中药制剂生产和验证.ppt

中药制剂生产和验证 一 中药制剂生产概述 剂型 工段 生产管理要点 二 中药制剂生产验证 要求 相关性 内容 方式 数据分析 三 前处理工段 要求 炮制 粉碎 毒性药材 工艺验证 四 提取工段 特点 影响因素 出膏量 工艺验证 五 制剂工段 常见问题 验证项目 验证示例 六 包装工段 常见问题 验证示例 中药制剂生产和验证内容 一 中药制剂生产概述 一 剂型2005版药典收载26种剂型1 原剂型 丸 片 胶囊 合剂 锭剂 糖浆剂 注射剂等 2 新增剂型 洗剂 涂膜剂 凝胶剂 3 多剂型合并 鼻用制剂 滴鼻 喷剂 眼用制剂 滴眼 眼膏 贴膏剂 橡胶膏 巴布膏 贴剂 二 工段1 前处理工段 净制 切制 炮制 干燥 粉碎等 2 提取工段 提取 浓缩 干燥 其它等 3 制剂工段 固体 液体 其它等 4 包装工段 内包装 外包装等 一 中药制剂生产概述 一 中药制剂生产概述 三 生产管理要点1 生产文件管理 1 生产主要技术文件 1 内容一有生产管理的主要技术文件 二是否严格文件的变更控制 2 目的确保有质量标准 生产操作 过程监控 人员职责和任务 批生产记录能有效追踪 成品放行前审核文件的完整性和准确性 严格文件管理人员培训上岗 及时 准确填写认真复核签名 严格审核程序审批签证文件 指令 标准SOP 合格证等 岗位生产记录过程监控记录 批生产记录批检验记录 原 辅 包 中间产品 成品 3 药品生产传递过程控制文件物料 1 生产文件管理 2 工艺规程 1 要点 药品生产企业最主要的技术文件 是生产操作和质量监控的指导准则 以法定标准为编制依据 工艺规程必需经工艺验证后正式确定 原则上以产品为单位编制 但工艺简单 剂型相同的也可将相同内容编通则 专属性内容编分则 1 生产文件管理 2 工艺规程的重要性及文件关系 产品 工艺规程 技术标准 物料质量设备卫生技术生产 管理标准 工作标准 物 事 措施 落实 考核 岗位 人 深化 细化 补充 2 工艺规程 药品的批准文件 规范的工艺流程图 完整的质量标准 适用的内控标准 适宜的储存条件 准确的处方配比量 明确的操作要求 合理的工序收率 3 内容 略 4 提示 2 工艺规程 1 批准的药品标准 编制工艺规程的技术基础和依据 2 工艺规程 提示 需一一对应 药品批准标准工艺规程 岗位SOP 批生产记录 2 规范的工艺流程图物料 工艺流程的主体 圆形图示 工序 工艺流程中必经的加工步骤 长方形图示 物流 工艺流程中物料的流向 箭线图示 检测 工序管理点 菱形图示 箭线边 标准栏目完整 五大类标准延伸到各小栏目 标准项目完整 每个标准检测项目 指标要完整 标准内容完整 含取样 检验SOP 判断 结论 复验 误差 处理等 3 完整的质量标准 4 适用的内控标准 2 工艺规程 提示 5 适宜的储存条件 面积和空间 与生产规模相适应 洁净度级别 与生产要求一致 生产过程中的储存间 生产前的备料间生产中的暂存间生产后的待验间特殊要求物料 中间产品 成品按规定条件储存 2 工艺规程 提示 7 明确的操作要求工艺参数定量化 过程监控全面化 重点操作复核 8 合理的工序收收率指标与限度范围计算方法与单位换算物料平衡与超差处理 6 准确的处方配比量中药制剂的标示量处方中的净药量细料配比 膏粉配比 2 工艺规程 提示 1 数量 产品品种数乘岗位数 2 方式 独立文件 与批生产记录结合 通则 与 专则 相结合 3 要求 通俗易懂 指令明确 便于执行 易于操作 人员素质决定SOP内容的繁简 结合实际 可操作性强 5W1H内容清晰 明了 写我所做 做我所写 3 岗位操作法或岗位操作规程 提示 1 生产文件管理 3 岗位操作法或岗位操作规程 提示 4 格式关系 岗位操作法或岗位SOP 单元的 共性内容的SOP 该岗位的具体操作规程 生产前检查SOP清洁 清场SOP地漏清洗SOP等 该岗位的共性部分 某产品在该岗位的专属性内容 所有产品在该岗位的操作规程 4 批生产记录 1 含义和内容体现三种情况 岗位生产记录 各生产岗位或工序的生产记录 制造生产记录 待包装品前所有岗位生产记录 全过程生产记录 前处理工段 制造工段 包装工段所有岗位生产记录 1 生产文件管理 2 作用 批产品质量审计主要文件 追溯质量问题的信息来源 质量回顾性评价提供数据 3 形式 空白记录与SOP分开 记录上有部分控制参数 SOP与记录合一 4 批生产记录 4 批生产记录 4 设计原则批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动 要求能反映出 生产是否按工序依次进行 各工序是否严格按SOP操作 各工艺参数是否控制在要求范围内 物流传递是否有合格证 物料平衡不应出现偏差等 5 批生产记录管理程序 4 批生产记录 6 审核 含义产品质量新概念提出 一个合格的药品必须同时符合两个条件 内容 略 4 批生产记录 5 文件变更控制 1 批生产记录与岗位操作法对照检查在执行中不应任意更改 如更改时 应执行企业规定的 变更控制程序 2 检查变更申请 