丙肝治疗领域回顾及最新治疗策略PPT专业课件.ppt

丙肝治疗领域的回顾及最新治疗策略 丙型肝炎治疗领域的发展 1974年 最早被命名为 非甲非乙型肝炎 1986年 罗氏公司SidneyPestka博士第一个成功克隆并使干扰素产品化 第一个基因工程产品 罗扰素 干扰素 2a 1989年 首次开展干扰素对非甲非乙型肝炎的临床试验 并验证其对此类患者有效 Davisetal NEJM1989 DiBisceglieetal NEJM19891989年 丙型肝炎病毒被分离鉴定1991年 FDA批准Roche的普通干扰素 2a 罗荛愫 实际用于临床治疗慢性丙肝1997年 NIH发布丙型肝炎处理与治疗共识 Dr SidneyPestka 慢性丙肝治疗的进展 派罗欣 利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准 罗氏首个普通干扰素 产品上市 但疗效有待提高 1986 2008 2002 派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究 派罗欣率先制定RGT治疗策略 新型小分子化合物提高SVR率 普通干扰素 用于丙肝治疗的局限 普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率 20 普通干扰素 利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率 40 临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案 从而提高临床总体SVR率 慢性丙肝治疗的进展 派罗欣 利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准 罗氏首个普通干扰素 产品上市 但疗效有待提高 1986 2008 2002 派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究 派罗欣率先制定RGT治疗策略 新型小分子化合物提高SVR率 聚乙二醇化使干扰素的药理学特性增强 给蛋白加上聚乙二醇 PEG 基团将引起 1血浆半衰期延长清除率降低免疫原性降低聚乙二醇化蛋白的特性依赖于 1 2PEG基团的结构 例如 大小 分支 联接键的强度 附于母体化合物的位置 1 Hoffmann LaRoche RocheFacets PEGASYS 2 DelgadoC etal ClinRevTherDrugCarrierSyst1992 9 249 药代动力学 PK 概要 根据患者体重有所不同 不因患者体重不同而改变 1 PerryC JarvisB Drugs2001 61 22635 ReddyK AnnPharmacother2000 34 9152 GlueP etal ClinPharmacolTher2000 68 5566 Hoffmann LaRoche PEGASYS Monograph3 PEG Intron PDR 7 INTRON APDR 4 ROFERON APDR 现阶段使用的两种聚乙二醇干扰素之间的差异 1 BailonP etal BioconjugateChem2001 12 1952 KozlowskiA etal BioDrugs2001 15 4193 WangY S etal Biochemistry2000 39 106344 YoungsterS etal CurrPharmDes2002 8 21395 GraceM etal JInterferonCytokineRes2001 21 1103 慢性丙肝治疗的里程碑临床试验最高的总体SVR率 66 1 McHutchisonJGetal NEnglJMed 1998 1485 1492 2 LindsayKetal Hepatology 2001 395 403 3 徐道振 等 中华传染病杂志 2004 22 221 4 FriedMW etal NEnglJMed 2002 347 13 975 82 5 MannsMP etal Lancet 2001 358 9286 958 65 6 ZeuzemS etal JHepatol 2005 43 2 250 7 SVR率 13 44 66 0 10 20 30 40 50 60 70 普通干扰素1998年1 普通干扰素 利巴韦林2002年4 派罗欣 利巴韦林2005年6 派罗欣 2004年3 41 25 PEG IFN 2b 12KD 2001年2 PEG IFN 2b 12KD 利巴韦林20015 54 单药治疗方案 联合治疗方案 Fried研究 唯有派罗欣证明对所有基因型和病毒载量的丙肝疗效均优于普通干扰素 利巴韦林 FriedMW etal NEnglJMed 2002 347 975 982 基因1型 基因2 3型 SVR 43 56 33 41 65 81 58 74 0 20 40 60 80 100 拷贝 mL 拷贝 mL 拷贝 mL 拷贝 mL 普通干扰素3MIU 1000 1200mg利巴韦林 n 428 派罗欣180 g 1000 1200mg利巴韦林 n 437 2x106 2x106 2x106 2x106 中国注册临床研究 派罗欣单药治疗的SVR率明显优于普通干扰素 ITT分析 P 0 0001 0 10 20 30 40 16 7 SVR 41 1 普通干扰素3MIUtiw 派罗欣180mgqw 徐道振 等 中华传染病杂志 2004 22 4 221 224 50 Hadziyannis研究 第一个针对不同基因型患者的最优化标准治疗方案 84 79 0 20 40 60 SVR 基因1型 80 81 80 100 基因2 3型 