FGF21的结构和功能PPT课件.ppt

1 FGF21的结构和功能 2 FGF家族 人的FGF家族共有22个成员 FGF1 23 缺少FGF15 人FGF19和小鼠FGF15同源 FGF3 8 10 15 17 19 21 23含有氨基末端信号肽 容易从细胞中分泌 FGF9 16 20缺少明显的氨基末端信号肽 但仍然能从细胞分泌 FGF1 2缺少信号序列 不能被分泌 FGF11 14没有FGFR活性 FGF19 21 23FGFR活性很低 3 FGF家族的发现 首先从大脑和垂体中分离出两种FGF 命名为酸性FGF和碱性FGF 此后 人们又从培养的细胞中分离出7种FGF FGF3 9 FGF1 9包含有大约120个氨基酸组成的中心区域 同源性在30 70 之间 根据这些保守的区域 通过在数据库中进行同源比对搜索 又发现了FGF10 14和FGF16 23 4 FGF家族 FGF1 aFGF FGF2 bFGF FGF3 致癌基因 int 2 FGF4 FGF6 肝素分泌转化蛋白 HST FGF7 角质化生长因子 KGF FGF8 雄激素激活因子 AIGF FGF9 神经胶质激活因子 GAF FGF11 14 成纤维细胞同源性生长因子 FHF 5 FGF的7个亚家族 6 FGF21的序列 FGF21所在的亚家族与整个FGF家族同源性相对较低 FGF21所在的亚家族在中央结构区包含一段与其它FGF亚家族成员差异较大的序列 FGF21所在的亚家族肝素结合能力较低 FGFR作用较低 7 FGF的结构 8 FGF21的表达 FGF21主要在肝脏 胸腺 脂肪组织 胰腺的胰岛 细胞表达 骨骼肌是FGF21表达的来源 受PI3 kinase Akt1 磷脂酰肌3 激酶 机制调节 9 FGF21的作用机理 FGFs通常需要肝素结合来发挥受体活性 FGF21所在的家族结合肝素能力弱 图1 FGF21与 Klotho FGFR结合 为其活性所必须 klotho在脂肪组织 胰腺和肝脏中表达 脂肪细胞中FGF21主要与FGFR1c结合发挥作用 也可和FGFR4结合 10 FGF21的作用机理 有资料显示FGFR1 3的c异构体可以作为FGF21的内源性受体 FGF的C末端是和 klotho FGFR结合的主要区域 N末端是受体结合区 该发现具有很高的价值 可以为发现新的激动剂和非肽类配体提供了契机 11 FGF21的作用 FGF可以提升胰岛素的敏感度 增加血糖清除率 降低空腹血糖水平 降低胰高血糖素水平 减少体重 减少肝脏脂肪 可以促进葡萄糖摄取 治疗二型糖尿病 在不同的小鼠糖尿病模型中日常注射FGF21七天 可以有效减少血液中的葡萄糖 甘油三酯 胰高血糖素和胰岛素 12 FGF21的作用 FGF21通过促进3T3 L1脂肪细胞和人脂肪细胞的葡萄糖转运蛋白1 Glut 1 表达刺激非胰岛依赖性的葡萄糖摄取 糖尿病小鼠中FGF21逆转肝脏脂肪形成和胰岛素抵抗 同时减轻体重达20 不会产生血糖过低症状 13 FGF21的作用 FGF21对正常功能的胰岛没有作用 但在糖尿病状态下可以增加胰岛素的分泌 FGF21保护胰岛素 细胞 使其增多并防止其凋亡 14 FGF21对于糖尿病的作用机理 15 FGF21治疗糖尿病的优势 减轻体重 防止肥胖引起的二型糖尿病 增加胰岛素对血糖的敏感度 抑制二型糖尿病引起的胰岛敏感度下降 增加葡萄糖摄取 同时增加脂肪分解 保护胰岛 细胞 无明显促有丝分裂作用 无普通糖尿病所具有的血糖过低和水肿副作用 16 FGF21治疗的不足 使体重减轻大部分实验在小鼠上进行 缺乏人的实验数据 人的数据集中在血液含量的差异 人和小鼠的物种差异 如 FGF21可以增加小鼠3T3 L1脂肪细胞的分家 但是人的FGF21没有这个效果 人的血液FGF21含量与体重无关 但和糖尿病相关疾病有关 人的生酮作用不依赖血浆FGF21含量 17 FGF21inHuman FGF21是一种非常好的治疗糖尿病的潜在药物 但是缺乏人的实验数据 FGF21对脂肪细胞的作用在小鼠和人中明显不同 人的胰岛中没有检测出FGF21 人的生酮作用也不依赖FGF21 肥胖和糖尿病病人的血液FGF21含量较高 人中FGF21的属性还不明确 推测FGF21含量的上升是一种保护机制 18 FGF21inHuman FGF21可以减少血液中的脂类和 谷氨酰基移换酶 但不能增强胰岛素敏感度 日常饮食科诱导小鼠FGF21表达 而在人里只有空腹7天后可表达 人体中FGF21的含量与年龄 体重 性别无关 19 斑马鱼的FGF2