变更理由应充分 内容应经过验证 数据应确切 3 变更申请经文件主管部门批准 有正式批准文件 4 涉及相关文件的有关内容应同时变更 1 生产文件管理 2 生产过程监控 1 要求 1 生产准备 文件 物料 现场 记录等 2 生产操作 称量配料投料操作包装等 3 生产结束 清场 结料退料 产品流转 记录整理等 三 生产管理要点 2 过程监控内容 2 生产过程监控 2 生产过程监控 3 物料传递监控 管理程序监控要点监控依据设计审核药品标准制版QS评估企业SMP印刷校对 批准设计稿件入库检查 验收批准清样储存监控企业SMP发放核对批包装指令 合格证使用过程监控工艺规程退库核对 封包批包装记录销毁监督企业SMP 4 标签 使用说明书全过程监控 1 偏差管理 偏差范围 处理原则 处理程序等 2 中间产品管理 贮存条件 状态标志 交接手续等 3 物料平衡 收率指标 计算方法 超差处理等 4 不合格品管理 标志 隔离 查因 报告 处理等 5 状态标志管理 操作间 设备 管道 容器具 物料 介质等 6 批号管理 编制方法 分批原则 验证确认等 三 生产管理要点 3 防污染 混淆 差错 8 人 物流管理 分区 缓冲 净化设施与程序等 穿洁净工服手消毒 换鞋脱外衣洗手 人流 缓冲 洁净区 物流 外清 缓冲 洁净区 3 防污染 混淆 差错 7 工艺用水管理 选用 质量标准 验证 清洁 消毒等 内包外包 压差表 正压 保护罩 内包外包 正压 压差表 分段传送带示意图直接连外包示意图 30万级 二 中药制剂生产验证 验证 验证管理 组织机构与职责 验证文件管理 验证项目实施管理等 验证项目实施 项目确定 方案 批准 实施 报告 证件 文件等 验证项目内容 厂房 设施 设备 工艺 产品 清洗 检验等 一 GMP对验证的要求 二 各验证的相关性 基础 设备 剂型 品种 目的 厂房 设施 设备等验证物料验证清洗验证检验方法验证等 性能确认 工艺验证 产品验证 工艺参数 条件 产品性能 质量标准 重现性可靠性 符合性稳定性 二 中药制剂生产验证 三 工艺验证与工艺试验 二 中药制剂生产验证 四 工艺验证与产品验证主要内容 2 产品验证证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品符合预定的质量标准 1 工艺参数的可控性与重现性 2 收率与物料消耗的稳定性 3 中间产品或成品质量的符合性 1 工艺验证 二 中药制剂生产验证 3 工艺验证与产品验证关系 工序 品种 产品验证 产品验证 产品验证 产品验证 产品验证 各工序的粉碎提取配料整粒压包内工艺验证混合浓缩制粒总混片衣包中间产品 中间产品性能验证 全过程的工艺验证 五 验证方式与要求1 前验证前验证是指新工艺 新产品 新设备 新系统等在正式投入生产使用前 必须完成并达到设定要求的验证 1 新设备前验证包括设计确认 DQ 安装确认 IQ 运行确认 OQ 性能确认 PQ 二 中药制剂生产验证 2 新工艺 新产品 前验证步骤 1 预验证 从中试开始 确认设计的工艺条件是否合理 合理性 2 运行验证 确定商业批次的试生产 确认制定的生产工艺规程是否适用 适用性 3 性能验证 确认现行生产工艺规程的可控性和重现性 确立正式的工艺规程 稳定性 4 产品验证 按工艺流程进行系统的验证 产品符合标准要求 符合性 对某一工序则是中间产品 1 前验证 2 同步验证 同步验证是指生产中某项工艺 设备或系统等运行的同时进行的验证 1 条件 1 各环节生产操作的工序能力较充分 2 生产条件较稳定 有相当的经验和把握 3 过程监控计划较完善 4 相关内容的验证结论稳定 可靠 五 验证方式与要求 2 步骤 1 确定验证对象 2 确定验证的文件依据 3 确定变量标准及限度范围 4 确定试验项目 内容 数量 批次及记录方式 5 确定取样 检测 数据分析方式和方法 6 按规定进行验证试验 并记录 7 数据分析 结果 结论 评价等 8 批准结论 2 同步验证 3 回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础 旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证 1 条件 1 历史资料较完整 能取到足够的连续批次或生产时间的数据 2 有以数值表示的 可以进行统计分析的检测结果 3 产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件 4 有关的工艺变量是标准化的 且始终处于受控状态 五 验证方式与要求 2 步骤 1 确定验证对象 2 根据验证对象确定选用的历史资料 3 按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据 4 按规定方法进行数据汇总 整理 5 按统计规律进行数据分析 6 按判断原则得出结论 7 结论经规定程序审核 批准 8 按提供的信息改进 提高 3 回顾性验证 4 再验证 再验证是指对产品已验证过的生产工艺 关键设施 设备 