10年肺粘液表皮样癌治疗进展.ppt

肺粘液表皮样癌治疗进展 1 恶性肿瘤的命名 来源于上皮组织称为癌 来自间叶非上皮性组织称为肉瘤 幼稚组织恶性肿瘤称母细胞瘤 良性者在前加 良性 二字 如肾母细胞瘤 睾母细胞瘤 良性软骨细胞瘤等 神经系统恶性肿瘤仍用传统名称 如多形性胶质母细胞瘤 恶性神经鞘瘤等 根据解剖部位可称为食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 官颈癌 皮肤癌等 2 恶性肿瘤的命名 根据组织结构称为乳头状癌 囊腺癌 腺泡细胞癌 腺泡状软组织肉癌 葡萄簇肉瘤 滤泡型癌等 根据细胞来源称为鳞形细胞癌 基底细胞癌 移行细胞癌 腺癌 软骨肉瘤 横纹肌肉瘤等 根据细胞大小称为大细胞癌 巨细胞癌 小细胞癌等 根据细胞的染色反应称为嗜银细胞癌 恶性嗜铬细胞瘤 透明细胞癌等 3 恶性肿瘤的命名 根据细胞内所含的内容称为粘液腺癌 黑素瘤等 含内分泌激素的可称为恶性胰岛素细胞瘤 恶性高血糖素瘤等 根据细胞的颜色称为棕色瘤 绿色瘤 黄色瘤等根据恶性程度称为低度恶性 中度恶性及高度恶性肿瘤 根据生长方式称为原位癌 浸润癌 转移癌 根据触及范围称早期癌 中期癌和晚期癌以及原发性癌 继发性癌等 4 恶性肿瘤的命名 特殊的命名方法冠以人名如尤文瘤 伯基特淋巴瘤 霍奇金病等 以 病 命名如白血病 蕈样真菌病等 以地名命名如地中海型淋巴瘤 非洲淋巴瘤等 多种组织成分的肿瘤用复合性名称 如癌肉瘤 腺鳞癌 基底鳞形细胞癌 粘液表皮样癌 红白血病 支持间质细胞瘤 纤维腺瘤 血管平滑肌结肠瘤等 5 组织来源 粘液表皮样癌1945年由Steward命名 涎腺1952年 Smetana首先报道支气管黏液表皮样癌 1982年 世界卫生组织将其归属于支气管腺体的肿瘤 6 组织来源 黏液表皮样癌被认为是源于气管大支气管小黏液腺的较为罕见的肺部恶性肿瘤之一 在肺的原发性恶性肿瘤中仅占0 11 0 12 7 WHO肺癌组织学分类 1981年 恶性 Malignant 1 鳞状细胞癌 Squamouscellcarcinoma 变异型 Variants 梭形细胞癌 Spindlecellvariant 2 小细胞癌 Smallcellcarcinoma a 雀麦细胞癌 Oatcellcarcinoma b 中间细胞型 Intermediatecelltype c 复合性雀麦细胞癌 Combinedoatcellcarcinoma 3 腺癌 Adenocarcinoma a 腺泡性 Acinar b 乳头状 Papillary c 细支气管肺泡癌 Bronchioloalveolarcarcinoma d 实性腺癌伴有粘液形成 Solidcarcinomawithmucinformation 8 WHO肺癌组织学分类 1981年 4 大细胞癌 Largecellcarcinoma 变异型 Variants a 巨细胞癌 Giantcellcarcinoma b 透明细胞癌 Clearcellcarcinoma 5 腺鳞癌 Adenosquamouscarcinoma 6 类癌 Carcinoidtumour 7 支气管腺体癌 Bronchialglandarcinomas 腺样囊性癌粘液表皮样癌8 其他 9 WHO肺癌组织学分类 1999年 鳞状细胞癌 Squamouscellcarcinoma 变异型 Variants 乳头状 Papillary 透明细胞 Clearcell 小细胞 Smallcell 基底细胞样 Basaloid 10 WHO肺癌组织学分类 1999年 小细胞癌 Smallcellcarcinoma 变异型 Variants 复合性小细胞癌 Combinedsmallcellcarcinoma 腺癌 Adenocarcinoma 腺泡样 Acinar 乳头状 Papillary 细支气管肺泡癌 Bronchioloalveolarcarcinoma 非粘液性 Non mucinous 粘液性 Mucinous 混合性粘液及非粘液性 Mixed 11 WHO肺癌组织学分类 1999年 mucinousandnon mucinous 或中间细胞型 indeterminate 实性腺癌伴有粘液 Solidadenocarcinomawithmucin 腺癌伴混合性亚型 Adenocarcinomawithmixedsubtypes 变异型 Variants 分化好的胎儿型腺癌 Well differentiatedfetaladenocarcinoma 粘液性 胶样 腺癌 Mucinous colloid adenocarcinoma 