AKI新进展在糖肽类抗生素选择中的运用件.ppt

急性肾损伤的最新进展 在糖肽类抗生素选择中的运用 1 目录 AKI诊断和分期AKI的流行病学和高危因素AKI的处理原则抗耐药G 球菌药物与AKI关系 2 第二次世界大战 第一次报道 朝鲜战争 血液透析疾病病因谱的变化发达国家医院获得性ARF发病率增加老年人ARF的发病率是年轻人的5倍ICU的ARF发病率最高发病率 无确切数据 100 10万 区域性统计 死亡率 总体死亡率50 左右面临挑战 重在预防 正确诊断 早期治疗 背景 3 近十年来 提出重新命名急性肾衰竭 AcuteRenalFailure ARF 急性肾损伤 AcuteKidneyInjury AKI 衰竭 failure 损伤 injury 有些患者虽已发生不同程度的急性肾功能异常 但还未进入肾衰竭阶段意义更贴切地反映疾病的本质对于早期诊断和早期治疗具有更积极的意义 4 AKI的定义 AKI是指不超过3个月的肾脏结构或功能的异常 包括血 尿 组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常或肾小球滤过率小于60ml min 1 73m2 2005年9月阿姆斯特丹AKI的国际研讨会 5 AKI的诊断标准 肾功能在48小时内突然降低至少两次Scr升高绝对值 0 3mg dl 26 5umol L Scr较前升高50 持续6小时以上尿量 0 5ml kg h 符合下列条件之一 单独应用尿量的改变作为诊断标准时 需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因 2005年9月阿姆斯特丹AKI的国际研讨会 6 AKI的诊断标准 2012年KDIGO kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes 发布了最新的 全球统一的AKI诊断及分期标准AKI的诊断标准 具有以下任一情况 可诊断为AKI 在48小时内 SCr 血清肌酐 增加 0 3mg dl 26 5 mol l 或 已知或推测在之前的7天内 SCr增加到基线值的 1 5倍 即 增加基线值的50 及以上 尿量 0 5ml kg h 持续达6小时 7 AKI的分期 2012年KDIGO发布的最新AKI的分期诊断标准 8 肾前性 肾性 肾后性 有效循环血量的急剧下降出血进食进水少体液丢失血容量的相对不足 动脉容量不足 紧张 休克肾动脉闭塞或狭窄血液动力异常 血管性动脉炎高血压 急性肾小球肾炎感染后急性肾炎抗GBM抗体导致的肾小球肾炎 急性间质性肾炎药物相关性 急性肾小管坏死 尿路梗阻膀胱出口处梗阻双侧输尿管梗阻 缺血性 肾毒性 外源性抗生素等中毒物质 内源性 挤压和横纹肌溶解所致肾小管内的血红蛋白 肌红蛋白堵塞有害的细胞因子 急性肾功能损害的病因 9 AKI的概念模型 AKI是一个疾病系统的演变过程 具体看以下概念模型 如图 红色圈代表AKI阶段 黄色圈代表可能的诱因 前期阶段 粉色圈代表中间阶段 还没有被定义 圆圈间粗箭头代表与疾病起始或进展相关的危险因素 这些危险因素可通过干预被发现和影响 紫色圈代表AKI的结局 Complications 代表AKI的所有并发症 包括 预防和治疗的努力 其它器官系统的并发症AKI 急性肾损伤 GFR 肾小球滤过率 10 21世纪AKI的一些特点 老年性AKI增多肾毒性药物引起AKI增多与治疗相关AKI增多复杂性AKI增多 多脏器衰竭 11 AKI流行病学 发生率逐年上升院内3 2 20 7 ICU22 67 30 死亡率高ICU透析病人 50 预后不佳ICU透析病人即使存活 25 在3年内进展至ESRD 重症病人主要器官功能损伤的发生率 12 AKI的流行病学 1 AKI发病率高 死亡率高 源自美国的资料显示 最近10年 在美国 人群AKI发生率为 6 10 000 50 10 000人住院患者AKI发生率为 1700万 年 其中高危住院患者 如 急性心肌梗塞 充血性心力衰竭 心脏手术以及重度感染患者等 AKI的发生率高达 10 25 ICU的发病率高达 30 67 2 因AKI而需要RRT 替代肾脏治疗 的患者死亡率可高达 62 8 1 KDIGOAKI指南 13 AKI的流行病学 2 AKI发病率高 死亡率高 源自中国国家健康统计中心的全国医院出院调查结果显示 从1979 2002年 急性肾损伤 急性肾衰竭 的发生率是逐年递增 从1979年医院病例的0 1 增加到2002年医院病例的2 住院死亡患者中急性肾衰的比例也是逐年递增 由1979年的1 5 增至2002年的15 7 除此之外 AKI患者住院时间更长 医疗花费也更高 14 AKI的危险因素 当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加 使得患者发生AKI的风险明显增加1具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者具体的AKI损伤因素和易感因素如下 