CML进展及病例分享ppt课件(1).ppt

1 CML进展及病例分享 2 3 4 5 CML CPTKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享 6 三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值 1 2012ASH Abstract167 2 SaglioG etal ASH2012Abstract1675 3 HanfsteinB etal Leukemia 2012 26 2096 2102 4 MarinD etal JClinOncol 2012Jan20 30 3 232 8 7 CMLIV 6个月时 BCR ABL 1 Ph 0 都可预测5年时97 的总体生存率 6个月时63 的患者 BCR ABL 1 6个月时66 的患者 Ph 细胞0 CCyR HanfsteinBetal 2011ESH iCMLfInternationalConference Poster 8 Adelaide 根据三个月BCR ABL值获得稳定的UMRD4 5 开始伊马替尼治疗后的时间 年 累积发生率 P 0 001 P 0 001 88 59 31 16 0 1 IS n 38 0 1 1 0 IS n 147 1 10 IS n 144 10 IS n 82 Branfords etal Blood 2012 120 165 oral 9 Adelaide 根据达到MMR的时间获得稳定UMRD4 5的结果 60 16 开始伊马替尼治疗后的时间 年 UMRD4 5累积发生率 0 0 5 2 1 4 6 8 7 3 3个月 n 356个月 n 9512个月 n 8118个月 n 44 P 0 001P 0 01 10 GIMEMA MMR预测CCyR的持续时间 伊马替尼治疗12个月获得MMR的患者比未获得MMR的患者具有显著更持久的细胞遗传反应 在12个月时具有对数降低 3BCR ABL转录水平的患者在12个月时具有对数降低 3BCR ABL转录水平的患者 获得CCyR后时间 月 CCyR的持续时间的累积比例 0 95 0 85 0 75 0 65 0 55 CCyR 10 20 30 40 50 11 IRIS 伊马替尼治疗12个月后获得MMR的CML患者5年转归非常好 无AP BC的比例 12个月时的反应 估计值 60个月 CCyR 且下降 3对数CCyR 且下降 3对数无CCyR 随机分组后的时间 月 n 136100 n 9495 n 13888 P 0 001 P 0 007 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 42 54 66 12 6 18 30 36 60 48 DeiningerM etal Blood 2009 114 22 462 Abstract 1126 12 3个月bcr abl水平 10 与无进展生存 总生存有关未来更高的MMR和MR4 5早期更深层的分子学缓解更有可能获得MR4 5或UMRD6个月bcr abl水平 1 Ph 0 5年总生存达97 12个月达到MMR具有持久稳定的CCyR二代TKI较一代TKI能够达到更深层次的分子学缓解 13 CML CPTKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享 14 治疗的分子和 或细胞遗传学目标和最佳反应 2009 开始伊马替尼治疗后的时间 月 100 10 1 0 1 0 01 MCR CCR MMR 0 3 6 9 12 15 18 21 最佳分子学 细胞遗传学反应 BCR ABL水平 IS 15 治疗的分子学和 或细胞遗传学目标和最佳反应 2013 开始伊马替尼治疗后的时间 月 100 10 1 0 1 0 01 MCR CCR MMR 0 3 6 9 12 15 18 21 最佳分子学 细胞遗传学反应 BCR ABL水平 IS 16 ELN疗效评价更新 2009 2013 2013GOLS CCA 克隆性染色体异常 Ph 35 和 或BCR ABL 10 Ph 0和 或BCR ABL 1 达到MMR BCR ABL 0 1 17 CML慢性期TKI一线治疗的总体疗效评价 2013欧洲白血病专家组推荐 18 小结 2009ELN的CML慢性期一线用药仅指伊马替尼 2013年ELN推荐一线治疗包括伊马替尼和二代TKI尼洛替尼和达沙替尼与2009ELN相比 2013ELN在各时间点的疗效评价标准更高2013ELN推荐更强调细胞遗传学和分子学反应之间的相关性 在两者冲突时更依赖于分子学反应的检测结果4 警告 意味着更加严密监测疗效反应以及考虑更好治疗的可能性 19 中国目前暂行的伊马替尼疗效标准 2011年CML专家共识 伊马替尼治疗 治疗失败 3月 未达到完全血液学反应6月 未出现细胞遗传学反应12月 未获得部分细胞遗传学反应18月 未获得完全细胞遗传学反应治疗任何时期 血液学复发丧失以获得的细胞遗传学反应出现BCR ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常 更换二代TKI 例如尼洛替尼SCT评估临床试验 有效 3月 获得完全血液学反应6月 至少获得微小细胞遗传学反应12月 至少获得部分细胞遗传学反应18月 至少获得完全细胞遗传学反应 评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析 下一阶段访视 继续伊马替尼400mgQD治疗 20 注 CHR 完全血液学反应 mCyR 次要细胞遗传学反应 Ph 36 65 PCyR 部分细胞遗传学反应 Ph 1 35 CCyR 完全细胞遗传学反应 Ph 0 MMR 主要分子学反应 BCR ABLIS 0 1 2013中国CML专家共识疗效标准 21 2013年CML专家共识疗效标准较2011年进一步提高2013年CML专家共识疗效标准类似于2009年ELN标准中国CML一线治疗仅限于伊马替尼 22 CML CPTKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享 23 更新背景 CML领域早期转化研究的大量出现新的二代TKI国内上市 达沙替尼原有2011版指南已不能满足时代需求新的二代 23 24 CML慢性期患者的诊断及初始治疗 24 成人CML慢性期 Ph染色体阴性Bcr abj融合基因阴性 Ph染色体阳性Bcr abj融合基因阳性 排除CML诊断 考虑治疗方案 1 酪氨酸激酶抑制剂2 干细胞移植3 临床试验4 干扰素为主的方案 定期访视 伊马替尼400mgQd 症状体征 脾大情况血常规血生化检查HLA配型骨髓穿刺及活检骨髓评价原始细胞比例嗜碱粒细胞比例细胞遗传学分析分子生物学分析 25 更换二代TKI的时机 非最佳治疗反应者 治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性 患者的药物耐受性 合并用药的基础上及时行bcr abl激酶区域突变检测 适时更换二代TKI 25 26 CML进展期治疗 一 加速期如何选择TKI治疗 参照患者既往治疗史 基础疾病BCR ABL激酶突变情况选择适合的TKI 或可考虑行allo SCT存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo SCT 有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验 二 急变期如何选择TKI治疗 参照患者既往治疗史 基础疾病突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率 缓解后应尽快行allo SCT有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验备注 达沙替尼是唯一具有急变期适应证的二代TKI 26 27 1 中华医学会血液学分会 中国血液学杂志 2011 32 6 426 4322 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2013年中国CML指南 CML慢性期伊马替尼一线治疗反应评价 28 1 中国慢性髓性白血病 CML 诊疗指南 2013 2 中华医学会血液学分会 中国血液学杂志 2011 32 6 426 432 2013年中国CML指南 血液学和细胞遗传学反应的变化 29 全面采用定量PCR评估治疗反应 29 30 新指南更强调疗效不佳时需及时更换二代TKI 30 31 全面淘汰大剂量伊马替尼的治疗方案 31 32 新指南强调进展期治疗根据患者病情选择合适TKI 而非直接选择伊马替尼 32 33 新指南变更CML治疗反应的监测频率 33 34 激酶突变分析可辅助指导用药 34 治疗反应欠佳 治疗失败时 丧失已有的治疗反应时 35 总结 更快更深的分子生物学反应 对CML治疗至关重要早期发现疗效不佳的患者 早期干预 及早换药 提高患者生存 使CML的治疗向功能性治愈方向迈进BCR ABL定量检测结果成为早期转化的金标准二代TKI的合理选择为CML治疗提供更加丰富的临床手段 35 36 CML CPTKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享 37 病例一 患者 朱XX 男 38岁 确诊时年龄 安徽芜湖人 现年50岁2001 7月因 发现左上腹包块并逐渐增大三 四月 就诊芜湖市第二人民医院2001 7 18血常规示WBC176 10 9 L Hb116g L PLT184 10 9 L查体 Bus示脾脏甲乙线13cm 甲丙线20cm 丁戊线 3cm 质硬 表面光滑 38 MICM分型 2001 7 19骨髓细胞学 CML CP骨髓原始粒细胞 1 DC片 原始粒细胞0 嗜酸性粒细胞1 嗜碱性粒细胞8 染色体 46 XY t 9 22 4 39 危险度分层 2001 Sokal评分 0 94 中危组Hasford评分 791 2 中危组EUTOS评分 108 高危组 40 治疗1 