细胞 生长抑素 抑制上述两种激素分泌 胰多肽 PP 细胞 胰多肽 抑制胰酶分泌 上述四种细胞占胰岛细胞总量的95 98 另外还有D1 VIP样舒血管肠肽Ec 5 羟色胺胎儿胰岛内尚有分泌胃泌素G细胞 胃泌素 9 胰岛内几种细胞之间的相互关系 胰岛作为一功能单位岛内几种细胞所分泌的激素相互制约 相互影响以调节代谢内环境的恒定 一旦这种调节失灵或紊乱 都会导致或加重糖尿病的高血糖 10 胰岛素分子结构 前胰岛素原 109个氨基酸组成 胰岛素原 86个氨基酸组成 胰岛素 51个氨基酸组成 胰岛素由51个氨基酸组成 酸性 等电点5 3 由A链和B链组成 A链21个氨基酸 B链30个氨基酸组成 C肽是由31个氨基酸组成的连接胰岛素A链和B链的连接肽 与胰岛素等分子分泌 11 12 健康人全天血糖和胰岛素的变化 11 1 13 胰岛素的释放 每日分泌约2mg 48u 胰岛素 占储存总量的约1 5 基础胰岛素1u 小时 共24u 基础胰岛素呈脉冲式分泌 5秒钟分泌一次 三餐后负荷量总量约24u 胰岛素原小于2 活性近为真胰岛素的10 15 空腹胰岛素水平5 20 U ml 口服葡萄糖后胰岛素浓度可以升高5 10倍 首经门静脉时 在肝脏大约40 50 的胰岛素被降解 14 胰岛素注射葡萄糖或进餐时分泌时相 静脉注射25克葡萄糖 第一时相1分钟开始升高 3 5分达高峰 血糖 5 5mmol L 出现第二相分泌 第二时相30 60分钟达高峰 进餐后8 10分开始升高 30 45分达高峰 90 120恢复到基础值 15 胰岛素分泌时相 时间 分钟 0 20 40 60 80 100 0 30 60 90 第一时相 第二时相 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 葡萄糖 血浆胰岛素 U L 16 胰岛素的代谢与分解 结合 胰岛素不与血浆蛋白结合 但与胰岛素抗体结合 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 半衰期 4 5分钟 清除 主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40 被摄取并被代谢分解肝脏 肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6 3 2 17 胰岛素的生物学效应 胰岛素是一种促进合成代谢的激素葡萄糖促进骨骼肌对葡萄糖的摄取 GLUT4 促进细胞对葡萄糖利用 进入三羧酸循环氧化 促进肝糖原的生成 抑制肝糖原分解 减少肝糖输出 抑制糖异生为葡萄糖脂肪抑制脂肪分解促进脂肪酸再酯化 脂肪合成抑制酮体生成促进蛋白质合成促有丝分裂 18 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗 19 2型糖尿病的病理生理 传统包括三方面主要缺陷 胰岛 20 2型糖尿病发病机理 环境因素 妊娠 内分泌疾病 宫内营养不良 药物 胰岛素抵抗 IR 肌肉 肝脏 21 2型糖尿病的两大发病机制 22 2型糖尿病发病机理 2型糖尿病发病机理主要包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷二个方面 胰岛素抵抗从糖尿病前期就开始 并贯穿病程全过程 胰岛素分泌缺陷的表现主要包括 1 胰岛素对葡萄糖刺激的第一相分泌丧失 2 胰岛素第二相延缓 3 对葡萄糖刺激的感知丧失或反应迟钝 4 胰岛素分泌的脉冲数 频率 振幅变化及其节律紊乱等 以至胰岛素水平与血糖水平不同步 导致糖代谢紊乱 其中糖毒性和脂毒性在糖尿病发生和发展过程中发挥重要作用 23 时间 胰岛素分泌模式 24 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 1 24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 2 胰岛素分泌搏动小而不规则 3 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 4 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升 峰值降低 两餐间不恢复到基础状态 5 对其它胰岛素分泌促进剂反应 正常 葡萄糖增效作用降低或者消失 6 胰岛素原分泌增加 高达5 8 25 胰岛素第一时相快速释放的意义 1 抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏 抑制肝糖输出 抑制脂肪分解 限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高血糖素分泌 2 减轻餐后血糖上升 3 减轻后期的高胰岛素血症 第一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷 导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高 26 2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相缺失 正常人 2型糖尿病人 20g葡萄糖 胰岛素 正常人 IGT 糖尿病 时间 