T淋巴细胞亚群及其临床意义ppt课件.pptx

1 T淋巴细胞亚群及其临床意义 2 T细胞亚群的分类 3 分类方法 一 T T TCR二聚体的构成不同 4 T细胞依据其体内分布可分为两个亚群 分布于淋巴组织的亚群 其TCR具有高度多态性 分布于黏膜上皮内的亚群 其TCR多样性非常有限 T细胞 分布特点 JMWandsgdTcellcontactswithcellsoftheinnatesystem 5 组成性表达TCR CD3复合物和CD2分子 位于黏膜上皮的 T细胞占局部T细胞总数的50 表型多为CD8单阳性 外周血中 T细胞仅占成熟T细胞的2 7 表型为CD4和CD8双阴性 T细胞 表型特点 6 TCR识别的抗原种类 1 分枝杆菌等胞内菌的热休克蛋白 heatshockprotein HSP 2 CD1提呈的非多肽抗原 如分枝杆菌的脂类抗原 3 某些磷酸化抗原 如细菌裂解产物 疱疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白 MHCIb抗原 变性的核苷酸和磷脂类分子等 T细胞 识别抗原 7 1 参与早期抗感染免疫 2 对肿瘤细胞具有一定杀伤作用 也可能参与清除坏死细胞 3 活化的 T细胞可分泌多种细胞因子 如IL 2 4 5 6 10 17 IFN g GM CSF和TNF a等 从而参与免疫调节 T细胞 功能 8 1 根据CD4和CD8分子表达 可将成熟T细胞分为CD4 CD8 或CD4 CD8 细胞 2 根据CD4 细胞所表达CD45分子异构体 可分为CD45RA 和CD45RO T细胞 两者分别是初始T细胞 naiveTcell Tn 和记忆性T细胞 memoryTcell Tm 的重要表型 分类方法 二 T细胞表面CD分子表达不同 9 10 初始T细胞 Tn 效应性T细胞 Te 辅助性T细胞 Th 记忆性T细胞 Tm 调节性T细胞 Treg 细胞毒性T细胞 Tc 等 分类方法 三 T细胞功能特点分类不同 11 CD4 T 12 细胞表面相对选择性表达趋化因子受体CXCR3和CCR5 CD4 T Th1 IL 12R IFN IL 27 IL 12 STAT4 T bet IFN P CD4 13 Th1细胞分化过程中其IL 18Ra表达上调 IL 18并不直接参与Th1细胞分化 但可协同IL 12诱导IFN g产生 STAT4 T bet Ifng基因 IFN IFN 受体 1 HLX RUNX3表达 抑制IL 4基因表达 抑制TH2细胞分化 2 3 拮抗GATA3对TH1的抑制 CD4 T Th1 14 产生IL 2 对记忆性CD4 T细胞形成发挥重要作用 CD4 T Th1 分枝杆菌 巨噬细胞 15 STAT6 GATA3 IL 4 P CD4 IL 4R CD4 T Th2 所产生的特征性细胞因子主要是IL 4 IL 13 细胞表面相对选择性表达趋化因子受体CCR3 CCR4 CCR8和CRTh2 16 STAT6 GATA3 诱导MAF表达 IL 4 5 13表达 IL 4 R 1 抑制IFN 基因表达 抑制TH1细胞分化 2 Th2最重要的表面标志为IL 33R 作用类似于Th1的IL 18R CD4 T Th2 17 Th2细胞的生物学功能为 1 在抵御胞外持续存在的蠕虫 线虫等感染中发挥重要作用 2 是肺黏膜免疫系统的重要组分 3 Th2功能异常参与哮喘等I型超敏反应发生 CD4 T Th2 18 19 20 传统认为自身免疫性脑脊髓炎 EAE 以及对胶原诱导的关节炎 CIA 是由TH1细胞介导的 但是经过清除或者拮抗IL 12 IFN 并不能预防或者减轻疾病的进程 而清除IL 23则能改善病情 IL 23IL 17 T比例 TH17 Th17的历史 21 Th17细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同Th17细胞分泌的细胞因子除了IL 17外 还包括IL 21 IL 22 IL 6 TNF 等细胞因子Th17细胞的特异性转录调控因子为ROR t等 TH17 Th17的特点 22 TGF 1和IL 6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件 TGF 1是一种传统的抗炎因子 但有可能通过促进Th17细胞的分化从而促进前炎症反应 从促进自身免疫病的发生在不存在IL 23的情况下 TGF 1仍然可以大量诱导Th17细胞的产生 而缺乏TGF 1的小鼠体内Th17细胞明显减少当环境中缺乏IL 6时 单独存在的TGF 1并不能诱导初始型T细胞向Th17细胞分化 据此认为 TGF 1和IL 6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件IL 23是Th17细胞分化的促进者IL 23在Th17细胞数量扩增与维持过程中以及之后参与免疫应答的过程中是必需的有研究发现缺乏IL 