系统性红斑狼疮的诊治指南ppt课件.ppt

系统性红斑狼疮 基于循证医学的诊治指南 基本概念 系统性红斑狼疮 SLE 是自身免疫介导的 以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征 Lupuscandoeverything 多器官受累 临床表现变化多端SLE的异质性缺乏诊断标志物 金标准 建立SLE分类标准的目的 将SLE病人从正常人群中区分出来将SLE病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病的病人区别开来 Classificationcriteriahavebeendevelopedtoidentifyhomogeneouspatientpopulationsforepidemiologicalstudiesandclinicaltrials D Symmons 如何制定分类标准 专家病人和对照一系列的变量变量的权重敏感性和特异性 GoldStandard 专家共识 分类标准的局限性 专家共识可能具有局限性 时代性早期病人 病情轻 稳定期的病人难以识别种族和地域 分类标准 诊断标准 ACR分类标准的缺陷 排除了早期或病情局限的患者对病情的严重程度没有进行评估约2 3的SLE患者符合ACR的标准 Inthemajorityofconditions classificationcriteriashouldnotbeusedforthediagnosisoftheindividualpatient D Symmons Itisimportanttobearinmindthatalthoughthesecriteriawereestablishedforresearchpurposes theyserveasareminderofthemostcommonfeaturesthatdistinguishSLEfromotherconnectivetissuediseases S Manzi 当前SLE分类标准是SLE诊断的重要辅助工具 但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLE疾病 M Petri 自1948年以来已有20多种SLE分类标准相继提出 ARA 1971年制定1982年修订1997年修订2009年修订 SLICC 中国 1982年提出 1987年修订 日本 厚生省 大藤 英国医学研究会标准 WHO分类标准 Dubois标准 Stevens标准 Ropes标准 面部蝶形红斑 盘状红斑 Raynaud现象 脱发 光敏感 口咽或鼻腔溃疡 非畸形性关节炎 狼疮细胞或抗非变性DNA抗体 美国风湿病学会 ARA 1971年修订的SLE分类标准 持续性梅毒生物学假阳性反应 大量蛋白尿 每日排出大于3 5g 管型尿 任何管型 胸膜炎或心包炎 发作性精神病或癫痫 溶血性贫血 或血小板减少 低于100 109 L 或白细胞减少 两次测得低于4 109 L 美国风湿病学会 ARA 1982年修订的SLE分类标准 82年修订的主要内容 去掉 脱发 和 Raynaud现象 一些新的检测指标如 ANA 抗dsDNA 抗Sm 对SLE具有更高的特异度和灵敏度被加入 关节炎 的定义 1997年ARA修订的SLE分类标准 蝶形红斑 盘状红斑 光敏感 口腔溃疡 关节炎 浆膜炎 胸膜炎或心包炎 肾病表现 尿蛋白超过0 5g d或定性 以上或有细胞管型 神经病变 癫痫发作或精神症状 除外由药物 代谢病引起 血液病变 溶贫 白细胞 4000 l 淋巴细胞 1500 l或血小板 10000 l 免疫学异常 抗dsDNA抗体 或抗Sm抗体 或抗磷脂抗体 包括抗心磷脂抗体 或狼疮抗凝物 或持续至少6个月的梅毒血清假阳性反应 三者中具备1项 ANA阳性 除外药物性狼疮所致 82 97年标准的局限性 包括4条皮肤病学标准 颊部红斑 盘状红斑 光过敏 口腔溃疡非侵蚀性关节炎 需要影像学 41 v83 浆膜炎 腹膜炎 24h尿蛋白定量和管型 尿蛋白 肌酐 尿沉渣能否替代 肾活检的重要性仅有精神病和癫痫 狼脑的19种表现 是否应该纳入低补体血症 没体现抗dsDNA检测方法的差异白细胞降低和淋巴细胞降低无除外药物影响 SLICC对美国风湿病学会SLE分类标准的修订 2009 1 肾活检证实为狼疮肾炎且ANA 