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD 9614499153 LD 利巴韦林800mg 天SD 利巴韦林1000 1200mg 天 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 派罗欣180 g 利巴韦林 29 41 42 52 n 101118250271 派罗欣180 g 利巴韦林1000 1200mg 天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2 3型患者只要24周疗程 800mg 天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治 第一次证明PEG INF治疗获得SVR的患者超过99 无复发 997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后 达到SVR的患者 历经5年的长期随访 仅有8例在平均2年后HCVRNA转为阳性 且不排除他们属于再次感染的可能性 Swainetal EASL2007 0 20 40 60 随访期间病毒维持阴性的患者比例 80 100 总体 单药治疗 99 2 99 2 98 8 100 人数 9971636667593 98 9 联合治疗 联合治疗ALT 正常 患者 单药或联合治疗HIV HCV共感染患者 派罗欣联合治疗方案 从III期临床到此后的实际治疗始终呈现理想的SVR率 利巴韦林的推荐剂量 基因1型是1000 1200mg 天 基因2 3型是800mg 天 1 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 2 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 3 ZehnterE etal 56thAASLD2005 Abstract1233 4 BourliereM etal AASLD2007 Abstract285 5 WitthoeftT etal EASL2008 临床试验中的SVR率1 2 德国3 Practice5 派罗欣180 g 利巴韦林 真实的临床数据 0 10 20 30 40 50 60 70 100 SVR 90 80 基因2 3型 66 60 61 总体 84 基因1型 73 85 法国4 52 63 76 60 49 79 慢性丙肝治疗的进展 派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准 罗氏首个普通干扰素 产品上市 但疗效有待提高 1986 2008 2002 派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究 派罗欣率先制定RGT治疗策略 新型小分子化合物提高SVR率 患者比例 基因1型LVL 基因1型HVL ALT正常 基因2 3型 代偿期肝硬化 复发 无应答者 高 低 丙肝治疗领域特殊患者的医学需求 HIV HCV合并感染 肾功能不全 透析 肝移植 Zeuzem研究 III期临床 APRICOT研究 PHOENIX研究 HELPS研究 Repeat研究 12 n 285 20 n 286 40 n 289 APRICOT研究 HIV HCV合并感染患者 p 0 008 p 0 001 p 0 001 SVR 72周时HCVRNA 50IU mL 意向性治疗分析 SVR 0 10 20 30 40 50 普通干扰素 利巴韦林 派罗欣 安慰剂 派罗欣 利巴韦林 TorrianiF etal NEnglJMed2004 351 438 派罗欣 利巴韦林是第一个获得批准用于治疗HIV HCV合并感染患者的聚乙二醇干扰素治疗方案 HELPS研究 派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素 随机分组 治疗时间 周 随访 随访 派罗欣135 g 周 派罗欣90 g 周 0 48 72 血透初治患者n 81 Pecketal EASL2008 HELPS研究 派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素 Pecketal EASL2008 15 38 15 43 23 38 16 43 39 37 35 61 0 20 40 60 80 cEVR SVR率 病毒学应答 派罗欣135 g wk 派罗欣90 g wk 61 57 基线病毒载量 400 000IU mL的SVR率 PHOENIX研究 原位肝移植之后预防HCV感染 随机分组1 1 原位肝移植之后 n 300 0 48 24 4 96 135 g 周 派罗欣180 g 周 利巴韦林400 1200mg 天 剂量逐步增加 未经治疗 随访 72 随访 慢性丙肝治疗方案正在不断优化 派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准 罗氏首个普通干扰素 产品上市 但疗效有待提高 1986 2008 2002 派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究 派罗欣率先制定RGT治疗策略 新型小分子化合物提高SVR率 各种难治型患者 我们面临的挑战 病毒因素 基因1型高病毒载量 这些都是慢性丙肝治疗方案中亟待解决的难题 宿主因素 无应答患者部分应答患者复发 反弹患者肝硬化肥胖合并感染其他 疗程中HCVRNA水平的动态变化 治疗中的应答预测工具 时间 周 病毒载量 4 8 12 RVR RVR 快速病毒学应答cEVR 完全早期病毒学应答pEVR 部分早期病毒学应答 HCVRNA阴性 50IU mL cEVR HCVRNA下降值 