分 AdaptedfromGrodskyGM Diabetes1989 38 673 678 15 45 75 105 0 00 5 27 胰岛素第一相分泌抑制肝糖生成 28 早期对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失 2型糖尿病 健康对照 60 40 20 0 60 10 0 5 分钟 精氨酸2 5g 60 10 0 5 葡萄糖20g 29 葡萄糖毒性 由于B细胞功能下降等因素导致的高血糖会反过来作用于B细胞 导致B细胞功能的进一步下降 如此产生恶性循环 使患者的血糖持续升高 这就是所谓的葡萄糖毒性 是2型糖尿病患者胰岛B细胞功能障碍的重要原因之一 所以保护2型糖尿病胰岛功能的重要手段是减弱葡萄糖毒性 葡萄糖毒性的发生机理 1 过高的血糖加速了B细胞的凋亡 实验表明 培养在葡萄糖浓度为11 1mmol L的培养基中B细胞的凋亡速度是糖浓度为5 5mmol L培养基的2 4倍 同时 高糖中B细胞的增殖速度下降了42 2 高血糖引起的胰岛蛋白质糖基化的淀粉样物质沉积 糖毒性造成的B细胞功能障碍早期是可逆的 随着时间的延长 B细胞的损害即不可恢复 所以 应该在可逆阶段及时降低血糖 尽快解除糖毒性 使B细胞功能尽早恢复 30 高葡萄糖抑制B细胞胰岛素基因表达 0246810121416葡萄糖刺激时间 天 1 00 80 60 40 2 Ins beta actinmRNA 2 2mmol L5 5mmol L11 1mmol L16 7mmol L33 3mmol L 31 脂毒性 脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内 造成所沉积的组织功能障碍 脂毒性在2型糖尿病发生 发展及并发症的形成中具有重要意义 脂毒性机理 异常升高的游离脂肪酸 FFA 水平是造成2型糖尿病脂毒性的重要原因 研究表明 FFA短期内对B细胞的作用是刺激其分泌较多的胰岛素 但长期的高浓度FFA促进B细胞的凋亡 使B细胞分泌胰岛素水平下降是 脂毒性的干预 防治脂毒性应从下方面进行干预 生活方式干预 噻唑烷二酮类药物使用 二甲双胍 他汀类和贝特类调脂药物 可以通过降低TC TG水平而降低血脂 改善脂毒性 糖尿病人良好的血脂控制水平是 TC1 1mmol L LDL 2 5mmol L 32 2型糖尿病病理生理及临床特点 起源于胰岛素抵抗 胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多 相对不足 显著不足 是每个病人必然的病理变化过程 传统的治疗方法是 开始可不用口服降糖药 用口服降糖药 最终都要用胰岛素治疗 现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖 干预糖尿病病情进展 33 2型糖尿病胰岛B细胞功能渐进性衰退 B细胞功能衰退可作为一种程序成为DM演变过程的一部分 由基因决定 B细胞功能30 34 2型糖尿病胰岛细胞功能演变的四个时期 1期 细胞功能代偿期 血糖正常 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常2期 细胞功能轻度失代偿期 IGT IFG 血糖异常 主要餐后血糖升高 1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正常3期 细胞功能重度失代偿期 糖尿病 高血糖症 胰岛素mRNA水平及 细胞储存胰岛素量减少4期 细胞功能完全失代偿期 重度高血糖 对促泌剂无效 细胞合成及分泌功能基本丧失 35 口服药物疗效逐渐下降的主要原因 B细胞功能减退 每年以4 6 下降 36 2型糖尿病B细胞缺陷 胰岛素分泌缺陷 胰岛素脉冲式分泌的异常 高频脉冲幅度减低 规律性减退 其次昼夜脉冲规律性减退 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 选择性丧失对葡萄糖的敏感性 病程早期以1相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为真胰岛素 37 糖尿病发病的最新机理及对策 1 一 胰岛B细胞损伤 原因 不可控因素 遗传 性别 年龄 可控因素 1 胰岛素抵抗 2 氧化应激 3 糖毒性 4 脂毒性 5 胰岛淀粉样多肽沉积 治疗 1 移植治疗 2 蜜月期疗法 3 2型糖尿病治疗原则是充分使用消除抵抗药物与胰岛素联合治疗 4 消除脂毒性 5 消除自由基 6 胰岛素治疗 7 胰高血糖素样多肽 GLP 1 受体激动剂治疗 8 二肽基肽酶 4 DDP 抑制剂治疗 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 38 糖尿病发病的最新机理及对策 2 二 骨骼肌胰岛素抵抗原因 1 葡萄糖转运系统障碍 2 肌糖原合成减少 3 脂毒性 4 线粒体功能障碍 5 脂肪细胞因子 肿瘤坏死因子 a 瘦素 抵抗素 脂联素 的作用 治疗 1 有氧运动 2 胰岛素增敏剂 3 二甲双胍 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 39 糖尿病发病的最新机理及对策 3 三 肝脏在糖尿病发病的作用 肝源性糖尿病 