导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1 CPB 心肺分流术 15 AKI和AKI高风险患者管理原则 由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI 所以 早期的识别和管理至关重要实际上 识别处于AKI风险的或有前期临床表现的AKI患者 比已经确诊为AKI患者有更好的临床结局 16 AKI和AKI高风险患者总的管理原则 KDIGO的AKI指南 推荐了针对AKI各期及高风险患者总的管理原则 17 AKI其它治疗原则 能量与蛋白质 危重病人的胰岛素治疗目标为 血糖6 11 8 27mmol lAKI任何分期的总能量摄入 20 30kcal kg d不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入建议 非高分解 不需透析的AKI病人摄入蛋白质 0 8 1 0g kg d发生AKI并行RRT治疗的病人为1 0 1 5g kg d行CRRT 持续肾脏替代治疗 及高分解状态的病人最高达到1 7g kg d优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养 18 AKI其它治疗原则 扩容与利尿 存在AKI风险或已经发生AKI的病人 在没有失血性休克的证据时 建议使用等张晶体液而不是胶体液 白蛋白或淀粉类液体 作为扩张血容量的起始治疗推荐不要使用利尿剂预防AKI除治疗高容量负荷外 建议不要使用利尿剂来治疗AKI 19 AKI其它治疗原则 药物治疗 推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI建议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI推荐不使用重组人胰岛素样生长因子 rhIGF 1 预防或治疗AKI建议对低血压的重症病人不要使用乙酰半胱氨酸 NAC 来预防AKI推荐不使用口服或静脉NAC预防术后AKI 20 AKI其它治疗原则 如何选择氨基糖苷类抗生素 建议尽量不要使用氨基糖苷类药物治疗感染建议稳定状态 正常肾功能病人 氨基糖苷类药物治疗采用每日单次剂量 而非每日多次剂量建议对每日单次剂量给予氨基糖苷类药物超过48小时的病人 进行血药浓度监测建议适当时局部用药代替静脉用药 21 抗耐药G 球菌药物与AKI关系 糖肽类与AKI关系斯沃 与AKI关系 22 糖肽类药物与AKI发病的关系 糖肽类肾毒性机制 虽没有完全阐明 但有许多研究进行了探索 以万古霉素为例 万古霉素肾毒性机制 动物研究提示3通过万古霉素的积聚 导致近端肾小管细胞坏死 动物研究 氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础 4 研究发现 在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联5 研究证明 糖肽类的肾脏毒性 不仅限于近端肾小管 也包含肾单位的髓质部分5 23 糖肽类药物与AKI发病的关系 最新版希氏内科学 24版 认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关6 24 万古霉素肾毒性增加的危险因素 万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素有研究显示 超过10天的治疗 肾毒性发生率由12 增加至22 另有研究发现 当万古霉素达到高谷浓度 15 20mg l 时 随着万古霉素治疗时间的延长 肾毒性的风险递增 7天 肾毒性发生率6 8 14天 肾毒性发生率 21 14天 肾毒性发生率30 其它情况 万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括 万古霉素大剂量使用高谷浓度水平入住ICU高APACHE 急性生理学和慢性健康 评分应用血管加压药肥胖 ICU多种危险因素伴随情况下 万古霉素毒性增加与其用药剂量有关 来自各种研究的回顾性数据显示 共307例患者被评估 在没有其它肾毒性危险因素情况下 应用大剂量万古霉素的患者 肾毒性发生率为6 6 应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为 没有其它肾毒性危险因素的情况下 现有研究提示 万古霉素肾毒性风险增加的因素如下3 25 万古霉素临床应用中国专家共识 2011版 基于eGFR的公式法 Cockcraft Gault公式 140 age x体重x0 85 女性 72xSCr mg dl MDRD公式1 86xScr 1 164x年龄 0 203x0 74 女性 26 2005年急性肾损伤的RIFLE标准 Risk Injury Failure Loss ESRD 短期内 1 7天 GFR下降 25 或Scr升高1 