脑肿瘤放化疗进展.doc

18 中国临床肿瘤学教育专辑 2007 脑肿瘤放化疗进展 北京大学第一医院 申文江 李洪振一、 脑肿瘤放射治疗 放射治疗是治疗脑肿瘤中的重要手段之一。随着放射治疗设备的改进与完善，放疗技术的不断进展，脑肿瘤的疗效也不断提高。一 放射线外照射EBRT 1. 常规外照射 常规外照射EBRT是大多数原发中枢神经系统肿瘤最常用的安全、有效的治疗方法。可用于单纯放射治疗，或术后放疗。术后放疗一般在术后 24 周内开始，或在伤口痊愈后开始。目前常用的 EBRT治 疗方案， 原发脑肿 瘤用常规 分割治疗 方案时 ，每 周 5 次，每日 一次， 1.8Gy 2.0Gy180cGy200cGy。每周 800cGy1000cGy。常用放疗总剂量为 50Gy60Gy，25 次30 次，5 周6 周。给予较高总剂量，或用较大的分次剂量每次2Gy时，可能会引起晚期中枢神经系统并发症。 为使肿瘤细胞放疗后产生的亚致死损伤或潜伏致死损伤不能修复，增加放疗的疗效，临床使用超分割或加速分割的放疗方案。超分割方案为每周治疗 5 天，每天治疗 2 次，中间间隔 4 小时6 小时。目的是使肿瘤细胞的 DNA 链发生双链断裂，肿瘤细胞死亡，或单链断裂无修复时机。超分割每次剂量1.3Gy，每日剂量2Gy。加速超分割常用每周治疗 7 天，每天治疗 3 次，间隔 4 小时6 小时。 文献报告，中枢神经系统肿瘤采用超分割或加速超分割方法，未能得到明显好处，但超分割与加速超分割治疗仍在试验中。 关于 EBRT 的作用，瑞典健康医疗技术评估委员会SBU作过系统综述。文献综述包括 9 个随机试验，1 个荟萃meat分析。资料有 2 个前瞻性试验，3 个回顾分析，4 个其他论文。总计 19 篇文献，包括4266 例患者。这个结果与 1996 年包括 11252 例患者的分析结果进行比较，二者结论相似。对高危恶性胶质瘤、级病人，没有根治治疗方法。从术后放疗中得出的结论，生存率的好处比单用支持治疗或化疗相比要好 3 个月4 个月。用超分割治疗比常规分割治疗可使高分级恶性胶质瘤能有较长的生存期，但没有统计学意义。只有 1 篇文献较大的随机试验证明，级胶质瘤预后不好的患者，用低分割治疗的结果相似于常规分割治疗后的结果。较短的治疗时间有利于患者。对于低分级胶质瘤，未能证明放疗使患者生存期延长。有些文献认为放疗使低分级胶质瘤患者症状缓解，因为没有对照试验研究报告，不能得出确切结论。 EBRT 常规放疗的适应证包括：、级恶性胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、大部分恶性松果体瘤、原发脑恶性淋巴瘤、恶性脑脊膜瘤、原始神经外胚层肿瘤PNET、颅内转移瘤、垂体非内分泌活性腺瘤特别位于幕上或蝶鞍周围、垂体内分泌活性肿瘤肢端肥大症、催乳素肿瘤、柯兴氏病、颅咽管瘤、低分级胶质瘤、眶内胶质瘤、儿童脑肿瘤等。 不考虑作为常规分割放疗，但复发后可用常规放疗的有：脑脊膜瘤、脊索瘤。 2. 三维适形放疗3DCRT 3DCRT 是用非共面上的 59 条射线束，从不同角度对准靶区进行治疗。射线聚集于靶区，使靶中国临床肿瘤学教育专辑 2007 19区能得到较高的肿瘤剂量，而周围正常组织受量比传统常规治疗方法减少 3050的剂量。3DCRT在原发和转移脑肿瘤中使用有逐年增加趋势。 Michigan 大学报道，用适形放疗比用常规平行对穿野的治疗计划，脑正常组织受量明显减少，3D-CRT 治疗计划中 95等剂量线包括的体积比常规治疗减少 50以上。较小的靶区接受 70Gy 以上的剂量，并未明显增加并发症。 Pu 等报告治疗 46 例低分级的幕上胶质瘤，用 3D 的 CT 或 MRT 设计放疗计划，肿瘤加 13cm 边界，剂量 45Gy50.4Gy，补量时照射野为肿瘤02cm 边界，剂量 59.4Gy。