肝糖输出增多原因 1 胰岛素抵抗物 胰高血糖素 糖皮质激素 生长激素及游离脂肪酸 增多 2 胰岛素受体变化3 胰岛素分泌代谢异常4 肝炎病毒 细胞因子及免疫复合物损害5 肝酶活性异常 治疗 1 积极治疗原发病 2 饮食控制 3 胰岛素治疗 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 40 糖尿病发病的最新机理及对策 4 四 脂肪组织胰岛素抵抗原因 1 脂肪因子 瘦素 抵抗素 脂联素及肿瘤坏死因子 a 2 游离脂肪酸 3 其它器官内脂肪组织浸润及细胞内脂质积聚 治疗 1 饮食干预2 体力活动3 行为方式调整4 药物减重5 手术6 药物治疗 正在研发中 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 41 糖尿病发病的最新机理及对策 5 五 肠道激素主要有回肠下段和结肠的L细胞分泌的胰高血糖素样肽 1 GLP 1 和由十二指肠和空肠上段的K细胞分泌胃抑肽 又称葡萄糖依赖促胰岛素多肽 GIP 原因 1 GLP 1分泌减少2 DDP 活性增强 使GLP 1快速破坏3 GIP分泌增多 机体对GIP刺激胰岛素分泌存在抵抗 治疗 1 GLP 1受体激动剂 有艾塞那肽和利拉鲁肽2 DDP 抑制剂 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 42 糖尿病发病的最新机理及对策 6 六 胰岛A细胞分泌胰高血糖素增多原因 1 胰高血糖素基因表达调控失调 2 胰高血糖素分泌的调控失调 3 胰岛A细胞功能异常 胰高血糖素分泌过度 餐后胰高血糖素的抑制缺失 胰高血糖素对低血糖反应失灵 高蛋白饮食导致更多胰高血糖素释放 治疗 1 胰岛素增敏剂2 GLP 1受体激动剂 有艾塞那肽和利拉鲁肽3 DDP 抑制剂 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 43 糖尿病发病的最新机理及对策 7 七 肾脏与糖尿病发病的关系动物模型证实糖尿病时肾小管重吸收葡萄糖显著增强 目前尚无对策 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 44 糖尿病发病的最新机理及对策 8 八 大脑组织与糖尿病发病的关系原因 1 胰岛素抵抗 胰岛素对食欲中枢的抑制作用消失 2 食欲调节中枢受损治疗 1 胰岛素增敏剂2 二甲双胍3 GLP 1受体激动剂治疗 抑制食欲中枢 参考 实用糖尿病杂志2012年第五期 45 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗 46 糖尿病的诊断标准 以静脉血糖为准 1 有糖尿病症状 典型症状包括多饮 多尿和不明原因的体重下降 加 1 随机血糖 指不考虑上次用餐时间 一天中任意时间的血糖 11 1mmol L 200mg dl 或2 空腹血糖 空腹状态指至少8小时没有进食热量 7 0mmol L 126mg dl 或3 葡萄糖负荷后2小时血糖11 1mmol L 200mg dl 2 无糖尿病症状者 需另日重复检查明确诊断11 1mmol L 200mg dl 47 青少年1型和2型糖尿病的鉴别要点 鉴别点1型糖尿病2型糖尿病起病急性起病 症状明显缓慢起病 症状不明显临床特点体重下降多尿烦渴 多饮酮症常见通常没有C肽低 缺乏正常 升高抗体ICA阳性GAD抗体阳性ICA512阳性治疗胰岛素生活方式 口服降糖药或胰岛素相关的自身免疫性疾病有无 肥胖较强的2型糖尿病家族史种族性 高发病率族群黑棘皮病多囊卵巢综合征 ICA阴性GAD抗体阴性ICA512阴性 48 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗 49 2型糖尿病以往治疗选择 50 现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势 目前的问题 血糖控制不理想B细胞功能的进行性丧失体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持续改善血糖控制改善 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 抑制胰高糖素 安全性 较低的低血糖风险 不增加体重 无其它不良反应 依从性 用药简单方便减少 大血管 心血管疾病 微血管并发症 今后的方向 51 治疗策略应基于 1个中心 2个基本点 52 2型糖尿病治疗原则 糖尿病的基本治疗原则包括饮食控制 运动疗法 病情监测 糖尿病教育及中西医结合的药物治疗 既所谓的 五驾马车 五驾马车 的关系 教育心理疗法是统帅 饮食疗法是基础 运动疗法是手段 药物治疗是关键 自我病情监测是保证 53 2型糖尿病治疗的任务 昼夜24h的血糖周期变化1天5期 包括 上午 下午 睡前 前半夜和黎明期五个血糖波动期 各期特点 白天三餐餐后高血糖 夜11时睡眠至凌晨3时 可称为前半夜 既无肠道葡萄糖摄入 又无黎明激素所致肝葡萄糖输出 故易发生低血糖 称为低血糖易感期 无论正常人或糖尿病人 均存在黎明现象 凌晨3时至上午9时为黎明期 即拮抗胰岛素的升血糖激素分泌增多 引起黎明期高血糖 1 降低三餐后血糖 可用短效胰岛素或口服降糖药物 2 