羟基脲 干扰素 患者确诊后一直给予羟基脲 干扰素治疗 2002 2006年复查骨髓均在缓解中 BCR ABL融合基因曾转阴 2006 11 30骨髓细胞学 缓解期骨髓象 原始粒细胞2 5 BCR ABL 21030 87 2007 11 26骨髓细胞学 缓解期骨髓象 原始粒细胞0 5 BCR ABL 210191 30 41 治疗2 伊马替尼 2007 12 17在皖南医学院医生的建议下 服用伊马替尼400mgQd2008 2 10因出现IV度血液学不良反应而停药住院 WBC1 2 Hb92 PLT4 2008 4 4骨髓细胞学 缓解期骨髓象 原始粒细胞0 血常规 WBC3 6 Hb106 PLT73 出院后服用400mgQd 因血象低而减量至300mgQd服用 后一直300mgQd服用 42 疗效评价 服用3个月 2008 4 4骨髓细胞学 缓解期骨髓象服用9个月 2008 9 9骨髓细胞学 缓解期骨髓象 染色体 46 XY 10 服用15个月 2009 3 13BCR ABL 210 服用22个月 2009 10 19BCR ABL 210 染色体 46 XY 5 服用三年半 2011 7 2BCR ABL 210 22 10 43 治疗3 尼洛替尼 2011 8 30BCR ABL 210 1 65 染色体 46 XY t 9 22 q34 q11 2 46 XY 3 明确为分子学和遗传学复发 征得患者同意后 于2011 8 30服用尼洛替尼400mgBid治疗 一直服用至今 44 疗效评价 服用3个月 2011 11 26BCR ABL 210 染色体 46 XY 3 服用12个月 2012 8 30BCR ABL 210 3 10 染色体 46 XY 20 服用18个月 2013 1 18BCR ABL 210 0 05 染色体 46 XY 20 45 病例二 患者 王X 男 35岁 安徽六安人2012年5月因 双下肢浮肿半月 就诊 查血常规示WBC249 25 10 9 L Hb109g L PLT359 10 9 L 查体 脾脐下一指 质偏硬当地B超示脾肋下10 1cm 46 MICM分型 2012 5 26骨髓细胞学 CML CP 骨髓原始粒细胞 1 外周血涂片 原始粒细胞1 嗜酸性粒细胞1 嗜碱性粒细胞6 BCR ABL 210 95 61 染色体 46 XY t 9 22 q34 q11 20 活检 慢性粒细胞性白血病 47 危险度分层 Sokal评分 0 85 低危组 低危1 2 Hasford评分 723 6 低危组 低危1480 EUTOS评分 82 低危组 低危组87 48 治疗经过 确诊后给予羟基脲2 0gTid降白 水化 碱化等对症处理 患者白细胞逐渐下降 2012 6 11复查血常规 WBC24 65 10 9 L Hb119g L PLT212 10 9 L 患者停用羟基脲 给予伊马替尼400mgQd 饭时服用 密切监测血常规变化情况 49 服伊马替尼过程中血常规变化情况1 50 服伊马替尼过程中血常规变化情况2 51 伊马替尼疗效评价 服用5个月 2012 11 29骨髓细胞学 慢粒缓解期骨髓象 BCR ABL 210 22 13 染色体 46 XY t 9 22 q34 q11 16 46 XY 4 52 2013 4 8血常规 WBC2 16 10 9 L Hb88g L PLT49 10 9 L 患者服用伊马替尼过程中经常出现III IV级血液学不良反应 需给予重组人粒细胞刺激因子 欣粒生 重组人白介素 11 迈格尔 促红素等促造血治疗 患者仍不能足量服药 需减量或暂停服用 且患者治疗效果不佳 6个月未达到主要细胞遗传学缓解 53 转二代TKI 在征求患者同意后 于2013年4月8日转二代TKI尼洛替尼治疗 300mgBid 同时定期检测血常规 心电图变化情况 54 服尼洛替尼中血常规及QTC变化情况 55 目前治疗情况 该患者为服伊马替尼过程中出现不能耐受的血液学不良反应 目前服用尼洛替尼300mgBid过程中一直在服用血美安胶囊 地榆升白片升白升血小板 现白细胞 血小板均有所恢复 等待患者服满3个月后行PCR及染色体检查 评估疗效 56 病例三 患者 吴XX 男 33岁 黄山屯溪人 2012 9月因腹胀 消瘦就诊于黄山市人民医院2012 9 3血常规 WBC109 51 10 9 L Hb125g L PLT429 10 9 L查体 脾肋下达脐 右达腹中线 BUS示巨脾 下缘达脐下25mm 57 MICM分型 骨髓细胞学 慢性粒细胞性白血病 骨髓原始细胞0 5 免疫分型 CD34 CD13 CD117 CD15 HLA DR CD11b CD45dimSSC 染色体 46 XY t 9 22 q34 q11 20 融合基因 P210 P190 未做定量9 12患者就诊安徽省立医院 查外周血BCR ABL 210 86 5817 58 血涂片及CML三种评分 黄山市人民医院血涂片 中性粒细胞0 47 单核细胞0 04 淋巴细胞0 10 嗜酸性粒细胞0 03 嗜碱性粒细胞0 03 中幼红细胞0 20 晚幼红细胞0 13Soka