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白血病Leukemia 刘立根 1 History Means whiteblood inGreekDiscoveredbyDr AlfredVelpeauinFrance 1827NamedbypathologistRudolfVirchowinGermany 1845 2 概念 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病 白血病细胞增殖失控 分化障碍 凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段 白血病细胞在骨髓和其他造血组织中增生并浸润其他器官和组织 而正常造血受到抑制 临床以贫血 出血 发热 白血病细胞浸润为主要表现 3 PhenotypeofthediseaseLeveloftheorganism lackofnormalmaturebloodcellsRBC pallor fatigueWBC infection feverplatelets bruising bleeding presenceofabnormalleukemiccellsenlargedspleen liver lymphnodes 4 Levelofcells accumulationofabnormalbloodcells leukemicblasts impaireddifferentiationincreasedproliferation cellsurvivalclonalabletoinfiltrateorgans MauroMJ NEJM2003 5 发病情况 我国发病率约2 76 10万人口 急性 慢性 5 5 1急性髓性白血病约1 62 10万人口急性淋巴细胞白血病约0 69 10万人口慢性髓性白血病约0 36 10万人口慢性淋巴细胞白血病0 05 10万 6 分类 classification 按自然病程及细胞的成熟度分类 一 急性白血病 acuteleukemia 起病急 病情重 自然病程一般在六个月以内 骨髓及外周血中主要为异常的原始细胞和早期幼稚细胞 二 慢性白血病 chronicleukemia 起病缓 发展慢 病程一般一年以上 骨髓和外周血以较成熟的细胞占多数 按细胞类型分类分为淋巴细胞型 粒细胞型 单核细胞型及一些少见类型 如红白血病 巨核细胞型 浆细胞型 嗜酸细胞型 嗜硷细胞型白血病等 7 病因 辐射损伤化学因素病毒因素遗传因素 8 Effectofageatexposureandtemporalpatternofdevelopingleukemiaaccordingtocelltype acutevs chronicgranulocyticleukemia ATB attimeofbomb FromOkadaS HamiltonHB EgamiN etal eds AreviewofthirtyyearsofHiroshimaandNagasakiatomicbombsurvivors JRadiatRes1975 16 suppl 1 164 9 病理生理 白血病是一种干细胞或克隆病 即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病白血病细胞增殖失控 分化成熟能力丧失 二次打击学说 Second hithypothesis 10 Multiplestepsarerequiredforleukemictransformation 11 急性白血病AcuteLeukemia 12 形态学分型 法 美 英 FAB 合作组 急性淋巴细胞白血病 acutelymphocyticleukemia ALL 可分为3个亚型 L1型 细胞分化较好 以小淋巴细胞为主 治疗反应较好 L2型 以大淋巴细胞为主 有大小不均 治疗反应相对较差 L3型 以大细胞为主 大小较一致 治疗缓解率很低 13 L1型 14 L3型 15 3个亚型的比较 16 急性髓性白血病 acutemyeloidleukemia M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 17 18 M0 急性髓细胞白血病微分化型 原始细胞类似淋巴细胞 核仁明显 胞浆透明MPO染色弱 电镜下MPO CD13 CD33 淋巴系抗原 19 20 M1即急性粒细胞白血病未分化型 未分化原粒细胞占骨髓非幼红细胞 90 POX 21 22 M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型 原粒细胞占骨髓非幼红细胞30 89 单核细胞 20 23 24 骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主 占非幼红细胞的 30 其胞核大小不一 胞浆中有大小不等的颗粒 M3a为粗颗粒型 嗜苯胺兰颗粒粗大 密集甚或融合 M3b为细颗粒型 嗜苯胺兰颗粒密集而细小 M3即急性早幼粒细胞白血病 25 26 依单核细胞形态不同 可包括下列四种亚型 M4a以原始和早幼粒细胞增生为主 原幼单和单核细胞占非红系细胞的 20 M4b以原幼单核细胞增生为主 原始和早幼粒细胞占非红系细胞的 20 M4c原始细胞即具粒系 又具单核细胞系形态特征细胞 30 M4Eo除上述特征外 有嗜酸颗粒粗大而园 着色较深的嗜酸性粒细胞 占5 30 M4即为粒 