粘液性囊腺癌 Muciouscystadenocarcinoma 印戒细胞腺癌 Signetringadenocarcinoma 透明细胞腺癌 Clearcelladenocarcinoma 12 WHO肺癌组织学分类 1999年 大细胞癌 Largecellcarcinoma 变异型 Variants 大细胞神经内分泌癌 Largecellneuroendocrinecarcinoma 复合性大细胞神经内分泌癌 Combinedlargecellneuroendocrinecarcinoma 基底细胞样癌 Basaloidcarcinoma 淋巴上皮瘤样癌 Lymphoepithelioma likecarcinoma 透明细胞癌 Clearcellcarcinoma 具有横纹肌样表型的大细胞癌 Largecellcarcinomawithrhabdoidphenotype 腺鳞癌 Adenosquamouscarcinoma 13 WHO肺癌组织学分类 1999年 具有多形性 肉瘤样或肉瘤成分的癌 Carcinomawithpleomorphicsarcomatoidorsarcomatouselements 具有梭形和 或巨细胞的癌 Carcinomawithspindleand orgiantcells 多形性癌 Pleomorphiccarcinoma 梭形细胞癌 Spindlecellcarcinoma 巨细胞癌 Giantcellcarcinoma 癌肉瘤 Carcinosarcoma 肺母细胞瘤 Pulmonaryblastoma 其他 Others 14 WHO肺癌组织学分类 1999年 类癌 Carcinoidtumour 典型类癌 Typicalcarcinoid 不典型类癌 Atypicalcarcinoid 唾液腺型癌 Carcinomasofsalivary glandtype 粘液表皮样癌 Mucoepidermoidcarcinoma 腺样囊性癌 Adenoidcysticcarcinoma 其他 Others 不能分类的癌 Unclassifiedcarcinoma 15 病理特点 好发于大气道 包括气管和主 叶支气管 偶尔累及段支气管 镜下由粘液细胞 鳞状细胞和中间型细胞呈实体状或囊状排列构成 根据细胞分化程度 异性 分裂象及有无坏死分为高度恶性和低度恶性 16 病理特点 一般认为粘液细胞越多 恶性程度越低 表皮样细胞越多 恶性程度越高 临床行为更具侵袭性 恶性程度高的粘液表皮样癌还伴有各种类型的未分化细胞 表皮样细胞的比例可作为恶性度划分的指标 17 临床特点 可发生于任何年龄 发病年龄最小3岁 最大78岁 近一半患者小于30岁 各文献关于男女发病率报道不一 多认为男女发病率比较差异无统计学意义 也有报道称男性发病率高于女性 Yousem和Hochholze报道低度恶性患者以女性多见 一半以上患者年龄在30岁以下 平均为34 8岁 70 高度恶性患者年龄超过30岁 平均为44 5岁 18 临床特点 临床表现为大气道的刺激或阻塞症状及体征 咳嗽 反复肺炎 咯血为常见症状 发热 乏力 体重减轻为一般症状 相关研究结果表明该病的发生与吸烟与否关联不大 19 诊断 可依靠胸部x线片 CT MRI 纤维支气管镜等手段诊断 纤维支气管镜既可直接观察到支气管腔内肿瘤 又便于取材活检 是诊断该病比较准确的手段 测定相关的分子生物学改变也可为诊断提供依据 20 诊断 研究发现通过染色体原位杂交 FISH 和RT PCR技术能敏感地探测到中的MECT1 MAML2 mucoepidermoidcarcinomatranslocated1 mastermindlike2 融合基因及其表达产物 因此可将FISH和RT PCR作为新的诊断手段 采用FISH和RT PCR探测有无MECT1 MAML2不仅有利于判断肿瘤恶性度的高低 还可将粘液表皮样癌同原发性原发性非细胞肺癌相鉴别 21 治疗 1 外科手术外科手术包括肺叶切除 支气管袖状切除 局部切除或段切除 内窥镜切除及支气管镜YAG激光切除等方法 最佳的治疗方案是根治性的外科手术 肺叶切除术为最常用的手术方法 22 治疗 2 辅助治疗放化疗作为辅助治疗用于不能进行手术切除的患者或者外科术后以进一步控制肿瘤发展 低度恶性肿瘤术后可不进行放化疗 高度恶性肿瘤预后差 应同NSCLC对待 对于早期肿瘤术后可适当采用辅助化疗以延长总生存期和无复发生存期 对于晚期肿瘤多采用手术加术后放化疗的联合治疗方法 但是并不一定能提高总生存期 23 治疗 3 