M蛋白相关的C3肾炎PPT课件.ppt

1 浆细胞病相关的C3肾炎 2 2012年全国年会疑难病例讨论2012年08月01日在我科再次CPC讨论 3 患者 王国庆性别 男年龄 44岁ID 1002481950住院日期 2011 08 19 08 29 4 病史特点 NS伴高血压和少量血尿 经MP CTX治疗后尿检完全缓解 因股骨头坏死激素减量后复发 我院活检 C3肾炎肾组织轻链阴性 未查血轻链比值和免疫固定电泳 5 肾活检免疫荧光 C3 弥漫分布 呈颗粒状沉积于血管袢 余阴性 Fibrin 2个肾小球节段血管袢阳性IGs 轻链染色 阴性 6 7 停激素 改TW无效 换CSA后SCR高 协和重复活检 MPGNC3 肾组织KAPPA轻链阳性 沉积于肾小球血管袢 无骨髓瘤 淀粉样变性依据 第一次免疫固定电泳 第二次血尿均见Kappa链单克隆条带 诊断 轻链病停CSA 改用地米 反应停后完全缓解至今 8 膜增生性肾小球肾炎 Mutationsorantibodiestocomplementfactors 9 补体的活化 H I MCP 10 浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化 王国庆的诊断 MP CTX完全缓解如何解释 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米 反应停无效 11 C3肾小球病命名的发展历程 1974年 韦鲁 Verroust 等发现 在一组肾病患者的肾脏病理组织免疫荧光检查中 肾小球上只有补体C3沉积 免疫球蛋白和C1q阴性 随后的研究者们认为 这组患者可能是一类新的肾小球病 但对其的命名一直未能统一 先后经历了 mesangialisolatedC3deposition isolatedC3mesangialproliferativeglomerulonephritis isolatedC3mesangialglomerulonephritis C3mesangialproliferativeglomerulonephri tis C3glomerulonephritis 12 从以上对该类疾病命名的过程不难看出 最开始被纳入这一疾病的患者 其肾脏病理特点表现为不同程度的系膜增生性肾小球肾炎 随后逐渐发现其发病与补体旁路途径调节的异常有关 后来又发现 部分 型膜增生性肾小球肾炎 MPGN 患者的肾小球免疫荧光也只有C3沉积 也存在补体旁路途径调节的异常 提示其肾脏病不同于经典的MPGN 而与C3肾小球肾炎类似 因此 2007年 Servais等提出应将只有C3沉积的 型MPGN归入到C3肾小球肾炎的范畴 13 与此同时 部分学者还发现 补体H因子相关蛋白5肾病 CFRH5肾病 ComplementfactorH relatedprotein5nephropathy 和家族性 型MPGN的发病机制均为补体旁路调节异常 二者肾小球免疫荧光检查也均只有C3沉积 此外 已有较多研究证实 传统的 型MPGN 即致密物沉积病 densedepositdisease DDD 的发病机制也与补体旁路途径调节密切相关 其肾小球免疫荧光也只有C3沉积 或仅伴很少量的免疫球蛋白沉积 14 2010年 法胡里 Fakhouri 等提出了一个统一的概念 C3肾小球病 C3glomerulopathy 是指只有C3的沉积 而免疫球蛋白和C1q均阴性的一组肾小球疾病 不论光镜和电镜表现 这一概念突出了补体旁路途径调节异常导致补体旁路过度激活在该病发病机制中的作用 提示临床医师积极寻找补体旁路调节异常相关的病因及相应治疗方向 如抑制补体活化的药物等 15 C3肾小球病的诊断 在实际工作中 有学者发现 部分发病机制支持C3肾小球病诊断的患者 其免疫病理仍可见到程度不同的免疫球蛋白沉积 侯 Hou 等也发现 在DDD患者中 只有50 的患者表现为免疫荧光下单纯C3沉积 另有38 1 的患者表现为以C3沉积为主 C3较其他免疫球蛋白的荧光强度 2 另外 免疫球蛋白可以非特异地沉积于肾小球的硬化部位 毛细血管壁的增厚部位或呈滴状聚集在足细胞上 16 因此 为防止漏诊 2012年在国际肾脏病学会和肾脏病理协会 ISN RPS 的组织下 来自肾脏疾病 补体研究及肾脏病理等多领域的专家们在英国剑桥共同起草了以下共识 对于肾小球以C3沉积为主 C3免疫荧光强度较其他免疫分子荧光强度 2 的患者可先诊断为 以C3沉积为主的肾小球肾炎 glomerulonephritiswithdominantC3 