单核细胞白血病 27 28 M5为急性单核细胞白血病 M5a未分化型 骨髓原始单核细胞占非系细胞的 80 M5b部分分化型 其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的 30 原单核细胞 80 29 30 31 M6红白血病 骨髓幼红细胞 50 非红系细胞中原始细胞占 30 骨髓中幼红系细胞 50 且常有形态学异常 骨髓非红系细胞中的原始粒细胞 或原始 幼单核细胞 30 血片中原粒 或原单 细胞 5 骨髓中非红系细胞中原粒细胞 或原 幼单 20 32 33 M7巨核细胞白血病 未分化型外周血有原巨核 小巨核 细胞 骨髓中原巨核细胞 30 原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实 骨髓造血细胞少时往往干抽 活检有原始和巨核细胞增多 网状纤维增加 分化型骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主 34 35 急性T淋巴细胞白血病细胞表型 T ALL 36 急性非T淋巴细胞白血病细胞表型 non T ALL 37 急性髓性白血病免疫分型 38 MICM分型 MorphologyImmunotypeCytogeneticsMolecularbiology 39 WHO2008分型 40 41 临床表现 起病症状 贫血 anemia 出血 hemorrhage 发热 fever 体征 physicalsigns 肝 脾 淋巴结肿大 骨及关节表现 其他浸润体征中枢神经系统白血病 42 43 44 45 脑膜白血病 见于ALL及儿童AML 是白血病复发的根源 诊断 头痛 恶心 呕吐 脑膜刺激征 昏迷 颅神经受损表现 CSF压力升高 200mmH20 CSF生化及常规 WBC 10 uL或蛋白升高或糖下降 CSF病理 找到白血病细胞化验有其中之一即可诊断 46 实验室检查 laboratoryfeatures 47 2020 1 3 48 血象 bloodsmear 白细胞多数在10 50 109 L 少部分 5 109 L或 100 109 L 白细胞过高或过低其预后较差 分类计数 表现为粒 淋或单核中的某一系细胞大量增殖 大部分为中间型幼稚细胞 少数为成熟细胞 如仅见原始细胞与成熟细胞 而无中间型细胞存在 称为 白血病裂孔现象 如果周围血原始及幼稚细胞极少或缺如 称为 非白血性白血病 此类病人必须作骨髓穿刺检查方能确诊 49 骨髓象 bonemarrow 骨髓穿刺检查是诊断急性白血病的重要方法 骨髓涂片有核细胞大多数是增生明显活跃或极度活跃 也有少数为增生活跃或增生减低 增生的核细胞主要是原始细胞和早期幼稚细胞 白血病细胞 原粒始细胞 型 原单 幼单或原淋 幼淋 20 可诊断为急性白血病 50 骨髓象 bonemarrow 白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞不同 细胞大小相差甚大 胞浆少 胞核大 形态不规则 常有扭折 分叶 切迹或双核等 核染色质粗糙 核仁明显 数目多 核分裂象多见 51 骨髓象 bonemarrow 核浆发育不平衡 胞核发育往往落后于胞浆 胞浆内易见空泡 胞浆出现Auer小体是急性非淋白血病诊断的重要标记之一 骨髓中其他系列细胞减少 巨核细胞增生显著减少或缺如 除M7外 红系细胞增生明显抑制 降M6外 52 53 54 细胞化学 cytochemistry 55 56 57 58 生化检查 biochemistryexamination 溶菌酶尿酸电解质及酸硷平衡 59 染色体检查 chromosomalexamination t 15 17 t 8 21 inv 16 t 9 22 t 4 11 60 白血病常见染色体异常 受累基因和临床类型 61 鉴别诊断 62 1 白血病与MDS的鉴别 1 MDS突出表现为病态造血 2 原始细胞 20 3 骨髓活检显示ALIP AbnormalLocalizationofImmaturePrecursor ALIP即正常骨髓原始或早幼细胞位于骨内膜下 均匀分布 而MDS时 这些细胞可聚集成簇 且位于BM中央 ALIP可辅助诊断MDS 且与预后有关 有ALIP者预后差 易转为白血病 63 2 白血病与急性再生障碍性贫血鉴别 白血病可表现三系减少 见于非白血病性白血病 急性低增生性白血病 多见于老年人 进展缓慢 脏器不大 骨髓增生减低 胸骨压痛 肝 脾 淋巴结肿大 骨髓象明显区别 原始细胞 30 再障NAP升高 64 3 类白血病反应 有些类白血病反应的原始细胞或异形细胞比例较高 甚至达到急性白血病的诊断标准 细致进行形态学及细胞化学检查积极寻找致病原因作出鉴别NAP 65 4 传染性单核细胞增多症和传染性淋巴细胞增多 无贫血及血小板减少骨髓原始细胞和早期幼稚细胞不增高 66 Prognosticfactors ALLage initialwhitebloodcellcountfavorable 1 10yearsinvolvementoftheCNS unfavorable blastcytogenetics translocations favorableunfavorablet 12 21 TEL AML1MLLgenerearrangementhyperdiploidyt 9 22 BCR ABLPh1earlyresponsetotreatment 67 AMLblastcytogenetics translocations