系统物料 产品等 在生产一定周期后进行的验证 以下情况常需进行再验证 1 关键工艺 设施 设备等生产一定周期后 2 影响产品质量的主要因素发生改变时 3 趋势分析中发现有系统性偏差 4 批次量发生数量级变更 5 法规要求或体系认证需要再验证 五 验证方式与要求 六 常用数理统计方法简介1 相对标准偏差 RSD 或称变异系数 CV 反映数据的相对波动大小中药生产验证常用指标为 5 RSD或CV 100 SX 二 中药制剂生产验证 六 常用数理统计方法简介 2 工序能力与Cp值 1 工序能力 B 1 含义 在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力 2 测定 B 6S 是工序的一种可以量度的特性 反映与公差无关 在正态分布情况下 6 范围内的概率为99 73 TU 3S TL 3S 2 工序能力指数 Cp 1 含义产品公差范围 T 与工序能力 B 之比 2 测定 2 工序能力与Cp值 3 工序能力等级评定表 针对不同情况 采取相应措施 如公差范围 波动幅度 精度要求 检验检查 抽样方式 过程监控 改进工艺等 2 工序能力与Cp值 1 基本概念假设 总体 具有某种特性 抽取样本 统计分析 分析结果依据 小概率事件 原理进行检验判断 若样本的分析结果是小概率事件 则拒绝假设 否则 接受假设 小概率事件 是在一次观察中可以认为基本上不会发生 通常指概率不超过0 05 0 01的事件 六 常用数理统计方法简介 3 假设检验 2 基本方法 1 根据问题要求提出原假设H0 2 选择统计量 根据H0的内容 选取合适的统计量 3 确定统计量的分布 4 由样本值计算出统计量值 5 给定显著性水平 值 6 作出统计推断 拒绝或接受假设 3 假设检验 3 平均值检验 1 t检验t检验判断原则为 t 值 t0 05 n 出现概率大于5 即P 0 05 可以认为差别没有显著性意义 当 t 值 t0 05 n 出现概率小于5 即P 0 05 属于小概率事件 可以认为差别有显著性意义 3 假设检验 3 t值与P值与差别的意义 3 假设检验 2 t值计算 六 常用数理统计方法简介 正态分布图 3 3 TL Tu 1 来源 X X 3s X 3s I I III III 控制图 Tu TL LCL UCL CL 4 控制图 2 控制图特点 样本的平均值X为中心线CLX 3s为上控制线UCLX 3s为下控制线LCLX 3s范围为 区 是安全区 区间概率为99 73 X 3s 区 X 4s是警戒区 区间概率为0 27 区 X 4s是废品区 4 控制图 2 以下情况可判断工序出现异常点子超出控制界限范围 线内点子排列有缺陷 点子未出界 单侧性排列当点子在中心线一侧连续出现超过七点或10 11 12 14 14 17 16 20等情况可判为异常 CL 3 控制图的分析与判断 1 判断正常必须同时满足以下两条所有点子在上下控制线内 线内点子随机排列无缺陷 趋势性排列 生产稳定时 各点互为独立 当点子出现连续上升或下降超过七点时 可判为异常 突发性排列点子连续几次大幅度排列 或常常接近控制线 即X 2S以外 可判为异常 2 3 点 CL CL 2 判断工序出现异常 X 2S 过分集中排列 所有点子连续在中心线附近排列 即在X S内 达11点以上 可判为异常 周期性排列点子排列按一定间隔重复出现 呈现一定的规律性 可判为异常 X S CL CL 2 判断工序出现异常 3 与规格标准比较控制界限与公差界限公差界限即规格标准的上下限 以Tu TL表示 它与控制界限的区别 3 控制图的分析与判断 判断主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个方面分析比较 归纳下表 4 分析示例 CL UCL LCL CL UCL 5 2424 9764 7100 10 0 33 X图 RS图 分析用 监控用 X图与RS图中所有点子未出上下控制线 线内点子除个别外 其它点子排列无明显缺陷 X图中2 6点的数据波动较大 2 4 6点接近X 2S 而RS图的3 5点已超出RS 2S 有突发性排列倾向 说明生产中可能有不稳定因素存在 应查找原因 控制波动 计算Cp值Cpk T 6S 1 K 0 92显示工序能力不充分 总体中会有部分产品含量达不到内控标准要求 监控由于S偏大 控制图不理想 不适宜延长控制线作日常监控用 应重新取样 计算 作图 分析后定 确定控制对象 质量指标 应有数值 一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项 控制图能提前起报警作用 仍要分析异常原因 条件变化或长时间后应重作图分析 控制图中分析的质量标准宜采用内控标准 一定要明确规格标准 便于分析与判断 不能用规格界限来代替控制界限 控制图分析全过程的记录应归档保管 5 注意 5 直方图的观察与应用 1 观察分布形状 1 标准型 正常型 对称型 平均值在图形中间 呈 山 字形 左右基本对称 并缓慢下降 