分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗是以肿瘤细胞中所具有的特异性分子作为靶点 利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能 从而在分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为 达到抑制肿瘤生长的目的 24 治疗 表皮生长因子受体 EGFR 在癌组织中的过表达与癌细胞获得自发性增殖和失控性生长的能力 促进侵袭和转移并诱导肿瘤组织内新生血管形成有密切关系 因此EGFR最先被提出作为上皮起源的恶性肿瘤的靶点 25 治疗 Lynch等和Paez等最早报道 肺癌细胞中EGFR酪氨酸激酶编码区基因突变是靶向药物奏效的一个必要前提条件 目前发现的EGFR基因突变90 以上位于外显子19 21 这些突变分为3种类型 1 外显子19碱基缺失 2 外显子20的点突变或碱基插入突变 3 外显子21的点突变 主要是L858R型 26 治疗 Hart等对5例病理确诊的肺粘液表皮样癌进行了EGFR基因突变的检测 发现5例中有2例存在EGFR基因突变 且都为L858R型 虽然研究样本量小 但是40 的突变频率仍然较高 而且具有EGFR突变的肿瘤患者往往对EGFR酪氨酸激酶抑制剂 tyrosinekinaseinhibitorsTKIs 治疗敏感 27 治疗 因此通过特异性TKIs来抑制EGFR激活的靶向疗法将在具有EGFR酪氨酸激酶变异的肺粘液表皮样癌患者治疗中突显优势 吉非替尼是一种口服选择性EGFRTKIs 相关研究结果表明在晚期NSCLC患者中 单独应用吉非替尼显示出明显的抗肿瘤活性并能使症状减轻 28 治疗 目前体外实验发现具有t 11 19 的粘液表皮样癌细胞系对吉非替尼治疗敏感 其机制可能与MECT1 MAML2上调EGFR配体水平有关 29 治疗 Han等报道了1例对化疗毫不敏感但对吉非替尼治疗持续有效的已转移的高度恶性PMEC病例 通过FISH分析并未检测出EGFR突变 说明吉非替尼对于不存在EFGR突变的粘液表皮样癌也产生了治疗效果 因此O Neil推断表达有MECT1 MAML2的粘液表皮样癌可能是对吉非替尼治疗有效的另一靶点 此假说还需要相关的临床研究证实 30 治疗 Yang等报道了一种利用血小板反应素 1 thmmbospondin 1 TSP 1 治疗粘液表皮样癌可能的新型生物疗法 TSP 1多存在于血小板颗粒和细胞外基质中 属于TSP族 在抑制肿瘤细胞黏附和迁移中发挥重要作用 同时还能抑制新生血管形成 研究发现P 1在粘液表皮样癌中具有更高水平的表达 而且其表达水平与血管新生呈负相关 TSP 1能抑制新生血管形成及肿瘤生长 很可能成为治疗粘液表皮样癌的一种新型生物疗法 31 预后 在Chin进行的一项预后的研究发现 TNM分期早期的患者预后 10年生存率为87 5 明显好于晚期患者 1年生存率为28 6 2年生存率为0 P 0 001 同时TNM分期还是预测预后的一个显著独立因素 晚期患者较早期患者有较高的死亡风险 P O 012 组织学分级也是影响预后的一个重要因素 但不能作为预测预后的独立因素 P 0 054 32 预后 儿童较成年人预后好 从分子生物学来看 MECT1 MAML2融合也是影响预后的因素 Behboudi等研究发现MECT1 MAML2融合阳性者比融合阴性者具有明显低的局部复发 转移或者肿瘤相关死亡的风险 P 0 0012 当仅考虑肿瘤相关性死亡时 融合阳性者的中位生存期大于10年 而融合阴性者只有1 6年 由此可见MECT1 MAML2融合是预测MEC生物学行为的一个有效标志 33 预后 Okabe等研究显示MECT1 MAML2融合能作为预测预后的独立因素 与总体生存率有关 P 0 0007 因此可以考虑通过检测MECT1 MAML2融合状态帮助预测预后 34 分子机制研究进展 细胞遗传学研究发现粘液表皮样癌的发生与t 11 19 染色体易位和MECT1 MAML2融合有关 最常见的染色体易位为t 11 19 q21 p13 t 11 19 q21 p13 染色体易位涉及两个基因MECT1和MAML2 分别位于19p13和1lq21 这种易位导致了嵌合体基因MECT1 MAML2的形成 它融合有MECT1的外显子1和MAML2的外显子2 5 35 分子机制研究进展 MECT1 MAML2融合产物通过打断正常的Notch信号转导机制 无需任何外源信号的独立激活Notch靶基因和多重cAMP CREB的转录 从而阻断Notch和CREB信号转导通路 诱导肿瘤的形成 36 分子机制研究进