或抗dsDNA 2 满足四条标准 包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准 or Whenappliedtoourpatientscenarios thisclassificationrulehadbettersensitivitythantheACR11 94 vs 86 androughlyequalspecificity 92 vs 93 andresultedinsignificantlyfewermisclassifications p 0082 Petri Michelle SystemicLupusInternationalCollaboratingClinic SLICC SLICCRevisionoftheACRClassificationCriteriaforSLE abstract ArthritisRheum2009 60Suppl10 895 各种不同标准对SLE的灵敏度和特异度不仅与制定标准时所采用的设计方案和技术条件有关 而且与患者的种族和所处的地域密切相关 ItisconceivablethatonesetofclassificationcriteriamightnotbesufficientinSLE butthatsubsettingbyethnicityandgeographicareawouldbepreferable M Petri 1982年中华医学会制定的SLE分类标准 临床表现 1 蝶形或盘状红斑 2 无畸形的关节炎或关节疼 3 脱发 4 雷诺氏现象和 或 血管炎 5 口腔粘膜溃疡 6 浆膜炎 7 光过敏 8 神经精神症状 实验室检查 1 血沉增快 魏氏法 20mm 小时末 2 白细胞降低 4 000 mm3 或血小板降低 80 000 mm3 和 或 溶血性贫血 3 蛋白尿 持续 或 以上者和 或 管型尿 4 高丙球蛋白血症 5 狼疮细胞阳性 每片至少2个或至少两次阳性 符合以上临床和实验室检查6项者 可确诊 确诊前应注意排除其它结缔组织病 药物性狼疮症候群 结核病以及慢性活动性肝炎等 不足以上标准者为疑似病例 应进一步作以下实验室检查 满6项者可以确诊 1982年中华医学会制定的SLE分类标准 抗DNA抗体阳性 同位素标记DNA放射免疫测定法 马疫锥虫涂片免疫荧光测定法 低补体血症和 或 循环免疫复合物测定阳性 如PEG沉淀法 冷球蛋白测定法 抗补体活性测定等物理及其它免疫化学 生物学方法 狼疮带试验阳性 肾活检阳性 Sm抗体阳性 临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者 可暂称为亚临床型SLE 1987年SLE分类标准修订 上海 临床验证结果表明该标准对SLE的灵敏度达95 5 特异度达96 7 与ARA标准比无显著差异 与前标准 1982年 比 在灵敏度上两者相仿 特异度上则显著高于前标准 进一步的研究结果提示 82年标准对早期SLE的诊断优于ARA标准 这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体C3和狼疮带试验等有关 目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLE 也不能发现一些已出现多系统损害 但未能满足标准的患者 一些作者提议引用模糊术语 如 可疑SLE 狼疮不全型 潜在性狼疮 或者 未分化结缔组织病 等 用以描述具有一条或多条SLE特征 但不符合SLEARA分类标准的病人 SLE分类标准的发展前景 一些对SLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入 如IFN指纹等 由 主观 为主渐发展至 客观 为主 SLE亚型标准可能产生 如遗传 细胞因子 血清学 临床的分类标准 有利对其本质的深入认识及提高诊治水平 理想中的SLE诊断标准最终可能成为现实 在临床实践中我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人 ArbuckleMR etal DevelopmentofautoantibodiesBeforetheclinicalonsetofsystemiclupuserythematosus