中位随访 32.9 月。11 例治疗失败，全部发生在照射野之内，发生失败的中位时间 53 个月。 Hess 等报告 66 例恶性胶质瘤的放疗结果，全部用个体治疗计划，总剂量 60Gy，靶体积为肿瘤体积2cm 边界， MST14 个月，86的复发发生在治疗靶区内。 关于技术问题，Marks 等认为，最好用 56 个非共面野，PTV计划靶区包括瘤床及水肿区，用立体、动态楔形板和多叶光栅MLC，剂量 60Gy64.8Gy，单次量 1.8Gy。Hakea 等比较用 CT 或 MRI 作3DCRT 计划，发现 MRI 的计划靶体积平均比 CT 靶体积边界大 0.5cm。 最近报告 3DCRT 治疗高分级恶性胶质瘤的结果，总量 90Gy，主要的失败部位仍是局部的高剂量区。这就证明，用高精度 3D-CRT 治疗，并未发生边界或远位转移的危险，提升剂量加强局部放疗效果的试验是可行的，特别是对高分级胶质瘤，更应进一步实验评估。 3. 适形调强放疗IMRT INRT 是 3D-CRT 治疗的先进形式，用 3 维靶体积，癌病灶不仅在治疗靶区内得到高剂量，而且靶区内剂量均匀，周围正常组织得到最小剂量的照射。恶性胶质瘤用 EBRT 治疗剂量很难超过 60Gy， 因为受到正常脑组织耐受剂量所限。Lee 等用 3D-CRT 的试验，剂量提高到 90Gy，78的失败发生在 95的等剂量区内。进一步的试验证明，恶性胶质瘤为晚反应组织，有较低的 / 比，对低分割、单次大剂量非常敏感。用 IMRT 治疗脑肿瘤，分次方案可以接受，使肿瘤得到充分的治疗剂量。Suzuki 等认为，肿瘤靶体积GTV的剂量为 70Gy/28 次，每天 GTV 剂量 2.5Gy，或临床靶体积CTV56Gy/28 次，每天2.0Gy，再用 IMRT 同时补量，治疗恶性胶质瘤有较好疗效。 Sultanem 等治疗 25 例多形胶质母细胞瘤GBM，用低分割加速放疗方案，顺向计划 IMRT，GTV60Gy， 20 天，每次 3Gy，但 PTV 最少 40Gy/20 次，每次 2Gy。治疗 4 周，每周 5 次。未见生存率提高。 Flord 等治疗 18 例 GBM，低分割 IMRT50Gy，每天 5Gy，治疗靶区为增强的原发灶，残余肿瘤，或手术腔，同时周围水肿区放疗 30Gy，每次 3Gy，结果全组生存率、病灶进展时间， 与常规分次比较都未见改进。好处仅是治疗时间从 6 周减至 2 周，对某些亚组患者症状有缓解。但脑坏死发病率增加，可能需手术处理。有脑坏死的患者可能生存时间延长。作者提出一个假设，坏死可能是 GBM 长期控制的指征，是一种“需要”的副作用。 Uy 等用 IMRT 治疗 40 例脑膜瘤，原发灶靶区体积 1.55cc324.57cc中位 20cc，平均靶区剂量4460Gy中位 50.4Gy，单次剂量 1.71Gy2.0Gy。作者的结论 IMRT 比常规放疗有利。 Bolsi 等比较 4 种不同放疗技术，3DCRT，IMRT， 立体定向放射手术立体定向放射手术及质子治疗。在靶区复盖和剂量均匀方面，质子优于光子；质子对正常组织危害更低，而 IMRT 和 3D-CRT 的结果最差。20 中国临床肿瘤学教育专辑 2007 目前仍需较多的试验证实 IMRT 的好处。 4. 立体定向放射手术， 立体定向放射手术 采用立体定向等中心旋转照射技术，将高能放射线在空间三维集束，聚焦在一个局限的病灶靶区，可以进行单次大剂量或分次大或小剂量照射，使肿瘤组织发生不可逆转的毁损。病灶靶区剂量在很短的距离内，从 90陡降到 10以下，靶区边缘剂量下降有如手术切割一样锋利，故称为“刀”。用钴60 作放射源为伽玛刀Gamma-knife， 用 X 线作放射源为 X刀X-knife。 此外还有用高能回旋加速器发生的质子或其他重离子射线进行立体定向放射手术的等中心旋转照射，包括单面旋转照射、非共面多弧度聚束照射、动态旋转、锥形旋转等。