23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在 这提示了在缺乏IL 23时即使Th17细胞能正常产生 但没有IL 23这种细胞因子的支持它们是不能正常扩增或生存在Th17细胞分化过程中具体的作用机制被认为与STAT3有关 TH17 Th17的分化 23 IFN IL 4是Th17细胞分化的抑制因子IFN 和IL 4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化 在体外细胞培养中发现 当存在抗IFN 单抗时 大多数的初始型CD4 T细胞都向着Th17细胞分化 阻断IL 4的作用后也能观察到类似的结果另有研究者发现 IFN 和IL 4可以干扰TGF 1诱导Th17细胞分化的过程IFN 可以抑制TGF 1信号下游的Smad3的磷酸化作用 从而阻断了Smad3对TGF 1受体的影响Socs3是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子Socs蛋白能在细胞因子的诱导下迅速产生 是一种经典的反馈抑制剂 同时也是重要的细胞因子信号调节剂 Socs蛋白家族有8个成员 每个成员都有一个中心SH2域 其作用是使位于活化状态的细胞因子受体或相关的Janus激酶 Januskinase Jak 上的酪氨酸残基磷酸化 从而干扰信号的传递不管TGF 1IL 6或者IL 23存在与否 Socs3都是Th17细胞产生的重要调控因子 即使是在适宜产生Th17细胞的环境下也能有效地抑制Th17细胞的生成 其机制可能是限制了STAT3的磷酸化过程 TH17 Th17的分化 24 TH17 Th17的生物学作用 李斯特菌 沙门菌 弓形虫 隐球菌 利什曼原虫等病原体 IL 6 TGF P CD4 Th 17 IL 17A E IL 17R CXCL8 CXCL2 G CSF GM CSF IL 22 抗微生物肽 25 TfH 26 27 Tfh与自身免疫性疾病及淋巴瘤 TfH TfH与疾病 28 Th9 Na veT Th2 Th9 TGF IL 4 IL 9IL 10 Il 9能抑制嗜酸性粒细胞的凋亡以及促进IL 5介导的嗜酸性粒细胞前体的成熟增加组织中的嗜酸性粒细胞IL 9增加肥大细胞表面的Fc RI的表达和产生炎症介质 使肥大细胞对炎症变应原做出反应刺激上皮细胞而导致嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的浸润 导致炎症 作用平滑肌细胞促进嗜酸趋化因子的释放招募嗜酸细胞 促进IL 8招募中性粒细胞 导致炎症 29 Th9 寄生虫感染哮喘IL 9 IL 9升高 Ig E IgG1升高 Ig E升高及炎症因子分泌 气道高反应 30 IL 10是一种有效的抗炎因子 但是IL9 IL10 T转入到RAG1缺乏的小鼠体内 诱发肠炎的发生 与CD45RBhiCD4 T一起转入小鼠体内 不仅不能阻止疾病的进展 还诱导了外周神经炎 Th9 31 目前已知Th22细胞参与某些慢性炎症性疾病 如牛皮癣 哮喘症 发生 发展 Th22 Na veT 记忆性T Th22 pDC IL 6TNF IL 22 CCR4 CCR6 CCR10 32 CD4 T细胞功能亚群其具有一定可塑性 plasticity 相关实验依据为 1 CD4 Th细胞各功能亚群有可能相互转换 例如 已发现某些Tfh细胞可分别分泌IL 4或IFN g 由此提示 Tfh可能由迁移定居于淋巴滤泡Th1 Th2细胞分化而来 Th1 Th2细胞首先分化为中枢记忆性T细胞 然后迁移至GC而成为Tfh细胞 Summary CD4 T 33 34 2 T细胞功能亚群所分泌的细胞因子并无特异性 例如 Th1 Th17和Treg细胞均可分泌IL 10 所谓的Th2型细胞因子 Th2 Th17和Th9均可分泌IL 9 Th17和Th22均可分泌IL 22 Summary CD4 T 35 3 T细胞功能亚群所表达的特征性转录因子并非恒定不变 例如 Foxp3 Treg细胞具有异质性 Foxp3可经诱导而表达 而一旦Foxp3表达耗尽 这些Treg细胞又可获得产生促炎细胞因子的能力 炎症部位某些CD4 T细胞既表达Foxp3 又表达T bet 且具有抗炎效应 Treg细胞可同时表达Foxp3 RORgt和RUNX3 Th2细胞参与抗病毒 LCMV 感染时 可同时表达GATA3和T bet 并同时分泌IL 4和IFN g Summary CD4 T 36 主要亚群是CD8 细胞毒性T细胞 效应性CD8 T细胞 37 3 1CD4 Treg细胞 调节性T细胞 38 3 1CD4 Treg细胞 调节性T细胞 39 3 1CD4 Treg细胞 调节性T细胞 40 3 1CD4 Treg细胞 调节性T细胞 41 按其起源可分为天然型Treg naturalTreg nTreg 和诱导性Treg细胞 induced inducibleTreg iTreg 初