NEnglJMed2003 349 1526 33 SLE的进程 自身抗体 症状 满足标准 SLE诊断个体化 1 分类标准不适合部分SLE个体的诊断2 强调 客观 标准 如血清学标志物 皮肤 肾活检3 强调一些SLE 相对特异性 的临床表现 如蝶形红斑 盘状红斑 光过敏 关节滑膜炎 自身免疫性三系减低4 重视自身免疫病家族史5 重视治疗史6 必要时给予一定时间随访 系统性红斑狼疮治疗指南 中华医学会风湿病学分会2010 Genes Environment Pre clinical Clinical Co morbidities Time AutoantibodiesGeneral specific InflammationInvolvementoffirstorgans FlaresInvolvementofadditionalorgansDamage SLICC InfectionsAtherosclerosisMalignancies 系统性红斑狼疮病程 轻中度 表现 1 SLE诊断明确或高度怀疑2 病情轻度到中度活动3 呈非致命性4 SLE可累及的靶器官功能正常或稳定 包括a 肾脏b 皮肤c 关节d 血液系统e 肺脏f 心脏g 消化系统h 中枢神经系统 重型SLE表现 1 心脏 冠状动脉血管炎 或血管病 Libman Sacks心内膜炎 心肌炎 心包填塞 恶性高血压肺脏 肺动脉高压 肺出血肺炎 肺梗塞 肺萎缩 Shrinkinglung 肺间质纤维化血液系统 溶贫 粒细胞减少 1 000 mm3 血小板减少 50 000 mm3 血栓性血小板减少性紫癜 血栓形成 静脉 或动脉 重型SLE表现 2 肾脏 肾小球肾炎持续不缓解 急进性肾小球肾炎 肾病综合征消化系统 肠系膜血管炎 胰腺炎神经系统 抽搐 急性意识障碍 昏迷 脑卒中 横贯性脊髓炎 单神经炎 多神经炎 视神经炎 精神性发作 脱髓鞘综合征皮肤 血管炎 弥漫性严重的皮损 溃疡 大泡肌肉 肌炎全身 高热 非感染性 有衰竭表现 狼疮危象 指急性的危及生命的重症SLE 包括急进性狼疮性肾炎 严重的中枢神经系统损害 严重的溶血性贫血 血小板减少性紫癜 粒细胞缺乏症 严重心脏损害 严重狼疮性肺炎 严重狼疮性肝炎 严重的血管炎等 轻中型SLE的治疗1 病人宣教a 正确认识疾病b 避免过多的紫外光暴露c 避免过度疲劳d 自我认识疾病活动的征象e 配合治疗 遵从医嘱 定期随诊f 当自觉病情开始有活动迹象时 及时休息2 必要时用NSAIDs3 局部用激素治疗皮疹 注意 脸部尽量避免使用强效激素类外用药 一旦使用 不应超过数天 4 防紫外线用品 最小日光保护指数15 5 抗疟药治疗 氯喹0 25qd 5d wk 或羟氯喹0 2 0 4mg d 注意 用药超过6个月者 应至少每年查眼底 6 小剂量激素治疗 泼尼松 30mg d 重型SLE的治疗 治疗包括 诱导缓解和维持治疗 诱导缓解目的在于迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 力求疾病完全缓解 包括血清学指标 症状和受损器官的功能恢复 但应注意过分免疫抑制诱发的并发症 尤其是感染 性腺抑制等 目前 多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解 不可急于求成 SLE合并重要脏器累及的治疗 狼疮肾炎合并血小板减少肺动脉高压神经精神狼疮 狼疮肾炎 狼疮性肾炎 属于SLE的严重临床表现常于病初5年内发生在5 25 的患者中为最初临床表现文献记载的患病率为30 50 如果所有SLE患者均进行肾穿刺 则有超过95 的患者呈现组织病理学变化 肾穿刺 为何要进行肾穿刺 光学显微镜检查形态学细胞增殖血管坏死 新月体 2 免疫荧光Ig IgG IgMIgA 沉积补体 C3 C1q 沉积沉积于何处 何种沉积 3 电子显微镜免疫沉积物的定位基底膜足细胞 狼疮性肾炎的三种治疗方案 NIH方案环磷酰胺 Cyc i v 0 5 1g m2 每月1次 x6随后每3个月重复1次 共2年强的松龙0 5mg kg 逐渐减量欧洲方案 Houssiauetal 2002 2010 Cyc500mgi v 2周x6随后给予硫唑嘌呤2mg kg 共2 5年甲基强的松龙750mgi v x3强的松龙0 5mg kg 逐渐减量霉酚酸酯 MMF Chan Ginzler Appel MMF1 3g 