这些高线性能量传递LET射线，对中枢神经系统肿瘤，可提高靶区剂量，提高肿瘤局部控制率，减少周围正常组织损伤及并发症发生率。立体定向放射手术的方法和技术，明显优于 3D-CRT 和 IMRT。 伽玛刀治疗听神经瘤，病灶单侧或双侧，术后残留或原发，病灶30mm，边缘剂量 12Gy16Gy，中心剂量 19Gy40G。伽玛刀对听神经瘤的抑制率 9197，复发率 6。但伽玛刀对面神经、三叉神经损害率在 3035左右。听神经瘤治疗后 25听力立刻丧失，50听力逐渐丧失，25保留听力。边缘剂量低于 13Gy 时，听力保存率高。 伽玛刀治疗脑膜瘤，一般是颅底或深部脑膜瘤，或术后残留，病灶30mm35mm。放射边缘剂量10Gy25Gy，结果显效 5，有效 85，无变化 8，恶化 3。 垂体瘤用伽玛刀治疗时，肿瘤必须与视神经间距离2mm，术后复发或残留为伽马刀适应证。边缘剂量非功能性 12Gy20Gy，有功能性 25Gy35Gy。中心剂量 30Gy40Gy。伽玛刀治疗可以控制内分泌疾病，改善临床症状，防止复发，尽可能保留垂体功能。伽玛刀控制垂体瘤达 85左右。分泌型有功能的垂体瘤控制率柯兴氏病 7083，肢端肥大症 67，泌乳素瘤 49.5。 伽玛刀治疗的脑胶质瘤一般是肿瘤在重要功能区，难以手术。CT 或 MRT 上为实体，界限清楚，直径40mm。但因胶质瘤一般界限不清楚，单用伽玛刀治疗较为困难。放疗剂量根据胶质瘤的分化程度不同而有不同。、级胶质瘤边缘剂量在 12Gy-20Gy， 、级则为 18Gy-30Gy。也有用分次治疗，5天中治疗 3 次，使 MST 9 月23 月。高分级胶质瘤局部控制率 45.5，低分级胶质瘤治疗后 CR 25，PR 25，SD 28，PD 20。 伽玛刀治疗脑转移瘤，主要治疗颅内转移3 个，直径40mm。放射边缘剂量 12Gy30Gy， 中心剂量50Gy， MST 6 个月，局部控制率 8296。伽玛刀治疗恶性黑色素瘤脑转移，中位处方剂量20Gy14Gy24Gy。从立体定向放射手术算起 MST 7 个月，从脑转移算起 MST 9.1 月。二 近距离治疗brachytherapy 1. 后装组织间插植治疗 后装治疗技术是将施源器预先放入肿瘤相应部位，通过治疗计划系统设计剂量分布方案，再将放射源送入施源器中，对肿瘤进行放射。达到预期剂量后放射源自动回收到储源器中。这种方法是暂时性植入放射源，优点是脑肿瘤能得到准确照射剂量，工作人员隔室操作，防护安全。 后装治疗机按剂量率分为低剂量率LDR，0.42Gy/h、中剂量率212Gy/h、高剂量率HDR，12Gy/h三种。HDR 具单次剂量高，治疗时间短等优点，在临床得到广泛使用。后装治疗机具质量控制及保证系统，放射源到位精确达1mm，驻留时间精度达 1/1000 秒。中国临床肿瘤学教育专辑 2007 21 使用后装治疗机时，置管应按巴黎系统原则， 方法有 2 种，一种是开颅手术术中置管，常用于肿瘤部分切除术后，直视下插管，位置精确，可多管插植。这种方法的缺点是创伤较大，重要功能区和部位深在的肿瘤使用受限。另一种是立体定向手术置管，先安放定位头架，CT 确定靶区位置及植入导针的角度和位置。一般植入 13 根导管，注意避开重要功能区及大血管，因此根难符合巴黎系统原则。 参考点的设计应随肿瘤大小而定。若肿瘤直径 2cm，选择肿瘤中心为照射点，参考点范围距离施源管 1cm，肿瘤边缘恰巧被参考点的等剂量曲线包含。对于肿瘤来说，参考点以内的剂量均高于参考点剂量，这对肿瘤有较大杀伤。同时参考点以外正常组织的损伤较小。 参考点的剂量选择目前尚无定论。文献报告每次 6Gy-10Gy，每日 12 次，总量 40Gy。也有文献报告每次 5Gy12Gy，隔日一次，总剂量 10Gy35Gy，并配合外照射。