这是典型的正态分布图形 图a 2 偏向型 左偏或右偏 平均值左偏或右偏 左右分布不对称 高峰偏向一侧 图b 3 双峰型直方图上两个高峰 图c 图c 六 常用数理统计方法简介 图b 图a 4 孤岛型在远离主分布地方出现小直方 图d 5 平顶型图型峰谷不明显 图e 6 锯齿型多个高峰参差不齐 图f 图d 图e 图f 2 与规格标准比较 1 测量值分布满足标准要求 理想状态 T BM XB 6 时T 8 S 1 8T 余量过大T BM X或M X M X B T 图g S 1 8T 图h 图g 图h 中心偏离T B M X M X MX 图i 没有余地T B 图j XM 图i T B 图j T 2 产品质量分布不能满足标准要求 X M或M X 图k B T 图l B T 图k T B T B 图l M X TU TL 252015105 8 55g8 7558 8558 9559 0559 1559 2559 45g8 8058 9059 0059 1059 205 T 0 9g 4 11 5 17 20 18 13 8 3 2 n 100X 8 99gS 0 098g TU TL T内 0 81g TU内 9 405g TL内 8 595g 频 数 3 丸重直方图分析示例 分析P1 1 直方图图形属正常型 中间高 两边低 左右基本对称 2 与规格标准比较主要从平均值和标准偏差两项进行比较2 1平均值X 8 99g与规格中心M 9 00g基本一致 即分布中心可以认为没有偏离 2 2标准偏差s 0 098gT 0 9gs T 9 18精度很好 T内 0 81gS内 T内 8 2较理想状态 分析P2 3 分布范围规格范围T TU TL 0 9g样本实际分布范围B Xmax Xmin 0 47g估算总体分布范围B 6S 6 0 098 0 588gT B B产品质量分布较好 4 计算CP值通过Cp值 观察工序能力情况本例M XX M故引用CpL X TL 3SCpL 8 99 8 55 3 0 098 1 497 一级 分析P3 5 措施应按内控标准考核如设 内控标准为9g 4 5 T内U 9 405gT内L 8 595g则Cpk CpL 8 99 8 595 3 0 098 1 34 一级 6 注意直方图能比较全面的反映产品质量规律 观察时应全面分析 如果分布中心偏离 散差又大的直方图 即使形状标准也是个有问题的分布 分析P4 三 前处理工段 一 要求1 中药材 1 制剂中使用的中药材均应符合2005版药典规定 2 药典未收载的应符合各地药监局有关规定 3 制剂处方中的药材均指净药材 处方量指净药材或炮制品粉碎后的药量 4 有炮制要求的药材 除另有规定外 应照药典规定方法炮制 2 中药材炮制 1 药典中规定的中药材炮制分净制 切制 和炮炙 炮炙分炒 烫 煅 蒸等十七种方法 2 经净制后的药材称 净药材 净药材应使用洁净容器或包装 检验合格后入净料库 3 凡供切制 炮炙或调配制剂的均应使用净药材 4 企业应制定净药材的内控质量标准 一 要求 二 中药材炮制 1 净制 1 筛选 1 目的除去泥土 灰屑 杂质 非药用部分 异物等 2 操作风选 筛选 挑选 剪 刮削 剔除 擦等 3 参数风量 筛网号 速度等 4 注意 有相应的风选 筛选场地与设施 中药材经净选后不得直接接触地面 操作间应安装捕吸尘等设施 拣选工作台表面平整 不易产生脱落物 三 前处理工段 1 净制 2 洗润 1 目的清洁 软化药材 2 操作洗 喷淋 掏洗 漂洗 刷洗 泡洗等 润 常规 加压 减压等 3 参数压力 水量 次数 药材量 温度 时间等 4 注意 不同中药材不得在一起洗 洗药用流动水 用过的水不得用于洗涤其它药材 洗药操作间排水通畅 有排湿设施 地面不积水 润药前应按药材的大小 粗细 软硬程度等分别处理 洗润用水应符合饮用水标准 中药材浸润应做到少泡多润 药透水尽 润透后应及时切制 干燥 毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备 4 注意 3 干燥 1 目的中药饮片水分控制在适宜范围内 便于储存保管 2 操作热风循环烘箱 履带式烘干机等 3 参数装量 时间 速度 温度等 4 注意 药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施 温度掌握一般药材 80 含挥发性成分 60 洗后应及时干燥 不得露天干燥 徹底清洁干燥设备 不留死角 防止混药 1 净制 2 切制 1 目的便于调剂或制剂 利于炮炙 干燥和储存 2 操作剁刀式 转盘式及新型切药机 3 参数刀距 速度等 4 注意 1 不同品种 规格的药材 在同一操作间同时切制时 应有隔离或防止交叉污染和混淆的设施 2 不宜切制的中药材 洗净干燥 可采用其它方法 如捣碎 串碾 镑 刨 锉 劈等 二 中药材炮制 3 炮炙 1 目的减毒增效 缓和药性 改变或增强作用部位和趋向 矫味利于服用等 2 操作蒸 炒 炙 煅 烫 炖 煮 煨 燀 复制 制霜 水飞等 3 参数 1 辅料 名称 浓度 用量 