晚期内分泌解救治疗的现在与将来ppt课件.pptx

晚期内分泌解救治疗的现在与将来 1 主要内容 2 内分泌治疗已成为激素受体阳性晚期乳腺癌首选的一线治疗 晚期乳腺癌患者的全身治疗主要以延长患者的生存 提高其生活质量为目的 而非治愈性因此 应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案现有指南 共识建议内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者首选的一线治疗方案 ANNHP etal JClinOncol2014 32 29 3307 3329 CardosoF etal Breast2014 23 5 489 502 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国癌症杂志2015 25 692 754 3 荷兰真实世界数据表明 激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS OS获益均显著优于化疗 4 当前指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗药物 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国癌症杂志2015 25 692 754 芳香化酶抑制剂 非甾体类 阿那曲唑和来曲唑甾体类 依西美坦 LHRH类似物 戈舍瑞林亮丙瑞林 5 晚期乳腺癌内分泌治疗的适用人群的变化 CardosoF etal Breast2014 23 5 489 502 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国癌症杂志2015 25 692 754 6 HR 晚期乳腺癌一线治疗药物类型的选择标准 SiniV etal CritRevOncolHematol2016 100 57 68 7 中国晚期乳腺癌患者选择内分泌治疗的比例不及欧洲的一半 欧洲晚期乳腺癌确诊后内分泌治疗率高达69 而中国晚期乳腺癌选择内分泌治疗的病人并不多 仅占29 1 AndreF etal 2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongress AbstractPCN59 2 中国妇女报健康周刊 8 晚期乳腺癌治疗路径HR mBC患者若无明显症状内脏转移 应使用内分泌治疗 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer Version12016 不论HR mBC患者的HER2及月经状态如何 只要无明显症状的内脏转移 均应使用内分泌治疗 9 CBCS2015 内分泌一线治疗的人群以及药物 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国癌症杂志 2015 25 9 641 703 内分泌一线治疗的选择 10 主要内容 11 AI时代 HR阳性的MBC总生存改善不显著 Dawoodetal 2008ASCOAbstract1018 Sundquist etal EBCC2010Abstract 453 12 晚期乳腺癌患者经现有内分泌药物治疗后生存仍不容乐观 晚期乳腺癌患者经现有内分泌药物治疗后的中位OS仍然仅有2 3年 ReinertT etal TherAdvMedOncol2015 7 6 304 320 13 CONFIRM 氟维司群500mgvs250mg二线ET AI后42 5 AO后57 5 CONFIRM ComparisonofFaslodexinRecurrentorMetastaticBreastCancer PFS 无进展生存 OS 总生存 AI AO后 接受芳香化酶抑制剂 抗雌激素药物作为末次内分泌治疗DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 DiLeoA etal JNatlCancerInst2014 106 1 djt337 14 FIRST 氟维司群500mgvs 阿那曲唑一线研究设计 OS 总生存期RobertsonJFR etal JClinOncol2009 27 4530 4535 RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 15 氟维司群组至疾病进展时间优于AI显著延长无疾病进展时间10 3个月 主要数据截止期后 进展由研究者确定RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 16 FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较氟维司群显著延长无疾病进展时间 ABC 晚期乳腺癌 Ana 阿那曲唑 Exe 依西美坦 F500 氟维司群500mg Let 来曲唑 Tam 他莫昔芬 BonneterreJ etal Cancer2001 92 2247 2258 MouridsenH etal JClinOncol2001 19 2596 2606 ParidaensRJ etal JClinOncol2008 26 4883 4890 RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 17 FIRST 氟维司群500mg组总生存期达54 1个月 优于AI组 死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 18 FIRST与ABC一线内分泌单药III期研究的比较氟维司群显著延长晚期乳腺癌患者总生存 ABC 晚期乳腺癌 Ana 阿那曲唑 Exe 依西美坦 F500 氟维司群500mg Let 来曲唑 Tam 他莫昔芬 BonneterreJ etal Cancer2001 92 2247 2258 MouridsenH etal JClinOncol2001 19 2596 2606 ParidaensRJ etal JClinOncol2008 26 4883 4890 RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 19 正在进行中的III期临床研究 FALCON FALCON 在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验 政府标识号 NCT01602380LA MBC 局部晚期 转移性乳腺癌 20 ER阳性晚期乳腺癌 只有氟维司群的临床研究得到了OS差异 三个AI 双膦酸盐 地诺单抗的晚期临床试验均未得到OS差异 