Arizona 大学术后先行 EBRT 19240Gy54Gy，2 周4 周后再用 Ir 近距离放疗剂量 26Gy41Gy。中国海军总医院剂量每次 2Gy5Gy， 每日 1 次2 次，总剂量 30Gy50Gy。生殖细胞肿瘤每次 1Gy3Gy， 每日 1 次2 次，共 10次，总量 10Gy30Gy， 同时全脑放疗 25Gy30Gy。 192 Laibel 报道星形细胞瘤、级，用 Ir 后装治疗的 3 年生存率分别为 69、57和 12。 192 125Mundinger 报道 26 例脑干低分级星形细胞瘤用 Ir 后装治疗，29 例用 I 粒子植入，34 例仅作活检，5年生存率分别为 26.9、54.8和 14.7。海军总医院用后装定向治疗 160 例，其中星形细胞瘤低分级56 例，、级 69 例，生殖细胞瘤 15 例，脑转移瘤 9 例，脑膜瘤 8 例，神经外胚层肿瘤PENT1 例，脊索瘤 1 例，血管网织细胞瘤 1 例。肿瘤部位：大脑半球 116 例，基底节区 31 例，鞍区 6 例，小脑 3例，脑干 2 例。结果有效率 81.9。周陈华等报告 39 例脑胶质行 192Ir 后装治疗，开颅肿瘤切除术中置管29 例，CT 引导下立体定向置管 10 例，每次 8Gy-10Gy， 总量 30Gy50Gy。1 周2 周内完成治疗。近期症状改善率 77.8，1、3、5 年生存率分别为 87.1， 51.28， 43.5。海军总医院刘宗惠等对 56 例 192脑深部胶质瘤 Ir 植管放疗。肿瘤位于大脑半球深部 25 例，基底节区 13 例，三脑室后部 11 例，脑室内 4 例，小脑 3 例。30 例原发，26 例为术后复发胶质瘤。单管照射 39 例，双管照射 15 例，3 管照对 2例。照射剂量 35Gy65Gy，平均 56.5Gy。1、2、3 年生存率分别为 92.8，83.9，71.4。海军总医院对肺癌脑转移病例 19 例，均为 2 个以下转移灶行近距离置管 192Ir25Gy-35Gy，10 次12 次，7 天10天；EBRT 全脑放疗全脑放疗剂量 30Gy40Gy，3 周4 周。总缓解率CRPR84.2， 1 年局部控制率 60.0，MST 11 个月。随诊期内未见严重并发症。 综合文献资料，对恶性程度低、体积较小的肿瘤，单纯后装治疗可取得较好疗效，对恶性程度高，体积较大的肿瘤，后装治疗可迅速缓解症状和体征，配?EBRT 可延长生命、控制肿瘤生长。后装治疗对复发的恶性胶质瘤可重复放疗，重复治疗的间隔时间，文献报告 3 月11 月。1 例 GBM，3 年期间先后采用后装治疗 3 次，有效的控制肿瘤生长，延长了病人的生命。 2. 放射性粒子植入治疗 125 103 临床应用方法：放射性粒子植入，采用 I或 Pd 粒子，永久性植入肿瘤组织，使肿瘤坏死。植入粒子的方法可采用术中植入或立体定向选择导管植入，通过导管按治疗计划植入粒子。放射性粒子植入必须在植入粒子前进行术前治疗计划pre-plan，植入后再作 CT，进行质量评估post-plan，对植入的粒子进行重建，并进行剂量监测，得到 D90、V90 等参数值，即靶区 90体积得到的剂量，得到 90处方剂量的靶区体积百分比等。以此与边缘剂量mPD及处方剂量PD进行对比。如果靶区的 90体积可以22 中国临床肿瘤学教育专辑 2007得到 90的处方积量，就能使肿瘤得到根治。 不同脑肿瘤的组织病理要求不同处方剂量，至今未见有相关的放射性粒子植入的处方剂量PD报道。 放射性粒子植入后靶区剂量分布肯定不均匀，辐射剂量与距离放射源源的距离平方呈反比递减。而且离源近处的剂量变化要比离源处的剂量变化大。 动物实验证实，在 PD 范围之内的肿瘤细胞 97可能发生凝固性或液化性坏死。在 mPD 外 1cm2cm 处则未见明显损伤。 放射性粒子植入治疗的适应证：病灶性质明确，患者拒绝手术切除。