防止前半夜低血糖反应 可睡前少量进食预防 3 控制黎明期高血糖 即空腹血糖 只能在22 00时后注射中效胰岛素 降糖的同时 降脂 降压 减轻体重 抗凝改善微循环作用 54 中国2型糖尿病的控制目标 项目目标值血糖 mmol L 空腹3 9 7 2mmol L 70 130mg dl 非空腹 10 0mmol L 180mg dl HbA1c 1 0 40mg dl 女性 1 3 50mg dl TG mmol l 1 7 150mg dl LDL C mmol l未合并冠心病 2 6 100mg dl 合并冠心病 1 8 70mg dl 体重指数 BMI kg m2 24尿白蛋白 肌酐比值 mg mmol 男性 2 5 22mg g 女性 3 5 31mg g 尿白蛋白排泄率 20ug min 30mg d 主动有氧活动 分钟 周 150 55 高血糖的治疗路径 56 改善或保护胰岛B细胞功能措施 1 尽力延缓或避免胰岛B细胞功能的过快过早衰竭 2 长期理想控制血糖 3 避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂 尤其是强效刺激剂如优降糖 4 合理应用改善胰岛素抵抗和减轻 脂毒性 的噻唑烷二酮类药物 5 强调 早期时相胰岛素促分泌剂 非磺脲类促泌剂 的应用 早期联合应用口服降血糖药物 早期联合或换用胰岛素治疗 57 2型糖尿病的饮食控制治疗 饮食控制治疗的目标达到并维持理想的血糖水平减少心血管疾病的危险因素 包括控制血脂异常和高血压提供均衡营养的膳食减轻胰岛B细胞负荷维持合理体重 超重 肥胖患者减少体重的目标是在3 6个月期间体重减轻5 10 消瘦患者应通过均衡的营养计划恢复并长期维持理想体重 58 脂肪膳食中由脂肪提供的能量不超过饮食总能量的30 不饱和脂肪酸是较好的膳食脂肪来源 可适当提高多不饱和脂肪酸摄入量 但不宜超过总能量摄入的10 食物中胆固醇摄入量 300mg 天碳水化合物膳食中碳水化合物所提供的能量应占总能量的50 60 低生糖指数食物有利于血糖控制蛋白质肾功能正常的糖尿病蛋白质的摄入量占供能比的10 15 有显性蛋白尿的患者蛋白摄入量宜限制在0 8g kg d 从GFR下降起 即应实施低蛋白饮食 推荐蛋白质入量0 6g kg d 饮酒不推荐糖尿病患者饮酒 啤酒350ml 红酒150ml或低度白酒45ml 各约含酒精15g 酒精可能促进使用磺脲类或胰岛素治疗的患者出现低血糖 59 食盐食盐摄入量限制在每天6g以内 高血压病人更应严格限制摄入量 水果水果含糖量排名含糖量在4 7 之间的水果 西瓜 草莓 白兰瓜等 含糖量在8 10 之间的水果 梨 柠檬 樱桃 哈密瓜 葡萄 桃子 菠萝等 含糖量在9 13 之间的水果 苹果 杏 无花果 橙子 柚子 荔枝等 含糖量在14 以上的水果 柿子 桂圆 香蕉 杨梅 石榴等 糖尿病人血糖控制正常后可在两餐之间食用含糖10 以下水果 60 2型糖尿病的运动锻炼 体力活动在2型糖尿病的管理中占有重要的地位 运动增加胰岛素敏感性 有助于血糖控制 有利于减轻体重 还有利于炎症控制 疾病预防和心理健康等 坚持规律运动12 14年的糖尿病患者死亡率显著降低 血糖 14 16mmol L 明显的低血糖症或者血糖波动较大 有糖尿病急性代谢并发症以及各种心肾等器官严重慢性并发症者暂不适宜运动 运动频率和时间为每周至少150分钟 如一周运动5天 每次30分钟 活动量大或激烈活动时应建议糖尿病病人调整食物及药物 以免发生低血糖 61 2型糖尿病的口服降糖药物治疗 一 降血糖药物 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 瑞格列奈和那格列奈DPP VI 二肽基肽酶 4 抑制剂 维格列汀 沙格列汀和西格列汀 二 抗高血糖药物双胍类 二甲双胍类降糖灵胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 吡格列酮和罗格列酮 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖和伏格列波糖 62 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 瑞格列奈 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 GLP 1 DDP 63 双胍类药物 目前临床上使用的主要是盐酸二甲双胍 双胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖 中国2型糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药 二甲双胍可以使HbA1c下降1 2 并可使体重下降 二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡 二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应 双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒 因此 双胍类药物禁用于肾功能不全 血肌酐水平男性 1 5mg dL 女性 1 4mg dL或肾小球滤过率 60ml