21 主要内容 22 内分泌耐药 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌有效的治疗方式 然而其有效性通常受到耐药的制约1约20 的HR 晚期乳腺癌患者对一线内分泌治疗耐药 即使起始治疗显效者也会最终出现获得性耐药2 AI耐药的标志3 1 FanWetal FutureMedChem 2015Aug 7 12 1511 9 2 MurphyCG etal EndocrRelatCancer2016 23 R337 52 3 MaCXetal NatRevCancer 2015May 15 5 261 75 23 内分泌耐药机制 1 1 FanWetal FutureMedChem 2015Aug 7 12 1511 9 2 MurphyCG etal EndocrRelatCancer2016 23 R337 52 24 内分泌耐药机制 2 生长因子受体包括FGFR1 HER2 HER3 EGFR和IGF1R的过表达和 或扩增与内分泌耐药相关 这些生长因子受体聚集在PI3K AKT mTOR和RAF MEK ERK通路上达40 的人乳腺癌中存在PIK3CA基因突变 约70 的乳腺癌存在PI3K细胞内信号传导通路异常 ER 乳腺癌中生长因子受体信号传导 PI3K MAPK ER和p53 RB通路1 1 MaCXetal NatRevCancer 2015May 15 5 261 75 2 MurphyCG etal EndocrRelatCancer2016 23 R337 52 25 内分泌耐药机制 3 FanWetal FutureMedChem 2015Aug 7 12 1511 9 26 内分泌耐药机制 4 MurphyCG etal EndocrRelatCancer2016 23 R337 52 27 克服 延缓耐药发生的策略内分泌治疗联合内分泌治疗 BerghJ etal JCO2012 30 1919 1925MehtaRS etal NEnglJMed2012 367 435 444 FACT SWOG0226研究 氟维司群 阿那曲唑vs 阿那曲唑单药 28 FACT SWOG0226 亚组分析 SWOG试验中联合用药组获益最多的是以往没有接受过他莫昔芬治疗的患者 BerghJ etal JCO2012 30 1919 1925MehtaRS etal NEnglJMed2012 367 435 444 29 内分泌治疗联合靶向药物可能是克服耐药的有效方法 对内分泌耐药机制的研究使人们认识到内分泌药物与一些靶向药物联合使用可能是克服耐药的有效方法 内分泌耐药潜在靶点 Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 30 主要的靶向药物 Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 31 mTOR抑制剂联合内分泌治疗研究汇总 nsAI 非甾体类芳香化酶抑制剂Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 32 mTOR抑制剂的代表性研究 BaselgaJ etal NEnglJMed2011 366 520 529 Piccart GebhartMJ etal 2012ASCOAbstract559 WolffAC etal JClinOncol2012 31 195 202 33 CDK抑制剂的代表性研究 FinnRS etal 2012SABCSAbstractS1 6 PALOMA 1 Palbociclib联合来曲唑vs 来曲唑单药一线治疗ER HER2 晚期乳腺癌的随机II期研究 34 PALOMA 1 主要终点 PFS FinnRS etal 2012SABCSAbstractS1 6 35 PALOMA 1 最终PFS分析时的OS ITT FinnRS etal 2014SABCSAbstractCT101 36 CDK抑制剂联合内分泌治疗研究汇总 AI 芳香化酶抑制剂Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 37 HDAC抑制剂的代表性研究 YardleyDA etal JClinOncol2013 31 2128 2135 ENCORE301 依西美坦 Entinostatvs 依西美坦治疗NSAI治疗后进展的HR MBC的II期研究 38 HDAC抑制剂联合内分泌治疗研究汇总 nsAI 非甾体类芳香化酶抑制剂 HT 激素治疗Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 39 PI3K抑制剂的代表性研究 FERGI 比较pictilisib GDC 0941 联合氟维司群与氟维司群联合安慰剂治疗ER AI耐药的晚期或转移性乳腺癌的II期研究 KropI etal 2014SABCSAbstractS2 02 40 ER PR阳性患者的PFS 基于肿瘤PIK3CA突变状态 KropI etal 2014SABCSAbstractS2 02 41 PI3K Akt抑制剂联合内分泌治疗研究汇总 nsAI 非甾体类芳香化酶抑制剂Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 42 EGFR HER2与内分泌联合治疗 1GradisharWJ etal CancerManagRes 2016Jul11 8 85 94 2KaufmanB etal JClinOncol 2009Nov20 27 33 5529 37 3JohnstonS etal JClinOncol 2009Nov20 27 33 5538 46 4FanWetal FutureMedChem 2015Aug 7 12 1511 9 43 其他靶向药物联合内分泌治疗研究汇总 AI 芳香化酶抑制剂Yamamoto IbusukiM etal BMCMed 2015Jun9 13 137 GradisharWJ etal CancerManagRes2016 8 85 94 44 Src抑制剂的代表性研究 达沙替尼联合内分泌药物治疗既往NSAI治疗后进展的HR MBCII期研究 WrightGLetal CancerRes2011 71 24Suppl PD01 01 LlombartAetal CancerRes2011 71 24Suppl PD01 02 PaulDetal SABCS2013AbstractS3 07 45 开发新的内分泌药物 SiniV etal CritRevOncolHematol2016 100 57 68 46 MBC精准医学 未来的临床研究 ArnedosM etal NatRev