方法 拌闷时间等 2 炮炙 温度 时间 次数 其它 二 中药材炮制 4 注意 1 掌握好温度 时间 使炮炙药材符合要求 2 尽量采用电 气等热源 便于控制温度 3 有清洁卫生的晾药设施与场地 炒制后不得直接在地面晾药 4 注意批量控制 确保产品相对均质 必要时混合后过筛 3 炮炙 1 工艺 1 混合粉碎 粘性药材 动物类 含脂肪油较多的药材与粉性药材混匀后粉碎 2 套混粉碎 细小质硬药材先单独粉碎 然后再与其它药材共粉 3 单独粉碎 1 贵细药材 2 矿物类药材 3 特殊理化性质的药材 三 粉碎 三 前处理工段 2 质量 1 组分配比 粗粒或料头的影响 贵 细 毒药的配比 2 均匀度 粉碎前药材的混合 粉碎后药粉的混合 贵 细 毒药等量递增稀释法混合 3 细度 一般细粉100目95 80目全部 极细粉200目95 150目全部 4 其它 水分 微生物数 含量 收率等 三 粉碎 3 粉碎工艺验证考察因素 1 药材的粒度和均匀度 2 填料的速度 3 药筛目数 4 混合的装量 转速 时间 5 最差条件试验等最难粉碎的中药材 进料速度较快等 三 粉碎 1 要求 1 生产应符合国家有关规定 2 人员应具有相关专业知识和实际操作技能 并熟知相关的劳动保护要求 3 储存应按规定验收 储存 保管 设置专库或专柜 外包装上应有明显的规定标志 4 设备专用设备及生产线 设备验证 5 卫生按规定着装防护 工作服应分别洗涤 整理 并避免交叉污染 四 毒性药材 三 前处理工段 6 质量管理对毒性药材 含按麻醉药品管理的药材 等有特殊要求的药材炮制全过程进行有效监控 1 要求 1 全过程监控流程重点在以下五个环节物料采购 供应商QS审核物料使用 验收入库中间产品流传 过程监控成品销售 审核放行药品退货等 市场监督等 物流控制及可追溯性 标志 使用 保管 发放等 设备使用控制 验证 维护 保养 清洗等 工序控制 人 机 料 法 环等 文件控制 齐全 准确 一致 批准 现行 有效等 变更控制 程序 验证 批准等 不合格品控制 标志 隔离 处理 记录等 2 全过程监控重点内容归纳为以下六个方面 2 生产管理 1 企业有毒性药材生产操作防止污染的特殊措施管理规定 2 生产关键工序应经验证 确认其防止污染措施的有效性 3 毒性药材生产应有专属性的清洗规程 四 毒性药材 4 依据生产品种配置相应的专用生产场地 设备或生产线 与非毒性药材生产设施分别独立设置 严格分开 5 有独立的捕吸尘装置 排风系统排出的气体应经过滤 集尘 不直接排向大气 6 有含毒废气 废水 废弃包装物处理设施 并及时处理 7 对生产毒性药材的场地 设备 容器具及包装物等应有明显的规定标志 7 生产管理 项目名称 蜜炙黄芪工艺 炮炙工序 验证形式 同步验证项目编号 验证日期 方案审批 参加验证人员名单略 1 目的考察炙黄芪片蜜炙工艺的稳定性 再验证安排在特殊监控条件下 随生产进行三批同步验证 例1 P1 五 中药材前处理验证示例 示例1 1 炙黄芪片蜜炙工艺验证方案 三 前处理工段 1 1文件依据炙黄芪片工艺规程及蜜炙岗位SOP和记录 蜜炙所用设备的使用 清洁SOP和记录 黄芪药材 黄芪饮片 炙黄芪片的内控质量标准和检验操作规程及记录 其它有关文件和记录 1 2验证条件生产炙黄芪片涉及到的厂房 设备 设施等验证工作已完成 计量检定 检验方法验证已完成 生产工艺及工序监控已有一定经验 例1 P2 1 3验证范围蜜炙工艺过程中的工艺条件 物料消耗及产品性能的确认1 4蜜炙工艺过程简图黄芪饮片加蜜拌匀 闷放炒制晾凉炙黄芪片2 蜜炙工艺验证内容2 1确认内容工艺条件 加蜜 炒制工艺条件的可控性 物料消耗 蜜量消耗及收率的稳定性 产品性能 炙黄芪片质量符合质量标准 例1 P3 2 2具体指标2 2 1工艺条件 蜜含水量19 1 加蜜量25 2 拌闷时间2 3小时炒制温度120 10 炒制时间20 30分钟 每次2 2 2物料消耗蜜量控制在23 27kg 每100kg药材 收率98 2 炙黄芪片量 黄芪饮片 炼蜜量 例1 P4 收率 100 2 2 3质量指标应符合企业内控标准炒制岗位炙黄芪片含黄芪甲苷 C41H68O14 量不得少于0 035 中国药典要求 0 030 2 3物料黄芪饮片 kg炼蜜 kg合计 kg2 4主要设备与操作 型旋转式电加热炒药锅及其使用 清洗SOP 2 5检测炙黄芪片质量标准及检验操作规程 例1 P5 2 6记录2 6 1工艺条件 操作人复核人日期 例1 P6 2 6 2收率与质量 测试人 复核人日期 例1 P7 含量以平均值计入 且数值应经t检验 当P 0 05时 数据有效 也可计算RSD值 5 取样方法 每锅出料后 在盛料容器的不同部位取样混合为一个样品 批量为6锅时共获6个样品 为a b c d e f其记录与计算如下 计算人复核人日期 例1 P8 2 7评价与小结评价人 审核人日期 3 综合分析与总体评价 包括偏差分析与漏项说明 4 结论5 再验证计划6 确立文件 有无修改内容 7 审批意见8 批准证书 例1 P9 中药牡丹皮质量验证 1 