肿瘤部分切除后，残留肿瘤不能再次手术。肿瘤位于重要功能区，手术风险太大。颅内肿瘤 EBRT 后效果不佳，粒子植入作为补充治疗。脑转移瘤，不超过 3 个。病灶范围局限，一般以 5cm 为宜，或 EBRT 后病灶缩小，植入粒子补量。 疗效评价：原发脑胶质瘤粒子植入治疗的结果文献报告不一。Mayt 等报告是 GBM 及分化差的 125星形细胞瘤AA，粒子植入可延长生存期。61 例 GBM 及 AA， I 粒子植入 MST 37 周；56 例 GBM 及 192AA，用 Ir 暂时植入近距离治疗，MST 28 月。1、2、3 年生存率分别为 92.8，83.9及 71.4。Koot 125 192等报告 45 例用 I、21 例用 Ir 作近距离治疗者 MST16 个月；对照 18 例 GBM，用切除EBRT， 125MST10 月，二组结果有显著差异。2003 年巴西圣保罗大学 Teixeira 等报告 138 例 I 粒子植入的经验，其中 50 例 GBM， 19 例 AA， 45 例低分级胶质瘤，23 例转移瘤，1 例脑膜瘤。PD 良性肿瘤 60Gy，恶性为 mPD 外 1Cm，60Gy。GBM 及 AA 还在粒子植入后 EBRT 54Gy。肿瘤位于脑叶 63，脑深部21.8，脑干 13.8。结果低分级胶质瘤平均生存 42 个月，5 年生存率 50以上。GBM 平均生存 15 个月，2 年生存率 40。转移瘤平均生存 10 个月。上述文献的结论认为，放射性粒子植入是安全有效的治 125疗脑瘤方法。低分级脑胶质瘤，Kreth 等报告低分级脑胶质瘤 I 粒子植入的疗效。WHO 分级、级星形细胞瘤 455 例，mPD 为 60Gy100Gy， 97 例毛细胞性星形细胞瘤WHO级，5 年和 10 年生存率分别为 84.9和 83。WHO级星形细胞瘤 250 例的 5 年和 10 年生存率分为别为 61和 51。作认为低分级且4cm 的胶质瘤，125I 粒子植入是特别有效的方法。恶性胶质瘤，美国 NIH 脑肿瘤协作组8701 试验结果，Selker 等于 2002 年报告，270 例恶性胶质瘤患者，137 例手术切除EBRT卡氮芥BCNU化疗，另 133 例用手术切除125I 粒子植入EBRTBCNU。粒子植入 mPD60Gy。 mPD 外 2cm处剂量为 15Gy。EBRT 全脑 45Gy/25 次肿瘤区补量 17.2Cy/10 次。肿瘤周缘剂量 60.2Gy/35 次。结果：125I 组 MST 68.1 周，对照组 MST 58.8 周，P0.101。本组 85是 GBM，MST 59.7 周，非 GBM 组 125为 154.3 周，二者差异明显。GBM 患者用 I 组 MST 延长64.0 周/58.1 周，无统计学差异。非 GBM 125组， I 植入生存期缩短14.8 周/225.4 周，但也无统计学意义。Laperriere 等的报告与上述文献报告相 125 125似，均认为 I 对恶性胶质瘤未见好处。复发的恶性胶质瘤， Zamorano 报告 60 例高分级胶质瘤 I粒子植入治疗结果。其中 57 例为星形细胞瘤粒子植入后再 EBRT，13 例未用 EBRT。肿瘤中位体积13.6cm3。肿瘤体积按 CT 图像决定，mPD 100Gy1 年。术后第 1 天用 CT 复查。结果 25 例存活患者平均随访 77.6 月3.5 月164 月。1 年、3 年、5 年和 10 年生存率分别为 86.7，60，50和 45.7。预后因素分析：年龄40 岁MST 61 个月/31 个月，P0.04，肿瘤浅表MST 66 个月/34 个月，P0.05，术前 KPS 评分7010 年生存率 42.9/9，P0.03。性别、肿瘤体积对预后无意义。全组MST 57 个月.有 19 例植入后再次手术，11 例为肿瘤复