天强的松龙 逐渐减量 狼疮性肾炎的WHO分型 1995年 I正常II系膜病变性III局灶性节段性IV弥漫增生性V膜性VI肾小球硬化 终末期 ChurgetalClassificationandatlasofglomerulardiseases NY Igaku Shoin 1995 151 79 NewclassificationI VI Weeningetal JAmSocNephrol1524 50 2004 LN治疗 1980年代引入了CTX冲击疗法 至今激素 CTX仍是WHOIV型LN的标准治疗 形成共识 治疗慢性自身免疫性疾病 如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎 可以分为诱导 induction 阶段和维持 maintenance 阶段 2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化 和治疗方案的推陈出新 激素 CTX诱导缓解后 不同维持治疗方案 CTX MMF 硫唑嘌呤 的序贯治疗研究等 狼疮性肾炎的治疗 2 狼疮性肾炎的三种治疗方案 NIH方案环磷酰胺 Cyc i v 0 5 1g m2 每月1次 x6随后每3个月重复1次 共2年强的松龙0 5mg kg 逐渐减量欧洲方案 Houssiauetal 2002 2010 Cyc500mgi v 2周x6随后给予硫唑嘌呤2mg kg 共2 5年甲基强的松龙750mgi v x3强的松龙0 5mg kg 逐渐减量霉酚酸酯 MMF Chan Ginzler Appel MMF1 3g 天强的松龙 逐渐减量 各种治疗方案带来的启示 欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比较就肌酐浓度升高1倍或终末期肾病 ESRD 而言 两种方案并无差异早期良效对于长期预后至关重要MMF方案和NIH方案的5年随访结果比较ESRD的发生率越低 感染的发生率也越低就肌酐浓度升高1倍和无复发生存而言 两种方案并无差异前者在非裔美国患者中疗效更佳 狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗十年随访 HoussiauFAetalAnnualRheumDis 2009 狼疮性肾炎的治疗 4 EULARrecommendationsforthemanagementofSystemicLupusErytematosus SLE LupusNephritis 摘自AnnRheumDis publishedonline5Jul2007 狼疮性肾炎的治疗 5 狼疮性肾炎 肾活检确定疾病诊断评估疾病活动度 可逆性改变与不可逆性改变确定预后制定治疗方案尿常规检查方便简捷 但注意试验室误差6月内24小时蛋白尿下降至 1g和肌酐降低提示预后良好 摘自AnnRheumDis publishedonline5Jul2007 狼疮性肾炎的治疗 6 肾炎预后肾活检尿沉渣分析蛋白尿肾功能免疫学检查 抗ds DNA C3 价值低 仅作辅助信息 综合分析 摘自AnnRheumDis publishedonline5Jul2007 狼疮性肾炎的治疗 7 狼疮肾炎续惯治疗 激素联合免疫抑制剂诱导缓解期 较强的免疫抑制治疗维持治疗期 长期的较低的免疫抑制治疗维持长期疗效 仅CTX疗效明确 但副作用较多中短期 霉酚酸酯相比CTX疗效相当 毒性较小对重症狼疮肾炎 尚不能替代静脉应用激素联合CTX诱导缓解治疗应密切观察 6个月无效应考虑更积极治疗维持治疗用于不耐受Aza或Aza治疗后复发缓解后复发不常见 但应密切随访 摘自AnnRheumDis publishedonline5Jul2007 狼疮性肾炎的治疗 8 SequentialTherapiesforProliferativeLupusNephritis PatientSurvival ContrerasGetal NEJM2004 350 971 80 狼疮性肾炎的治疗 9 不同时期LN病人的肾脏生存曲线 上海仁济医院风湿科 LogranktestP 0 0223 狼疮性肾炎的治疗 9 Suspectednephritis abnormalurinalysis Impairedrenalfunction Kidneybiopsy