数据来源从年度2月份生产的15个连续批号的批检验记录中收集水分 总灰分 酸不溶性灰分 含量 片型 药屑 杂质等数据 2 验证方法按中药牡丹皮内控质量标准要求确认 例2 PI 示例2 五 中药材前处理验证示例 2 中间 产品验证 3 认可标准3 1片型 1 2mm 异型片等不得过10 0 3 2药屑 杂质 二号筛以下不得过2 0 3 3水分 不得过12 0 13 0 3 4总灰分 不得过4 5 5 0 3 5酸不溶性灰分 不得过1 0 1 0 3 6含量 含丹皮酚 C9H10O3 不得少于1 25 1 20 注 3 13 2按企业规定方法检查 3 33 43 53 6按 中华人民共和国药典2005版一部附录各相关项下测定方法检测 内为法定标准指标 例2 P2 4 数据统计 例3 P3 5 分析5 1经对2月份15批牡丹皮的各项质量指标统计 结果都符合企业内控标准要求 5 2由于中药牡丹皮含量随中药材含量而变化 波动较大 只考核符合内控标准要求 5 3属于企业操作控制的指标 如水分 总灰分 酸不溶性灰分等可进一步分析 例3 P4 5 4计算Cp值5 4 1水分 Tu 12 0 X 9 63 S 0 66 Cpu Tu X 3S 12 0 9 63 3 0 66 1 205 4 2总灰分 Tu 4 5 X 3 12 S 0 50 Cpu Tu X 3S 4 5 3 12 3 0 50 0 925 4 3酸不溶性灰分 Cpu 0 89从Cp值反映牡丹皮干燥工序 按内控标准衡量工序能力尚可 应严格过程控制 而中药材清洗工序质量不稳定 应进一步工艺验证 修订清洗水量 时间 进料速度等工艺参数 例3 P5 3 混合工艺验证 工艺参数 装载量 转速 混合时间等 质量标准 性状 含量 取样方法 分层次出料 每次分点取样 A B C D E 每层次5点为一个样品 5次取样25点共5个样品 测试结果经数据检验符合规定要求 RSD 5 五 中药材前处理验证示例 4 要求 1 有各种操作SOP 包括检验SOP 草案 2 各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性 3 收集数据应仔细 清楚 能反映事实 4 慎重选用 最差条件试验 或 极限试验 5 试验有足够的重复次数 证明其重现性 五 中药材前处理验证示例 六 前处理生产注意问题1 所有药材必须经炮制后才能投入制剂生产 2 生产中不允许用硫磺熏蒸 3 不得露天晾晒药材 4 炮炙工艺参数 5 质量标准与内控标准 三 前处理工段 净药材内控质量标准参考 七 异地加工 技术方面要求 1 加工单位能受企业QAS有效管理 2 执行企业提供的工艺要求和质量标准 3 加工单位有严格的过程监控网络 4 中间产品包装符合质量要求 5 运输中有保证中间产品质量的有效措施 6 外加工中间产品经企业质量检验合格后方可使用 7 有完整的质量审计报告及批准文件 8 中药无菌制剂不得委托加工 1 中药材来源广 成分复杂 质量易变 2 药材炮制工艺大部分未经验证 净药材质量不稳定 3 提取工艺未经验证 提取物质量不稳定 4 提取周期长 过程复杂 易受污染变质 5 提取物质量监控手段不完备 产品质量没有保证 6 影响提取质量因素众多 如药材粒度 温度 时间 浓度差 pH值等 一 特点 四 提取工段 二 突出问题1 出膏量多 1 原因 扩大设备容积 延长了温浸时间 提取工艺未经验证 2 解决办法 修改工艺 工艺试验 数据分析 上报审批 工艺验证 控制药材质量 制定药材内控标准 2 出膏量不稳定 药材质量不稳定 工艺参数不稳定 四 提取工段 三 中药材提取验证内容1 中药材提取验证项目提示 1 提取 分离 精制 四 提取工段 2 浓缩 干燥 1 中药材提取验证项目提示 2 提取影响因素验证 1 稳定出膏率的工艺验证 1 中药制剂的标示量 2 经工艺试验定出中药材的内控标准 3 以上述确定的工艺条件进行工艺验证 确立文件 参数包括 温度 压力 时间 速度 风量 提取溶剂的名称 用量 浓度等 验证合格标准包括 性状 水分 含量 浓度等 三 中药材提取验证内容 2 确保投料量的工艺验证 1 快速水分测定法需验证内容 水分折算投料与干料投料量的比较 快速水分测定法与药典法数据比较 中药材含水量均衡性验证试验 2 增加含水量投料法需验证内容 增加投料量与湿料含水量数据比较 干料出膏率与湿料出膏率数据比较 中药材洗涤前后失重数据比较 所有数据经检验应无显著性差异即P 0 05 四 提取验证示例 同批中药材 湿料投料和干料投料 在相同提取条件下 各作5次 比较两种投料方法的出膏量 1 认可标准1 1干膏量26kg 2kg 24 28kg 1 2RSD 5 0 1 3t检验P 0 05 例4 P1 1 干 湿料投料出膏量工艺验证 示例4 四 提取工段 2 出膏量数据记录单位 kg3 数据分析3 1出膏量Xmax 27 9kgXmin 24 8kg符合要求3 2RSDRSDA 4 18 RSDB 3 28 符合要求3 3t检验 t 1 480 05符合要求4 结论两种投料方法的出膏量无显著性差异 