min 1 73m2 肝功能不全 严重感染 缺氧或接受大手术的患者 在作造影检查使用碘化造影剂时 应暂时停用二甲双胍 64 双胍类药物的作用机理 65 双胍类药物的种类及适应症 常用药物苯乙双胍 降糖灵 25mg 片二甲双胍 0 25g 片 美迪康 迪化糖锭 格化止 0 5g 片 0 85g 片 适应证主要适应于病情比较轻 肥胖或超重的2型糖尿病 单用胰岛素促泌剂未能理想控制的患者可加用双胍类 如单用双胍类疗效不好 可联合磺脲类或诺和龙 1型糖尿病在单独使用胰岛素的过程中如血糖波动过大 可加用双胍类降糖药物 促使血糖稳定 减少胰岛素用量 66 缺氧条件下丙酮酸产生乳酸 66 CMAJOURNAL1977 116 1034 1038 医学综述2005年第11卷第3期249 251 当缺氧导致过量的还原性的NADH蓄积时 就激活了此代谢通道 丙酮酸 乳酸 NAD NADH H NADH H2O ATP O2 细胞质 线粒体 2 1 1 乳酸脱氢酶2 电子传递系统 糖酵解 肝肾功能不全 心衰及严重心肺疾病 严重感染和手术 低血压和缺氧 酗酒 二甲双胍禁用 葡萄糖 NAD烟酰胺腺嘌呤核苷酸根NADH烟酰胺腺嘌呤核苷酸 乙酰辅酶A 67 磺脲类药物 磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂 主要药理作用是通过刺激胰岛B细胞上ATP依赖性的K 通道促进分泌胰岛素 增加体内的胰岛素水平而降低血糖 促胰岛素分泌剂在发病早期 5年 的2型糖尿病患者 尤其是肥胖或存在内源性胰岛素生成障碍中人群的降糖效果更好 临床试验显示 磺脲类药物可以使HbA1c降低1 2 中国2型糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药 磺脲类药物如果使用不当可以导致低血糖 特别是在老年患者和肝 肾功能不全者 磺脲类药物还可以导致体重增加 有肾功能轻度不全的患者 宜选择格列喹酮 患者依从性差时 建议服用每天一次的磺脲类药物 68 磺脲类药物50年辉煌征程 69 常用药物甲苯磺丁脲 D860 0 5g 片 肾脏排泄率100 格列苯脲优降糖 消渴丸 肾脏排泄率50 格列齐特达美康40mg 片 80mg 片格列齐特缓释片30mg 片格列吡嗪美吡达 迪沙片2 5mg 片格列吡嗪缓释片 瑞易宁 5mg 片格列喹酮糖适平 30mg 片 肾脏排泄率5 格列美脲亚莫利 迪北 0 5 1 2mg 片 70 71 磺脲类降糖药的适应证 1 经过饮食治疗和运动疗法不能很好控的2型糖尿病 特别是体型较消瘦的患者应首选 2 已经应用胰岛素的2型糖尿病如胰岛素用量 20 30U d 可考虑换用磺脲类降糖药 3 胰岛素过敏或耐药者 72 磺脲类降糖药的禁忌证 1 所有1型糖尿病 磺脲类降糖药的应用基础即起降糖作用有赖于尚存在相当数量的胰岛B细胞 30 以上 2 2型糖尿病合并严重感染 急性代谢紊乱 进行大手术前后及其他严重应激状态 3 糖尿病合并肝肾功能不全以及合并妊娠和分娩 73 传统磺脲类降糖药的缺点 促使胰岛素分泌的峰值滞后胰岛素非按需不成比例地释放易引起迟发高胰岛素血症 导致低血糖 血糖波动及体重增加可进入B细胞干扰A B及 细胞的邻分泌 Paracrine 调节可能使B细胞过度负荷引起继发失效 74 第三代磺脲类降糖 格列美脲 作用特点既具有胰腺内作用 刺激胰岛素分泌 又具有胰腺外作用 促进细胞内GLUT4的合成 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 刺激胰岛素受体后的偶连过程 降低胰岛素抵抗 临床应用每日1次 每次1 2mg 副作用低血糖反应少 肝肾双通道排泄 轻度肝肾功能受损不受限制 75 减弱磺脲类药物的降糖作用因素 减弱磺脲类药物的降糖作用有 噻嗪类利尿剂 利尿酸 糖皮质激素 钙拮抗剂 甲状腺激素等 主要原因 抑制胰岛素释放 拮抗胰岛素作用或促进胰岛素在肝脏降解 76 促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择 B细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变 促泌剂治疗不可或缺 促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证 低血糖是严重不良反应体重增加常见肝肾功能不全患者禁用 77 噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮类药物主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖 噻唑烷二酮类药物有 罗格列酮和吡格列酮 噻唑烷二酮类药物可以使HbA1c下降1 1 5 作用机制噻唑二酮类药物能增强肌肉组织和脂肪组织对葡萄糖的摄取和氧化 增加糖原和脂肪的合成 减少肝糖原分解和肝糖的输出 从而降低血糖 此类药物可降低机体对胰岛素的抵抗 增加胰岛素的敏感性 78 噻唑烷二酮类药物的适应症 副作用 适应证 有胰岛素抵抗的2型糖尿病 可单独应用 也可以和磺脲类 诺和龙 胰岛素及双胍类药物联合应用 禁忌症 在有心衰的患者 有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2 