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免疫疗法-肿瘤治疗的希望之星 - （-）摘 要：肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，达到杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长目的的一种肿瘤治疗方法。由于其强大的抗肿瘤能力，肿瘤免疫治疗近年来备受关注，成为肿瘤治疗的希望之星。但作为一个正在发展的疗法，不足和进步共存，发展日新月异，本文将依据最新的研究成果从肿瘤免疫治疗的研究背景、研究成果、方法缺陷、最新成果及展望四个方面进行综述，以期读者对肿瘤免疫治疗有个更全面、更清楚的认识。关键词： 肿瘤 免疫治疗1. 研究背景 机体的一个正常的自身细胞，可能在各种致病因素下变成了非已的“异已份子”，即癌细胞。正常细胞癌变的过程在基因组发生变化的同时，还会发生一系列表型的改变，如表达一些正常细胞沒有的肿瘤抗原。癌细胞的肿瘤抗原可以被免疫系统识别，启动免疫应答机制将其清除掉。这就是所谓的“免疫监视”作用。1但随着研究的进展，人们发现免疫监视理论并非是一个完美的理论，例如困扰肿瘤治疗的“免疫逃逸”现象是肿瘤免疫监视理论所无法滿意解释的。 于是在2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯提出了“免疫编辑理论”，这个理论描绘了肿瘤发生的三个过程状态：清除状态、平衡状态、逃逸状态。第一种称为清除状态：在这个状态下由于新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特点。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。第二种状态，平衡状态：如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了平衡状态。在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤，实际上就是一种带瘤生存状态。第三种状态，逃逸状态：肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化导致平衡状态被打破，使免疫系统与肿瘤的关系进入逃逸阶段。在这个阶段的肿瘤细胞可逃脱免疫杀伤。此外，肿瘤细胞还会对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。免疾编辑的终点也就是机体的死亡2。 现在的肿瘤免疫疗法正是基于免疫编辑理论，从提高机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力下手，以及调整机体的免疫微环境，将机体免疫系统与肿瘤细胞所处于的逃逸状态逆转为平衡状态，甚至是清除状态，达到治愈肿瘤的目的的疗法。2. 研究成果 肿瘤免疫治疗目前的研究成果主要以下几种：2.1肿瘤疫苗 肿瘤疫苗是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应，从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗。肿瘤疫苗主要包括：肿瘤抗原肽段疫苗，人工合成肿瘤抗原肽段，单独或者与佐剂一起输注入患者体内，通过这些肿瘤抗原肽段来激发机体特异性抗肿瘤免疫反应；树突状细胞疫苗，就是将患者体内树突状细胞的前体细胞分离出来，在体外培养，并使之负载肿瘤抗原肽段，然后回输到患者体内，继而通过树突状细胞激发特异性抗肿瘤T细胞反应，如2010年美国FDA批准的人类历史上第一支用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗SPROVENGE；溶瘤病毒疫苗，将基因工程改造的溶瘤病毒注射入肿瘤内，溶瘤病毒感染肿瘤细胞，病毒不断复制导致肿瘤细胞溶解，同时释放增强免疫反应的细胞因子，从而杀伤肿瘤。32.2 CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体 CAR，同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的抗原,表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。3 2.3单克隆抗体类免疫检查点抑制 T淋巴细胞激活过程中，受免疫检查点分子的控制，它们表达在T淋巴细胞的表面，如PD-1和CTLA-4受体。免疫系统在被肿瘤激活过程中也会激活免疫检查点受体分子，后者抑制T细胞免疫功能。针对免疫检查点的治疗抗体则可以解除这两种分子对T淋巴细胞的抑制功能。目前主要包括Anti-CTLA-4单抗、Anti-PD-1/PD-L1单抗，以及其它类型单克隆抗体如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增值的单抗类，其他肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗也在研发中。33. 方法缺陷 肿瘤免疫治疗也存在一些不足之处。如机体免疫反应极快，故肿瘤免疫反应强度需要得到很好的控制。又如，PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合使用容易造成自身免疫过度攻击等副作用。再者，肿瘤组织免疫抑制性微环境是肿瘤免疫治疗疗效的重大障碍。此外，肿瘤细胞基因组的不稳定性，形成肿瘤异质性，容易引起对单靶点肿瘤免疫治疗杀伤不彻底和耐受。因此，肿瘤免疫治疗在临床上对不同癌症的疗效往往有着巨大的差异，就算是同种癌症的不同病人效果也是不同的，这导致免疫治疗的质量控制十分困难。44. 最新成果及展望目前肿瘤免疫治疗最新成果主要集中在利用基因编辑技术配合免疫疗法以提高个体化疗效，为肿瘤免疫治疗抗体开发找新靶标，研究新的表观遗传药物，以及各种针对肿瘤细胞靶细胞器的抗体和小分子药物的研发等。3例如，最近美国有科学家利用基因编辑技术对白血病患者体内提取的T细胞进行改造，使其成为能专门对付血癌细胞的细胞，重新注回患者体内，主动攻击癌细胞，并能分裂增殖。而这次参加试验的59名患者，已有25名患者查不到癌细胞，达到彻底治愈的目的。随着分子生物学和分子免疫学及其相关生物高技术的飞速发展，有关肿瘤免疫治疗的新方法、新思路、新途径不断地涌现，其基础和临床研究均呈上升趋势，并向纵深发展。但是，真正将其用于临床还有许多困难，面临许多挑战，有一系列问题需要进一步深入揭示和研究。比如在肿瘤的演进中有许多影响因素，仅仅以其中的一个环节作为攻击的靶子，很难攻克恶性肿瘤这个堡垒，因此，多种免疫治疗方法的有机结合，以及与其他三大治疗手段的联合，会体现出其优越性。在对肿瘤免疫逃避的机制和肿瘤微环境的进一步深入认识的基础上，肿瘤的免疫治疗会成为一个进展更加迅速的新兴研究领域，成为肿瘤治疗的重要综合措施之一。 参考文献1.王耀平. 肿瘤与免疫J. 中国医刊, 1996(1):5-7.2.吴霞(综述