例4 P2 2 不同产地药材提取出膏量验证 示例5 同一品种 不同产地药材 工艺条件相同 在规定的相对密度条件下测得两组数据 A464038484860463658464844 kg 1组 B544650525258645654545836 kg 2组 例5 P1 四 提取验证示例 检验假设 1 2计算t 2 20X1 46 5X2 52 8S1 7 09S2 6 95n1 12n2 12确定概率Pn n1 n2 2 22t0 05 22 2 07t 2 20 t0 05 22 2 07 P判断结果否定假设 1 2两地药材出膏率有显著性差别 应指定产地采购 例5 P2 一 要点1 中药制剂的传统剂型 丸剂的特殊设备和工艺验证 2 批总量大 总混验证定批的重要性 3 质量标准较复杂 尤其是定量检测的特殊性 给验证工作增加了一定难度 4 常见质量问题 性状 水分 微生物限度 含量 溶散时限 重差等 五 制剂工段 5 批号问题 前处理 提取批号与制剂 包装批号不同步时 可参考以下方法编制工序指令显示配料单上显示原药材入库 进厂编号药材加工炮制 炮制批号药材粉碎或提取 粉碎提取批号制剂包装生产 制剂包装批号 6 严格分开前处理 提取 浓缩等生产操作与其制剂生产严格分开 1 人员 物料进出生产区 2 空气净化系统 3 操作间 储存间 4 生产设备与生产操作 1 丸剂生产常见质量问题 1 粘合度 过粘或粘度不够 2 表面粗糙 药粉细度 工艺设计 3 均匀度 混合次数和时间 4 龟裂 粘合剂 操作 5 微生物数超标 人 机 料 法 环 6 溶散时限 干燥的温度与时间 二 丸剂 2 丸剂验证项目提示 二 丸剂 1 泛制丸质量均一性验证 1 不同操作人员丸质量均一性验证 2 同一操作人员 不同泛丸罐丸质量均一性验证 3 确认项目 水分 标准丸重 丸重差异 含量等 4 测试 操作员同时操作三罐 结束后每罐分别部位取样测试 列表记录 5 计算 分别算出每罐的水分 丸重 含量的平均值 标准偏差和变异系数 算出三罐的总平均值 标准偏差和总变异系数 当总变异系数CV总 5 可认为丸质量均一 3 丸剂验证示例 二 丸剂 2 滴丸验证内容 1 同罐化料药液的均匀性验证 2 多罐化料药液的均匀性验证 3 自动上料及滴制系统验证 4 滴丸后处理连动性验证 除冷凝液 5 滴丸整丸效果验证 筛分 3 丸剂验证示例 3 回顾性验证丸重差异直方图 水分 含量控制图或质量指标统计分析等 1 成型时问题和影响 1 制粒工艺的稳定性 工艺试验和工艺验证 2 药粉和浸膏配比 制剂处方中规定的药量 系指净药材或炮制品粉碎后的药量 3 批产品质量的均一性 混合与总混 4 成品质量问题 松片 花片 崩解 重差 水分 硬度 含量 微生物数等 5 批产品质量的可追踪性 批生产记录 三 口服固体制剂 除丸外 散 粒 片 胶囊 胶 茶等 2 验证项目提示 1 混合 槽型 高效等 2 干燥 箱式 隧道 流化床 喷雾等 3 粉碎 万能 气流 筛分等 4 制粒 摇摆式 快速制粒 一步造粒等 5 总混 筛分 压片 包衣等 验证确认项目 从工艺参数和质量标准两方面考虑 三 口服固体制剂 3 按剂型分别工艺验证 1 糖衣改薄膜包衣工艺验证 2 片剂全流程的工艺和产品验证 提取包装 3 工艺验证可采用同步验证或回顾性验证 4 回顾性验证可采用直方图 控制图 Cp值 统计表等 三 口服固体制剂 4 验证示例 1 包衣工艺验证 示例6 项目名称产品包衣工艺项目编号验证方式前验证验证目的确认产品包衣工艺条件有较好的适用性 重现性 包衣辅料消耗可控 物料平衡 稳定 中间产品质量符合要求 方案审批及人员分工略 例6 P1 片剂包衣工艺验证方案 三 口服固体制剂 1 概述 产品由糖衣改为薄膜包衣 已小试成功 并获批准 在正式投入大生产前 为考察工艺的稳定 可控 进行工艺验证 1 2验证条件1 2 1厂房 设施 设备等验证工作已完成 1 2 2计量器具已检定合格 中间产品质量检验合格 1 2 3检验方法适应性已验证 符合要求 1 3文件依据1 3 1片工艺规程及包衣岗位SOP和记录 1 3 2设备及其清洗SOP及记录 1 3 3薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录 1 3 4有关验证证书及产品合格证 其它有关文件和记录 例6 P2 2 验证内容 含搅拌 喷雾 包衣三项内容 2 1预验证2 1 1搅拌效果确认2 1 1 1目的包衣液搅拌均匀一致 2 1 1 2标准包衣液均匀 无沉淀 无气泡 2 1 1 3方法目测 例6 P3 试验人复核人日期2 1 1 5评价与小结评价人审核人日期 2 1 1 4记录 例6 P4 2 1 2 喷射雾化效果确认2 1 2 1目的喷液分布均匀 2 1 2 2标准白纸上所留痕迹分布均匀 喷射量符合规定要求 2 1 2 3方法目测喷射量以量筒接收测量 均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过 观察留下痕迹 例6 P5 