5倍持续24h以上 急肾衰不可逆或持续 4周 ESRD 3月 UO 0 5 ml kg h超过24h无尿超过12h UO 0 5 ml kg h超过12小时 尿量相对于入量有所减少UO 0 5 ml kg h超过6小时 校正的血肌酐或GFR下降 50 或Scr升高2倍 校正的血肌酐或GFR下降 75 或Scr升高3倍或Scr增加 0 5mg d并超过4mg dl 27 基线的血肌酐值和GFR较难获得 ADQI推荐使用MDRD公式来评估GFR 不适用于AKIBagshawSM etal NephrolDialTransplant2008 23 1203 10OstermannM etal CritCareMed2007 35 1837 43研究发现 血肌酐轻微的变化 即便未达到Risk分级 也与死亡率增高密切关联ChertowGM etal JASN2005 16 3365 33706h和12h的尿量在回顾性资料中难以获得 给研究带来了困难 而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据 关于RIFLE标准的争议 28 万古霉素临床应用中国专家共识 2011版 基于SCr的公式法 Cockcraft Gault公式 140 age x体重x0 85 女性 72xSCr mg dl MDRD公式1 86xScr 1 164x年龄 0 203x0 74 女性 29 万古霉素MICcreep VRSA不多见 欧洲细菌监测网 EARSS 2008数据显示有9株VISA和2株VRSA 一些监测研究表明 万古霉素MIC增高 逼近敏感高限一些研究表明 hVISA感染相比VSSA 有更多的并发症和更差的临床结局 而万古霉素MIC的升高与hVISA的出现相关 30 万古霉素MICcreep 不是所有的监测数据都证实MICcreep 可能有地域差异BMD和Etest方法结果有差异 后者更多用于临床 但其检测值相比BMD要高一倍 自动检测方法也在广泛使用 但很难精确的检测出MIC 2mg L有研究表明 之前使用过万古霉素 可能导致菌株对糖肽类敏感性下降 从而对达托霉素敏感性下降 31 2000 n 945 2001 n 1026 2002 n 1317 2003 n 1297 2004 n 1418 WangGetal JClinMicrobiol 2006 44 3883 3886 一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果 万古霉素对金葡菌的MIC值呈逐年上升 近年来 万古霉素对70 金黄色葡萄球菌的MIC值 1 g mL 分离菌株的百分比 32 糖肽类药物与AKI关系 临床研究显示 万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染 两组患者均有AKI发生 且万古霉素发生率高于替考拉宁7 总病例数N 33例AKI发生率 45 5 总病例数N 157例AKI发生率 17 2 AKI发生率 AKI发生率 33 斯沃 与AKI的关系 斯沃 治疗耐药G 菌疗效卓越 肾脏安全性突出 是治疗ICU各期AKI及高危患者耐药G 菌感染的理想选择 34 斯沃 肾脏安全性突出 斯沃 为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药斯沃 在体内代谢为肾与非肾双通道排泄有研究证明 斯沃 在肾功能不全时的主要PK 药代动力学 参数没有明显变化8 本研究24位成年人分为4组 均给予单一剂量利奈唑胺600mg 研究其PK参数的变化情况分组情况为 1组 健康志愿者 无肾功能损害 CLCR 80ml min 组2 中度肾损害的非透析患者 CLCR40 80ml min 组3 重度肾损害的非透析患者 CLCR10 39ml min 4组 维持血液透析的终末期肾病结果显示 Cmax Tmax AUC0 Vd和CLTOTAL在肾功能减退患者中没有变化 CLR 肾排泄途径 减少 但CLNR 非肾排泄途径 增加 因此 建议肾功不全患者无需调整剂量 35 有临床研究显示 斯沃 治疗ICU肾衰感染患者 未出现斯沃 相关的肾损伤10 斯沃 肾脏安全性突出 抗菌药相关肾损伤发生率 一项多中心 回顾性对照性队列研究 目的是评估利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾功能的影响 研究对入住ICU的确诊或疑似多重耐药G 球菌感染的肾衰患者 分别接受利奈唑胺 79例 和万古霉素 68例 治疗 其对ICU肾衰患者肾功能影响的评估结果如图 36 斯沃 肾脏安全性突出 迄今为止全球最大规模治疗MRSA院内肺炎的前瞻性临床研究 ZEPHyR研究亦证明 尽管斯沃 与万古霉素总体安全性和耐受性相当 但接受万古霉素治疗患者的肾衰发生率几乎是斯沃 的2倍11 11 WunderinkRGetal ClinInfectDis 2012 54 5 621 29 37 斯沃 IC