IU mL 2log10 pEVR 无应答 治疗过程中HCVRNA水平的动态变化反映了所有因素对病毒学应答的综合影响 因此它是临床最有价值的预测工具 有助于更合理的进行个体化治疗 延长疗程至72周 cEVRHCVRNA HCV基因型检测 HCV 基因1型 HCV 基因2 3型 聚乙二醇干扰素 利巴韦林800mg 天治疗 聚乙二醇干扰素 利巴韦林1000 1200mg 天治疗 非EVR下降 2log pEVR下降 2log HCVRNA 治疗48周 基线时 RVR检测 4周 EVR检测 12周 延长疗程或使用新的化合物 RVRHCVRNA 非RVRHCVRNA 治疗24周 延长疗程至48周 ResponseGuidedTherapy 应答指导的治疗 RGT 策略 慢性丙肝治疗方案正在不断优化 派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准 罗氏首个普通干扰素 产品上市 但疗效有待提高 1986 2008 2002 派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究 派罗欣率先制定RGT治疗策略 新型小分子化合物提高SVR率 抗病毒化合物与聚乙二醇干扰素联合应用的研究 II III期临床试验见www clinicaltrials gov 2007 12 Roche新型小分子丙肝药物的研究进展 R7128 R1626 ITMN 191 R7227 I期 注册 III期 II期 蛋白酶抑制剂 临床前 多聚酶抑制剂 多聚酶抑制剂 上市销售 派罗欣引领丙肝治疗临床研究不断深入 更多设计严谨的临床研究推动治疗理念的发展 PROGRESS研究 CHARIOT研究 更多临床实际治疗的研究分析对派罗欣的疗效进行真实可信的评价 PRACTICE研究 PROBE研究 更多针对特殊患者的临床研究 满足亟待解决的医疗需求 HELPS研究 APRICOT研究 基于各项研究数据 RGT策略不断完善修正派罗欣作为未来新型小分子化合物联合治疗方案的基石 R1626 R7128 谢谢 更精确的预测治疗转归 使患者有信心坚持疗程 提高总体SVR率 疗程中根据预测因子 更有针对性的开展个体化治疗 对难治型患者采取相应的强化治疗方案 ResponseGuidedTherapy 应答指导的治疗 RGT 策略 派罗欣在特殊丙肝患者治疗中的成就 派罗欣 利巴韦林是第一个获得批准用于治疗慢性丙肝伴正常ALT水平患者的聚乙二醇干扰素治疗方案派罗欣 利巴韦林是第一个获得批准用于治疗HIV HCV合并感染患者的聚乙二醇干扰素治疗方案分子量决定了派罗欣 40KD 是目前唯一可用于治疗慢性丙肝伴肾功能不全透析患者的聚乙二醇干扰素 ZeuzemS etal Gastroenterology 2004 127 6 1724 32 TorrianiF etal NEnglJMed2004 351 438 Zeuzem研究 ALT水平正常丙肝患者采用派罗欣标准化方案可以获得理想的疗效 13 40 p 0 001 派罗欣 利巴韦林24周 派罗欣 利巴韦林48周 意向性治疗分析 未经治疗的患者没有自行清除病毒 ZeuzemS etal Gastroenterology2004 127 1724 0 10 20 30 40 50 60 n 144 SVR n 141 72 78 p 0 45 SVR 派罗欣 利巴韦林24周 派罗欣 利巴韦林48周 0 20 40 60 80 100 n 59 n 58 基因1型 基因2 3型 派罗欣 利巴韦林是第一个获得批准用于治疗慢性丙肝伴正常ALT水平患者的聚乙二醇干扰素治疗方案 更好的药代动力学 整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定 1 AlgranatiN etal 49thAASLD1999 2 ModiM etal 50thAASLD2000 小时 5 10 15 20 25 30 24 48 72 96 120 144 168 平均浓度 ng mL 派罗欣180mgqw 首次给药后1 到达稳态时2 达稳态浓度后 派罗欣在血清中无累积 0 0 更好的病毒动力学 派罗欣持续抑制病毒水平 不发生反弹 HCVRNA水平相对于基线值的平均改变 log10 治疗天数 ReesinkH etal 41stEASL2006 Abstract737 派罗欣在丙肝标准化治疗方面的成就 2002年 Fried研究明确了在慢性丙肝治疗中 派罗欣 利巴韦林方案比普通干扰素 利巴韦林方案具有更好的疗效和安全性2004年 Hadziyannis研究确定了派罗欣 利巴韦林方案治疗慢性丙肝的标准疗程2004年 派罗欣 利巴韦林方案作为 中国丙肝防治指南 推荐的首选方案2006年 ACCELERATE研究确定了基因2 3型患者的最优化疗程2007年 Swain研究长期随访显示派罗欣作为标准用药 治疗慢性丙肝获得SVR后超过99 的患者无复发 FriedMWetal NEnglJMed 2002 347 13 975 82 HadziyannisSJ etal AnnInternMed 2004 140 5 346 55 中华肝脏病杂志 2004 12 4 194 198 ShiffmanM etal 41stEASL2006 Abstract734 Swainetal EASL2007 III期临床 派罗欣 利巴韦林对基因1型高病毒载量患者的SVR率一直都高于40 FriedMW etal NEnglJMed 2002 347 975 982 HadziyannisS etal AnnInternMed 2004 140 346 355 Fried研究 Hadziyannis研究 派罗欣180 g 利巴韦林1000 1200mg 天 普通干扰素3MIU 利巴韦林100