其中C3肾小球病的最终诊断需要结合光镜 免疫病理 电镜和临床情况来共同作出 17 18 C3肾炎和DDD的区别 电镜下肾小球基底膜 GBM 致密层可见均质 飘带样电子致密物沉积80 DDD患者C3肾炎因子阳性 C3Nef 一种针对C3转化酶的IgG型自身抗体 具有稳定C3转化酶和拮抗H因子功能的作用 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性 表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫 Bruch 膜之间沉积形成疣状物 也可合并获得性部分脂肪营养不良 表现为面部 上半部分躯体皮下脂肪丢失 19 C3肾炎并非最终诊断 应与DDD 感染后肾炎鉴别感染后肾炎免疫荧光多伴IgG沉积 光镜表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎 临床病程呈自限性 补体C3水平多在8 12周自然恢复 预后较好 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性 表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫 Bruch 膜之间沉积形成疣状物 也可合并获得性部分脂肪营养不良 表现为面部 上半部分躯体皮下脂肪丢失 应查找其原因 补体及其调节蛋白活性及基因测定 20 21 结果 一般情况17例患者中男性11例 女性6例年龄10 75岁 平均34 1 19 1 岁病程1周至8年 平均30 0 27 8月 22 临床表现 5例肾病综合征 9例尿检异常 3例表现急进性肾炎24小时尿蛋白定量平均 3 1 3 2g d 6例大量蛋白尿 尿蛋白定量 3 5g 24h 尿蛋白波动在3 6 13 5g镜下血尿11例 64 7 高血压10例 58 8 血清肌酐升高4例 23 5 血浆白蛋白33 8 6 1g L 23 临床表现 补体C3下降者11例 64 7 其中3例补体C3极低 0 2g L 5例患者检测了C3肾炎因子 补体H因子及抗H因子抗体 其中1例C3肾炎因子阳性贫血7例 24 肾活检的组织学特点 25 PASM Masson 400 内皮下 系膜区可见嗜复红物沉积 节段外周袢分层 PAS 400 肾小球积增大 分叶结节状 弥漫系膜 内皮增殖 袢内单个核及中性粒细胞浸润 肾活检光镜下表现 26 随访情况 FK506 他克莫司 MF 霉酚酸酯 TW 雷公藤多苷 P 激素 27 我院C3GN和DDD的临床表现比较 28 部分结果 29 光镜特点 30 预后 31 32 32MayoClinicpatientswithC3GN 10 31 ofwhomhadevidenceofamonoclonalimmunoglobulininserum 33 CompanyLogo 34 CompanyLogo 35 36 37 38 39 C3肾病发病机制 补体调节异常主要包括遗传因素及获得性遗传因素 大多数属常染色体隐性传 少数为显性遗传 备解素属X染色体连锁性遗传获得性 自身抗体的形成 目前研究的最多的是因子H 还有B因子和C3NeF 40 将细胞病相关C3肾炎的机制 AuniquemonoclonalIg lightchaindimer proteinLOI wasisolatedfromtheserumandurineofapatientwithhypocomplementemicMPGN Invitrothe lightchaindimeref cientlyactivatedAP CompanyLogo 41 ProteinLOIwasfoundtobindtofactorHBybindingtotheshortconsensusrepeatdomain3offactorH thedimerLOIblockedoneofthreeinteractionsitesbetweenHandC3bandthusinhibitedtheactivityofHandinducedanuncontrolledactivationoftheAPStructuralanalysisshowedthatLOIbelongedtotheV 3asubgroupof lightchains CompanyLogo 42 CompanyLogo MayoClinProc 2013 88 11 1284 1293 