favorableunfavorablet 8 21 AML1 ETO 7t 15 17 PML RAR inv 16 CBFb SMMHCearlyresponsetotreatment Prognosticfactors 68 治疗 Treatment 69 完全缓解标准 CR 骨髓象 原始细胞 5 红系 巨核细胞正常 血象 Hb 100g L 男 或 90g L 女和儿童 WBC正常 中性粒细胞绝对值 1 5 109 L PLT 100 109 L 外周血白细胞分类中无白血病细胞 相关的症状及体征消失 PR为1 2项未达标 NR为三项均未达标 70 持续完全缓解 continualcompleteremission CCR 完全缓解之日 无白血病复发达3 5年以上长期存活 long termsurvival 确诊日 5年或以上临床治愈 clinicalcure 停止化疗5年或无病生存 diseasefreesurvival 达10年 其他判断标准 71 白血病的治疗方法 化学疗法诱导分化疗法诱导凋亡疗法免疫治疗放射治疗造血干细胞移植基因治疗支持治疗 72 细胞增殖周期与细胞分群 细胞增殖周期是指细胞从一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的一段时间 在一细胞周期中细胞发生了一系列变化 特别是DNA含量增加了一倍 并且平均分裂为与母细胞相同的两个子细胞 整个细胞增殖周期分为连续进行的四个时相 期 73 1 G1期 为DNA合成前期或分裂后期 此期为DNA复制作准备 包括DNA前体物 DNA聚合酶等的形成 2 S期 DNA合成期 在G1期的准备下 此期进行DNA复制 使细胞原有的DNA含量增加1倍 3 G2期 DNA合成期后期 此期DNA复制已完成 但蛋白质 RNA仍在进行合成 4 M期 为有丝分裂期 在此期中合成已降到最低水平 染色体形成并纵裂为二 平分给两个子细胞 74 细胞分群 增殖细胞群 或称周期中细胞 此群细胞处在不断增殖 分裂之中 在肿瘤组织中此群细胞数量较多 使肿瘤不断增大 这部分细胞在整个细胞群中的比例称为生长比率 growthfraction GF GF高的肿瘤瘤体倍增时间 doublingtime DT 较短 对抗癌药的敏感性亦较高 是化疗药物较易杀灭的细胞群 G0期细胞群 属于后备细胞 以备再进行增殖之用 对于正常细胞来说 这部分细胞是应该受保护的细胞 对于肿瘤细胞来说 这部分细胞又是肿瘤复发的根源 此群细胞对抗癌药物敏感性低 因此也是化疗药物不易杀灭的细胞群 无增殖能力细胞群 多是已分化成熟的细胞 如骨骼细胞 神经细胞等 在肿瘤中这部分细胞很少 对化疗意义不大 75 化疗原则 早期足量联合间歇个体化髓外白血病的防治 76 早期与足量 任何肿瘤发现越早 治疗效果越好 与肿瘤细胞负荷量大小有关 某些药在一定剂量范围内 剂量增加1倍 白血病细胞杀伤率增加10倍 即在剂量允许范围内 药物剂量越大 疗效越好 77 联合 是化疗的重要进展之一 其具体意义为a CCSA与CCNSA联合 b 作用于不同周期的药物联合 c 通过联合 减轻药物毒副作用 增加疗效 细胞周期G0 G1 S G2 M 78 化疗药物分类 按细胞周期分类 79 烷化剂抗代谢类抗生素类植物类杂类激素免疫增强剂 80 常用联合方案 ALL VPVDPVLPVLDPVMPVAPAML DADAEHADHOAPHA等 81 急性髓性白血病DA3 7方案DNR40 60mg m21st 3thAra C100 200mg m21st 7th急性淋巴细胞白血病VDLP方案VCR2mg m2weeklyDNR30 60mg m21st 3thL ASP500IU m2 d 10dPred40mg m2 d 标准诱导缓解方案 82 间歇与反复治疗 白血病细胞周期较正常长 以此为依据 每次化疗7 10天 可使各个细胞周期的白血病细胞充分杀灭 间歇1 2周 正常细胞周期短 恢复充分 再反复进行化疗 即可使白血病细胞越来越少 正常细胞越来越多 直至恢复正常 白血病诊断时 体内细胞达成1010 13 CR时为108 9 此时体内仍有大量白血病细胞 因而需反复巩固强化治疗 维持缓解 防止复发 延长存活期 83 具体化疗过程 诱导缓解治疗缓解后治疗巩固治疗维持治疗强化治疗 早期和后期 84 急性早幼粒白血病 M3 的治疗 M3临床特征 DIC 出血倾向 72 94 诱导分化剂的应用 小剂量化疗 Ara C及Har 全反式维甲酸 ATRA 1 25 OH 2D3 亚砷酸注射液联合治疗方案 ATRA 砷剂 化疗DIC的治疗治疗原发病新鲜血浆 小剂量肝素 85 ATRA 应用指征 初治 对化疗耐药或用化疗取得CR后复发的APL患者 用法 ATRA45mg m2 d毒副反应 维甲酸综合征皮肤黏膜CNS毒性其他CR后的治疗 化疗 BMT PBSCT 86 全反式维甲酸 ATRA 在体内及体外诱导急性早幼粒细胞白血病 APL 细胞分化 是抗恶性疾病分化治疗中的第一次成功实践APL具有特异性的染色体易位 即t 15 17 该易位导致PML基因和维甲酸受体a RARa 基因发生融合并进一步表达PML RARa融合蛋白 PML RARa对ATRA反应基因产生转录性抑制 该抑制和APL的分化阻滞有关 ATRA的作用靶点为PML RARa并调节其机能 ATRA的分子机制之一即是下调PML RARa 同时也具有减缓转录抑制的作用 ATRA治疗机理 87 砷剂治疗 至今全世界已经治疗了3400例 尤其是对复发性APL更加有效 现