5倍的患者 以及有严重骨质疏松和骨折病史 因罗格列酮的安全性问题尚存在争议 其使用在我国受到了较严格的限制 副作用 1 头痛 乏力 腹泻 2 与磺脲类 胰岛素合用可出现低血糖 3 体重增加 4 贫血及红细胞减少 79 激活PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程 PPAR 减少肝糖输出 80 格列奈类药物 为非磺脲类的胰岛素促泌剂 有瑞格列奈 那格列奈 本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖 具有吸收快 起效快和作用时间短的特点 可降低HbA1c0 3 1 5 此类药物需在餐前即刻服用 可单独使用或与其它降糖药物联合应用 磺脲类除外 格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加 但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻 81 瑞格列奈的作用机理 快速刺激胰岛素释放 其作用位点在胰岛B细胞膜ATP敏感的钾通道上 通过抑制钾离子内流 改变细胞膜电位 开放钙通道 使钙离子内流 刺激胰岛素释放 82 瑞格列奈的结合位点 83 瑞格列奈的药代动力学 84 瑞格列奈不增加B细胞凋亡 85 瑞格列奈的适应症与禁忌症 适应证 适应于经饮食治疗 运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病 特别是在应用磺脲类降糖药时出现餐后血糖偏高 而下餐前血糖偏低的患者更为合适 禁忌证 1型糖尿病 2型糖尿病晚期已有胰岛B细胞功能衰竭者 86 糖苷酶抑制剂 糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 国内上市的 糖苷酶抑制剂有阿卡波糖 伏格列波糖 糖苷酶抑制剂可使HbAlc下降0 5 0 8 不增加体重 并且有使体重下降的趋势 可与磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类或胰岛素合用 糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应 服药时从小剂量开始 逐渐加量是减少不良反应的有效方法 单独服用本类药物通常不会发生低血糖 合用 糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖 治疗时需使用葡萄糖 牛奶或蜂蜜 而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差 87 糖苷酶抑制剂的作用机理 淀粉 多糖 寡糖 双糖 然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合 单糖 吸收葡萄糖苷酶抑制剂为寡糖的类似体 和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖 双糖的结合 延缓糖类吸收 88 糖苷酶抑制剂的作用机理 89 糖苷酶抑制剂的的适应症与禁忌症 适应证有餐后高血糖的糖尿病人 对轻型 早期患者可单独应用 其余患者可和磺脲类 诺和龙 双胍类及胰岛素联合应用 也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗 禁忌证溃疡病 不全性肠梗阻 妊娠 哺乳期妇女 90 糖苷酶抑制剂的的副作用 主要是消化道反应 由于葡萄糖苷酶抑制剂延缓了碳水化合物的吸收 部分未被吸收的糖分排入结肠 在细菌的作用下分解产气 导致腹胀 个别人出现腹痛 腹泻 一般在1 2周后自行缓解 因随着双糖 寡糖排入小肠下段 可激活小肠下段葡萄糖苷酶 使这部分糖分在小肠下段吸收 葡萄糖苷酶抑制剂单独应用不会出现低血糖 如和其他药物引起低血糖者 进食碳水化合物不能缓解 应口服葡萄糖 91 二肽基肽酶 IV抑制剂 DPP IV抑制剂 DPP IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶 IV而减少GLP 1在体内的失活 增加GLP 1在体内的水平 GLP 1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP IV抑制剂可降低HbA1c0 5 1 0 DPP IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险 不增加体重 目前在我国上市的西格列汀在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量 92 DPP 4抑制剂24小时增强GLP 1 93 DPP 4抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖 94 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 受体激动剂 肠促胰素是人体内一种肠源性激素 在进食后 该类激素可促进胰岛素分泌 发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用 