2 1 2 4记录 例6 P6 2 1 3包衣效果确认 2 1 3 1目的包衣工艺条件的适用性 包衣辅料 物料平衡的稳定性 包衣质量的符合性 2 1 3 2标准操作条件符合工艺参数要求 辅料用量 物料平衡控制在工艺规定范围内 包衣片质量符合内控标准要求 2 1 3 3方法按规定测量 结算 检测 例6 P7 2 1 3 4记录 工艺条件 温度 试验人复核人日期 例6 P8 搅拌不同时间 不同位置取样观察应均一 试验人复核人日期 例6 P9 试验人复核人日期 生产能力 例6 P10 物料消耗 收率 包衣片量 基片量 包衣辅料量100 结算人复核人日期 包衣片质量 检测人复核人日期 例6 P11 2 1 3 5评价与小结 工艺条件 物料消耗 包衣片质量 评价人审核人日期2 1 4稳定性试验2 1 4 1条件包衣片经加速稳定性试验 t 40 2 RH 75 5 观察产品质量情况 例6 P12 试验人复核人日期2 1 4 3评价与小结评价人审核人日期 2 1 4 2记录 例6 P13 2 1 5 预验证小结与评价2 1 5 1工艺条件可控 修改SOP2 1 5 2物料消耗稳定 调整辅料用量 收率指标2 1 5 3产品质量合格 修订内控标准 检测项目或控制指标评价人审核人日期 例6 P14 2 2运行验证2 2 1目的以商业批次试生产 确认各考察项目符合要求 2 2 2内容参考预验证内容2 2 3程序试验方法与记录参考预验证内容 2 2 4技术文件运行验证符合要求后 制订现行的各项技术文件 岗位SOP BPR 内控标准 检验操作规程等 2 2 5小结与评价 例6 P15 2 3性能验证与产品验证2 3 1目的进一步考察各项目的稳定性 并试生产三批 验证现行工艺的可控性和重现性 2 3 2内容2 3 3程序 略 2 3 4文件正式确立的各项文件 按企业 文件全过程管理规程 批准后执行 3 综合分析与总体评价4 总结论符合验证标准 达到预定目的 工艺可行 重现性好 物耗稳定 收率控制在限度范围内 中间产品质量符合内控标准要求等 例6 P16 5 再验证计划 5 1计量仪表每年检定校对一次 5 2公用工程 设备按检修计划检修后进行运行确认 5 3包衣工艺半年安排一次同步验证 一年收集水分 含量等数据作回顾性验证 观察工序受控情况 5 4包衣条件有变化时 如厂房 设备 设施 物料等 及时安排再验证 5 5其它需要时安排 例6 P17 例6 P18 确立文件 表略 1 包衣岗位SOP及记录2 包衣设备使用SOP及记录 含辅助系统 3 设备清洁SOP及记录4 包衣片质量内控标准5 检验及取样SOP及记录6 包衣过程监控SOP及记录7 辅料消耗定额及收率8 其它7 审批意见 略 8 验证证明 略 小青龙颗粒总混工艺验证1 总混工艺批量1000kg颗粒在装量500kg的混合设备A B中各混合50分钟后 取A和B各250kg 合并500kg后 再分别混合30分钟 2 工艺验证2 1确认标准2 1 1芍药苷含量 0 15 2 1 2每次含量的RSD 1 5 2 1 3XA和XBt检验p 0 05 2 总混工艺验证示例 示例7 例7 P1 2 2取样 见药粉混合 每层取3个样 2 3测试记录 例7 P2 2 4计算 1 先算出每批样品3次测试结果的RSD值 2 分别算出设备A和设备B的平均值 x 和标准偏差 s 设备AxA 0 166 0 176 0 167 0 159 0 155 5 0 1646sA 0 0081设备BxB 0 168 0 177 0 162 0 161 0 157 5 0 1650sB 0 0078 例7 P3 3 t检验检验假设 1 2计算t值t 0 079确定概率Pn 5 5 2 8 0 05t0 05 8 2 31t 0 0790 05判断接受假设即混合后含量无显著性差异结论工艺设计的混合方法能达到批质量均一性的目的 例7 P4 3 产品验证示例 示例8 项目名称 片工艺验证与产品验证项目编号验证形式同步验证验证目的确认 片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性 在规定的SOP范围内 能稳定的生产出符合质量标准的产品 方案审批及参加验证人员略 例8 P1 产品再验证方案 1 概述 片系公司 产品 已有 年生产历史 为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性 在特殊监控条件下 随生产进行三批同步验证 1 1文件依据1 1 1 片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录 1 1 2主要生产设备使用SOP 清洁SOP和记录 1 1 3物料 中间产品 成品的内控质量标准及检验操作规程和记录 1 1 4其它有关文件和记录 例8 P2 1 2验证条件 1 2 1生产该片涉及到的厂房 设备 设施等验证工作已完成 1 2 2计量检定 检验方法验证已完成 1 2 3生产工艺及工艺监控已有一定经验 1 2 4包衣工艺改进 前验证