43 CompanyLogo 部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体 进而激活补体旁路途径 导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球 诱发C3肾病 44 Bridoux等报道了6例单克隆免疫球蛋白疾病伴C3肾炎的患者 其中1例血清抗H因子抗体阳性 提示单克隆免疫球蛋白可能模拟抗H因子抗体 过度激活补体旁路途径 梅奥临床中心统计单克隆免疫球蛋白相关的C3肾炎中 有2例患者血清C3肾炎因子阳性 提示单克隆免疫球蛋白可能拮抗C3转化酶 起到C3肾炎因子的作用 45 浆细胞病和MPGN的关系 SethiS等在排除狼疮及肝炎病毒因素后 对病理表现为肾小球膜增生性病变的患者统计发现 28 61 46 患者血清单克隆免疫球蛋白阳性 这28例患者中20例患者免疫荧光显示肾小球存在与血清同类型的单克隆球蛋白沉积 单克隆免疫球蛋白的类型主要为IgG IgM 1例为IgA 多数患者临床表现为血压升高 蛋白尿 肾功能不全 近40 的患者C3及C4水平均下降 46 浆细胞病和MPGN的关系 单克隆免疫球蛋白病因方面以意义未明的单克隆球蛋白病为主 约占57 其他包括多发性骨髓瘤 慢性淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞样淋巴瘤及低分化的B细胞淋巴瘤 此外SethiS统计分析14例年龄 49岁的DDD患者发现 10 71 例患者可诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白病 SethiS ZandL LeungN SmithRJ JevremonicD HerrmannSS FervenzaFC Membranoproliferativeglomerulonephritissecondarytomonoclonalgammopathy ClinJAmSocNephrol5 770 782 2010 47 CompanyLogo 浆细胞病和DDD 48 浆细胞病的肾脏损害可以先于M蛋白发生 Nasr报道了4例IgG3沉积的膜增生性肾小球肾炎患者 接受肾移植时血清单克隆免疫球蛋白均阴性 所有患者肾移植术后不久肾脏疾病即复发 同时伴血清单克隆免疫球蛋白阳性 Nasr报告的单克隆IgG相关的增殖性肾小球病变 绝大部分血中无M蛋白 49 浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化 病情进展 免疫固定电泳从无到有 治疗干预 实验室差异 王国庆的诊断 浆细胞病相关的MPGN C3肾炎 MP CTX完全缓解如何解释 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米 反应停无效 50 反思 51 总结 浆细胞病相关C3GN占总体C3GN比例并非少见 本研究所6 13 46 Mayo10 32 31 因此C3GN必须查免疫固定电泳 M蛋白可以在肾损害之后延迟出现 可疑患者需定期复查 临床特征 血尿肾功能不全高血压大多数治疗无效 多数预后差 部分患者对激素等治疗有效 52 下一步工作 补做C3肾炎患者的血清免疫固定电泳 必要时动态监测血 尿免疫固定电泳 明确国人C3肾炎中浆细胞病相关的患者比例 补体及其调节蛋白测定 部分病人重复肾活检 随着单克隆蛋白沉积 转变为其他类型 开展VD方案前瞻性治疗此类患者的临床观察 53 谢谢 54 现病史 患者于2006年1月无明显诱因出现眼睑及双下肢浮肿至当地医院就诊 查体发现血压190 130mmHg 尿蛋白3 隐血2 血白蛋白及肾功能不详 服用强的松30mg d治疗 同时自行服用中药汤剂 具体不详 治疗 2006年2月复查出现血肌酐进行性升高 SCr最高473umo l 血白蛋白低下 具体不详 予MP CTX冲击 共9次 剂量不详 后服用P60mg d TW90mg d治疗 2月后复查尿检转阴 肾功能恢复正常 后激素逐渐减量 1年余后停用 TW减至60mg d维持 期间并发股骨头坏死 55 2008年停用TW 后未服用免疫抑制剂 尿检持续阴性3年 2011年8月9日劳累后尿泡沫增多复查尿蛋白3 尿隐血 至我院查蛋白尿6 69g 24h RBC75万 Alb45 7g l 肾功能正常 空腹血糖正常 餐后血糖9 8mmol l 无电解质紊乱 肾脏超声提示127 124mm 结构可 56 肾