肠促胰素主要GLP 1和葡萄糖依赖促胰岛素多肽 GIP 组成 其中GLP 1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用GLP 1受体激动剂通过激动GLP 1受体而发挥降低血糖的作用 目前国内上市的GLP 1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽 需皮下注射 在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP 1受体激动剂可以使HbA1c降低0 5 1 0 GLP 1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用 GLP 1受体激动剂有显著的体重降低作用 单独使用无明显导致低血糖发生的风险 GLP 1受体激动剂的常见胃肠道不良反应 如恶心 程度多为轻到中度 主要见于刚开始治疗时 随治疗时间延长逐渐减少 95 GLP 1受体激动剂的作用 促胰岛素释放 呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成 增加储备增加胰岛B细胞数量抑制胰高糖素分泌抑制食欲延缓胃内容物排空 96 GLP 1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 胃肠运动 动物试验 认知与记忆功能 保护与改善功能 97 GLP 1 真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATP CAMP放大促泌 98 2型糖尿病的胰岛素治疗 胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 开始胰岛素治疗后应该继续坚持饮食控制和运动 并加强对患者的宣教 鼓励和指导患者进行自我血糖监测 以便于胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生 胰岛素的治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式 包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充 胰岛素根据其来源和化学结构可分为动物胰岛素 重组人胰岛素和胰岛素类似物 胰岛素根据其作用特点可分为超短效胰岛素类似物 常规 短效 胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 包括超长效胰岛素类似物 和预混胰岛素 包括预混胰岛素类似物 99 胰岛素治疗的适应症 1型糖尿病 需要终身胰岛素替代治疗 成人迟发型自身免疫性糖尿病 LADA 尽管在初期使用口服降糖药有效 也应用胰岛素治疗以保护胰岛功能 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠 口服降糖药可通过胎盘 致胎儿畸形 对胎儿胰岛过度刺激 造成胎儿高胰岛素血症 易致胎儿出生后低血糖 原有糖尿病者 即使口服降糖药有效 也应使用胰岛素治疗 3 2型糖尿病口服降糖药失效或不宜服用口服降糖药 100 胰岛素治疗的适应症 2 3 2型糖尿病有严重并发症或合并症 糖尿病合并酮症酸中毒 非酮症性高渗状态 乳酸性酸中毒等急性病发症 糖尿病足 糖尿病神经病变 眼底病变 糖尿病合并严重感染 严重心 肺 肝 肾功能不全 糖尿病需大手术 继发性糖尿病 胰腺炎症 外伤 肿瘤或胰腺切除手术 内分泌病合并糖尿病 化学药物中毒所致糖尿病 101 胰岛素的品种及作用时间 分类生产厂家产品名称含量 U 作用时间 小时 起效高峰持续短效诺和公司诺和灵R 人 400300礼来公司优泌林R 人 400300通化东宝甘舒霖R 人 4000 51 34 8徐州万邦胰岛素 猪 400超短效诺和公司诺和锐 人 300立即0 5 14 6礼来公司优泌乐 人 400诺和公司诺和灵N 人 400300中效礼来公司优泌林N 人 4003001 54 1216 24通化东宝甘舒霖N 人 400徐州万邦万苏林 猪 400预混诺和公司诺和灵30R 50R4003000 51 3和4 1216 24诺和锐30300礼来公司优泌林30 70400300优泌乐25 75 50 50300通化东宝甘舒霖30R400300拜耳公司重和林30R300 102 胰岛素的起始治疗 1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗 而且需终生胰岛素替代治疗 2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上 如果血糖仍然未达到控制目标 即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗 一般经过较大剂量多种口服药物联合治疗后HbA1c仍大于7 0 时 就可以考虑启动胰岛素治疗 对新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者 应该把胰岛素作为一线治疗药物 在糖尿病病程中 包括新诊断的2型糖尿病患者 出现无明显诱因的体重下降时 应该尽早使用胰岛素治疗 根据患者的具体情况 