MMA合并肾脏损害PPT课件.pptx

MMA合并肾脏损害 临床表现 以变位酶或其辅酶钴胺素缺陷的患者均可引起肾脏损害变位酶缺乏 尤其是mut0 患者发病早 引起肾脏损害的危险性比辅酶钴胺素缺陷者更大 多早期死亡 cblC cblD cblF缺陷 引起的肾脏损害 发病较晚 但是影响患者预后的重要因素之一 临床表现 MMA所致的肾脏损害多以肾小管间质性损害为主 1 临床表现为肾小管功能异常 慢性肾小管酸中毒或肾性高血压 1 肾小管早期损伤指标中 乙酰 氨基葡萄糖苷酶最灵敏 微球蛋白视黄醇结合蛋白次之 临床表现 少部分患者也以肾小球的病变为主 临床表现为蛋白尿及血尿 肾脏病理可表现为局灶节段性肾小球硬化与膜增殖性肾小球肾炎 2 尚有报道以慢性血栓性微血管性肾病为惟一表现的甲基丙二酸尿症 3 临床表现 慢性肾小管间质性肾炎早期一般无明显临床表现 直至晚期 肾小管功能障碍导致进行性的慢性肾小管间质肾炎及终末期肾病 是MMA晚期并发症的主要方面 5 且病死率很高 临床表现 以肾脏受累为首发症状的 易漏诊 且晚期患者可出现肾衰竭 基因型 表型关系 VitB12无效型更容易发展为慢性肾脏疾病 CKD 30patients 4 在VitB12无效型中 在mut0 61 cblB 66 更易发生 mut 0 cblA 21 82patients 5 发病机制 慢性肾小管间质性肾炎肾小管酸中毒溶血尿毒综合征 cblC 微血栓性改变 发病机制 1 慢性肾小管间质性肾炎进行性肾小管间质性肾炎病理特点 单核细胞渗出等慢性炎症 广泛的间质纤维化 肾小管萎缩 6 近端小管巨线粒体形成是Mut基因突变的MMA的主要病理改变特征 7 发病机制 1 MMA等毒性代谢产物累计损害 氧化应激 mtDNA稳态破坏 近端小管巨线粒体形成 细胞色素C氧化酶及NADH氧化酶活性降低 近端小管线粒体直接病理改变 6 发病机制 2 肾小管酸中毒 8 9 高钾 高氯血症 高尿酸血症 高钙尿症 而肾功能正常 发病机制 3 溶血尿毒综合征 cblC 10 微血栓性改变同型半胱氨酸的累积 下游代谢产物蛋氨酸的缺乏 发病机制 3 改变血管内皮抗血栓形成的特性 11 诱导组织纤维蛋白溶酶原活性 12 增加内皮促凝血物质的表达 13 刺激促炎通路及脂质过氧化反应引起细胞内自由基的积聚 14 高同型半胱氨酸通过以下几方面损害肾小球内皮细胞 发病机制 3 蛋氨酸的缺乏在血管内皮损伤中也发挥一定作用 15 参考文献 1 VanHoveJL VanDamme LombaertsR GrunewaldS CobalamindisorderCblCpresentingwithlateonsetthromboticmicroangiopathy AmJMedGenet 2002 111 195 201 2 HorsterF HoffmannGF Pathophysiology diagnosis andtreatmentOfmethylmalonicaciduriarecentadvancesandnewchallenges PediatrNephrol 2004 19 1071 074 3 BrunelliSM MeyersKE GuttenbergM CobalaminCdeficiencycomplicatedbyanatypicalglomerulopathy PediatrNephrol2002 17 800 803 4 CossonMA BenoistJF TouatiG D chauxM RoyerN GrandinL JaisJP BoddaertN BarbierV DesguerreI CampeauPM RabierD ValayannopoulosV NiaudetP deLonlayP 2009 Long termoutcomeinmethylmalonicaciduria aseriesof30Frenchpatients MolGenetMetab97 172 178 5 H rsterF BaumgartnerMR ViardotC SuormalaT BurgardP FowlerB HoffmannGF GarbadeSF K lkerS BaumgartnerER 2007 Long termoutcomeinmethylmalonicaciduriasisinfluencedbytheunderlyingdefect mut0 mut cblA cblB PediatrRes62 225 230 参考文献 6 ZsuzsannaK Berry SeymourRosenMethylmalonicacidemia Amegamitochondrialdisorderaffectingthekidney PediatrNephrol 2014 29 2139 2146 7 ChandlerRJ ZerfasPM ShanskeS SloanJ HoffmannV DiMauroS VendittiCP 2009 Mitochondrialdysfunctioninmutmethylmalonicacidemia FASEBJ23 1252 61 8 DudleyJ AllenJ TizardJ McGrawM 1998 Benignmethylmalonicacidemiainasibshipwithdistalrenaltubularacidosis PediatrNephrol12 564 566 9 WolffJA StromC GriswoldW SweetmanF KulovichS ProdanosC NyhanWL 1985 Proximalrenaltubularacidosisinmethylmalonicacidemia JNeurogen2 31 39 10 MarinaA Morath FriederikeH rster SvenW SauerRenaldysfunctioninmethylmalonicacidurias reviewforthepediatricnephrologist PediatrNephrol 2013 28 227 235 参考文献 11 StamlerJS OsborneJA JarakiO RabbaniLE MullinsM SingelD LoscalzoJ 1993 Adversevasculareffectsofhomocysteinearemodulatedbyendothelium derivedrelaxingfactorandrelatedoxidesofnitrogen JClinInvest91 308 318 12 HajjarKA 1993 Homocysteine inducedmodulationoftissueplasminogenactivatorbindingtoitsendothelialcellmembranereceptor JClinInvest91 2873 2879 13 RodgersGM KaneWH 1986 ActivationofendogenousfactorVbyahomocysteine inducedvascularendothelialcellactivator JClinInvest77 1909 1916 14 PapatheodorouL WeissN 2007 Vascularoxidantstressandinflammationinhyperhomocysteinemia AntioxidRedo