Proliferativenephritis Moderate to severe MMF Response Noresponse MMForAZA Severe PulseIV CY Noresponse Response AZAorMMF orIV CY Rituximab Calcineurininhibitors Controlbloodpressure ACEinhibitorsorARBs andothercardiovascularriskfactors Induction Maintenance AnnRheumDisBertsia etal 2020 69 1603 Managementofproliferative classIII IV lupusnephritis LN治疗 问题 LN应该治疗多久 可否停用免疫抑制剂 2003年1月 IV型 2005年11月 I型 肺动脉高压 发生率为5 14 平均生存时间为2 3年临床表现活动后气促 胸痛 乏力 心悸 下肢浮肿等 常伴有雷诺氏现象多普勒心彩超可进行筛查确诊需经右心导管检查 平均肺动脉压静息状态大于25mmHg或运动状态大于30mmHg 肺动脉高压的治疗 1 主肺动脉段突出 周边血管减少 剪枝现象 右室增大凸向胸骨后空间 肺高压的胸片发现 肺动脉高压的治疗 2 肺动脉高压 肺动脉干明显增粗 约为同平面升主动脉直径1 5倍 3D重建显示右下肺动脉明显迂区 成角 管径粗细不一 肺动脉高压治疗 3 肺动脉高压的治疗 应针对不同情况进行如合并有明确的其它引起肺高压疾病 相应处理 改善左心功能 瓣膜手术 氧疗 抗凝 抗感染 类固醇激素 环磷酰胺 环孢霉素A同时按心功能级别 参照纽约心脏协会的心功能评定标准 选择使用钙通道阻滞剂 前列环素 内皮素受体阻滞剂 5 磷酸二酯酶抑制剂治疗靶向药物治疗 波生坦 万他维 肺动脉高压治疗 4 肺动脉高压分级治疗 肺动脉高压治疗 5 PAH预后预示存活差的因子 其他建议 高风险 低风险 肺动脉高压治疗 6 重度CTD相关PAH治疗 前列环素内皮素受体阻滞剂免疫抑制治疗疗效 肺动脉高压治疗 13 严重神经精神狼疮弥漫性神经精神狼疮癫痫发作横贯性脊髓炎必须除外化脓性脑膜炎 结核性脑膜炎 隐球菌性脑膜炎 病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染 神经精神狼疮 1 治疗 大剂量糖皮质激素免疫抑制剂鞘内注射其他抗癫痫药物抗精神病药物 与精神科医生配合 注意加强护理 避免自杀 伤人等事件的发生 神经精神狼疮 2 EULARrecommendationsforthemanagementofSystemicLupusErytematosus SLE CNS Lupus 神经精神狼疮 3 尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊NPSLE 注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断依赖临床病史 试验室检查 神经精神表现 影像学检查 CSF EEG等联合分析 摘自AnnRheumDis publishedonline5Jul2007 神经精神狼疮 5 SLE伴神经精神表现时需回答的关键问题 KeyquestioninSLEpatientswithneuropsychiatricmanifestations52 重症SLE的治疗 血小板减少症 与疾病活动相关 控制疾病活动 与疾病活动无关 PLT 5万 mm3 无需治疗 PLT 3万 mm3 积极治疗 难治性血小板减少性紫癜 plt 5万 mm3 常规激素治疗无效 1mg kg d 骨髓象增生通常活跃 常有巨核成熟障碍 增生不良者 预后差 外周血可出现抗血小板抗体 难治性血小板减少性紫癜的治疗 加大激素用量 2mg kg dVcR1mg ivgtt qwk 3 6次IVIG400mg kg d 5d骨髓增生好 还可试用CTX RTX其他 达那唑 三苯氧胺 VitC等 内科保守治疗无效 可考虑脾切除 弥漫性出血性肺泡炎 死亡率极高 98 CTX 呼吸机使用均与预后负相关部分病人起病无咯血 支气管镜可明确 极易合并感染常同时表现大量蛋白尿 弥漫性出血性肺泡炎的处理 早期发现 及时诊断SLE病情系统评估影像学 X ray HRCT 血气分析抗GBM抗体 A