可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗 103 胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用 基础胰岛素包括中效重组人胰岛素和超长效胰岛素类似物 当仅使用基础胰岛素治疗时 不必停用胰岛素促分泌剂 使用方法 继续口服降糖药物治疗 联合中效或长效胰岛素睡前注射 起始剂量为0 2单位 公斤体重 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量 通常每3 5天调整一次 根据血糖的水平每次调整1 4个单位直至空腹血糖达标如三个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标 应考虑调整胰岛素治疗方案 104 胰岛素的起始治疗中预混胰岛素的使用 预混胰岛素包括预混重组人胰岛素和预混胰岛素类似物 根据患者的血糖水平 可选择每日二次的注射方案 应停用胰岛素促泌剂 使用方法 每日两次预混胰岛素 起始的胰岛素剂量一般为0 4 0 6单位 公斤体重 日 按1 1的比例分配到早餐前和晚餐前 根据空腹血糖 早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量 每3 5天调整一次 根据血糖水平每次调整的剂量为1 4单位 直到血糖达标 1型糖尿病在蜜月期阶段 可以短期使用预混胰岛素2 3次 天注射 105 2型糖尿病的手术治疗 1 肥胖是2型糖尿病的常见合并症 肥胖与2型糖尿病发病的风险增高显著相关 临床证据显示 手术治疗可明显改善肥胖症伴2型糖尿病的血糖控制 甚至可以使一些糖尿病患者的糖尿病 治愈 此外 非糖尿病肥胖症患者在接受手术治疗后发生糖尿病的风险也显著下降 一 手术方式与疗效通过腹腔镜操作的减肥手术最常用 并发症最少 手术方式主要有2种 1 可调节胃束带术 AGB 术后2年2型糖尿病缓解率60 2 胃旁路术 RYGBP 使肠 胰岛轴功能恢复正常 随访5年 2型糖尿病缓解率83 106 二 手术缓解标准术后仅用生活方式治疗可使A1c 6 5 空腹血糖 7 0mmol L 2h血糖 10mmol L 不用任何药物治疗 可视为2型糖尿病已缓解 三 手术适应症手术适应症主要是肥胖症伴2型糖尿病并符合下述条件者 1 BMI 35kg m2 伴2型糖尿病 2 BMI32 34 9kg m2 伴2型糖尿病 经过口服药物联合胰岛素治疗6个月以上A1c 7 3 年龄在18 60岁之间 4 2型糖尿病病程 5年 5 胰岛自身免疫抗体测定阴性 C肽水平不低于0 3mg L 2型糖尿病的手术治疗 2 107 2型糖尿病的其他治疗 高血压的治疗血脂异常的治疗2型糖尿病抗血小板治疗 108 高血压的治疗 高血压是糖尿病的常见并发症或伴发病之一 发生率约占糖尿病患者的30 80 1型糖尿病出现的高血压往往是肾脏损害的结果 而2型糖尿病合并高血压通常与其他心血管代谢危险因素并存 将明显加速心血管病 脑卒中 肾病及视网膜病变的发生和发展 糖尿病人血压具体控制目标为 130 80mmHg 但过低的血压 如 115 75mmHg 与糖尿病患者的心血管事件和死亡率增加相关 生活方式的干预主要为健康教育 合理饮食 规律运动 戒烟限盐 控制体重 限制饮酒 心理平衡等 降压药物选择时应综合考虑疗效 心肾保护作用 安全性和依从性以及对代谢的影响等因素 选择的药物时ACEI或ARB为首选药物 109 血脂异常的治疗 2型糖尿病患者常见的血脂异常是甘油三酯 TG 增高及高密度脂蛋白胆固醇 HDL 降低 研究证明他汀类药物通过降低总胆固醇水平 TC 和低密度脂蛋白胆固醇 LDL 水平可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险 在进行调脂治疗时 应将降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要目标 低密度脂蛋白胆固醇降至2 07mmol L 80mg dL 以下或较基线状态降低30 40 如果甘油三酯浓度超过4 5mmol L 400mg dL 可以先用降低甘油三酯为主的贝特类药物治疗 以减小发生胰腺炎的危险性 所有血脂异常的患者都应接受强化的生活方式干预治疗 包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 减轻体重 增加运动及戒烟 限酒 限盐等 110 2型糖尿病抗血小板治疗 糖尿病患者的高凝血状态是发生大血管病变的重要原因 在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加 但阿司匹林的消化道损伤作用随着剂量增加而明显增加 推荐 1 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75 150mg 天作为二级预防措施 2 对于已有心血管疾病且对阿司匹林过敏的糖尿病患者 可考虑使用氯吡格雷 75mg 天 作为替代治疗 3 联合治疗 发生急性冠脉综合征的糖尿病患者可使用阿司匹林 氯吡格雷治疗一年 111 问题 糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的