微量尿蛋白的再认识.ppt

微量蛋白尿的再认识 段红伟 释过往之成法 法其所以为法 吕氏春秋 察今 微量蛋白尿 目录概述蛋白尿定义蛋白尿的检测与分类微量蛋白尿概述非糖尿病型蛋白尿 糖尿病型蛋白尿防治 蛋白尿 蛋白尿概述 蛋白尿 概述尿液的形成 尿液是由流经肾脏的血液 经肾小球滤过 肾小管与集合管的重吸收和排泄所产生的终末代谢产物尿液来自于血液 其组成与性状可反映机体的代谢状况 并受各系统功能状态的影响尿液检测的意义 协助泌尿系统疾病的诊断 观察治疗效果协助其他系统疾病的诊断用药的安全监护 蛋白尿 蛋白尿 化学检测 定义 尿蛋白定性试验阳性 或者定量实验24h 150mg 称为蛋白尿机制 肾小管毛细血管壁断裂或电荷屏障改变 使大量高 中 低分子量的蛋白质漏出95 蛋白在近曲小管重吸收 肾小管受损 其重吸收功能障碍出现蛋白尿血中中小分子量蛋白 肌红蛋白 血红蛋白 免疫球蛋白轻链等 异常增多 超过肾小管重吸收能力 出现于尿中髓袢升支 远曲小管起始部分泌过多Tamm Horsfall T H 糖蛋白 蛋白尿 蛋白尿的检测方法 定性与定量定性法 磺基水杨酸法 加热醋酸法 试纸法定量法 双缩脲法 染料结合法等两法相关性 参考定性 定量 0 2 1 0g 24h定性 定量 1 2g 24h定性 定量 多 3g 蛋白尿 蛋白尿的分类 两分法 根据滤过膜损伤程度及蛋白质组分分类选择性蛋白尿 以清蛋白为主 加少量小分子蛋白 无大分子蛋白 C3 4 IgG A M 半定量多为 典型病例肾病综合征非选择性蛋白尿 尿中存在大分子蛋白质 补体 免疫球蛋白 中小分子蛋白质半定量 表明肾小球毛细血管壁严重损伤 疗效不太满意 预后欠佳多为原发性肾小球疾病 亦可见继发性 蛋白尿 依据临床意义分类生理性蛋白尿 暂时的 无器质病 剧烈活动 发热 精神紧张 交感神经兴奋 药物 肾血管痉挛 充血 通透性增加病理性蛋白尿 多为持续性 肾脏内 外疾病所致肾小球性蛋白尿 最常见 肾小球滤过膜通透性 电荷屏障受损 常见原发性肾小球肾炎 肾病综合征等 继发性糖尿病 高血压 系统性红斑狼疮 妊娠高血压综合征肾小管性蛋白尿 炎症或中毒致近曲小管对低分子量蛋白重吸收减弱常见于肾盂肾炎 间质性肾炎 肾小管性酸中毒 重金属 铋 镉 汞 中毒 药物 氨基甙类药 多粘菌素B 肾移植等混合性蛋白尿 肾小球 肾小管同时受损 如肾小球肾炎或肾盂肾炎后期 同时累及球或管的全身性疾病 糖尿病 系统性红斑狼疮 蛋白尿 病理性蛋白尿 溢出性蛋白尿 血浆中出现异常增多的小分子量蛋白质 超过肾小管重吸收能力所致 血红蛋白尿 肌红蛋白尿即属此类 见于溶血性贫血 挤压综合征等 另外较常见的凝溶蛋白 多发性骨髓瘤 浆细胞病 轻链病等组织性蛋白尿 因肾组织被破坏 或肾小管分泌蛋白 T H蛋白 增多所致 多为小分子蛋白质尿 T H糖蛋白为主要成分假性蛋白尿 因尿中混有大量血 脓液 粘液等成分 导致蛋白定性试验阳性 肾本身一般无损害 经治疗可很快恢复正常 见于肾以下泌尿道疾病 膀胱炎 尿道炎 尿道出血 前列腺疾病 阴道分泌物混入尿中等 微量蛋白尿 微量蛋白尿 微量蛋白尿 概述定义 尿常规检查对白蛋白不敏感 300mg L方能检出 故将 300mg L 定义为微量蛋白尿放射免疫法 比浊和酶联免疫吸附法的应用 定义更为 30mg L 定义与分类 M男性F女性 蛋白肌酐比率 mg mmol mg g 蛋白 mg L 24h尿蛋白 mg 24h 夜尿定量蛋白 ug min 正常 微量蛋白尿 蛋白尿 30 20 20 2 5M 3 5F 20M 30F 30 300 20 200 20 200 2 5 25M3 5 35F 20 200M30 300F 300 200 200 25M 35F 200M 300F 免疫荧光层析法 正常值 20mg 王小平 微量蛋白尿 检测标本采集 夜间尿在个体间的变化很小 检测繁琐 随机尿临床应用最多因尿蛋白受尿肌酸酐的影响 有学者提出白蛋白 肌酸酐比率 以排除尿量不同 尿白蛋白量不同的影响白蛋白 尿肌酸酐比率需划分年龄 性别层次 临床多倾向于清晨初次尿样本 多个指南推荐使用白蛋白 尿肌酸酐比率 检测随机尿提议高血压患者一年检测一次蛋白尿 清晨尿蛋白含量 20mg L 应进一步收集24h尿 两次晨间尿标本均 20mg L 即可诊断微量蛋白尿 同时检测白细胞 硝酸盐 以排除泌尿系感染影响因素 尿路感染 姿势 运动 饮食 昼夜节律以24h尿蛋白总量为金标准时间不同尿容量不同 尿蛋白含量亦随之变化 微量蛋白尿 非糖尿病性微量蛋白尿 微量蛋白尿 发病机制 目前认为 肾小球功能紊乱 障碍 如肾容量减少或 和 选择性发生改变 肾小球血流动力学自身调节机制存在障碍 或肾小管重吸收白蛋白功能下降等难以想象小量尿白蛋白丢失 以特别的肾机制解释不断上升的心血管发病率与死亡率一种新概念 以为蛋白尿是由全身性的内皮与血管功能不良造成的 因此推测微量蛋白尿中的一些白蛋白是从毛细血管中逃逸的 从而得出蛋白尿是反映全身性毛细血管损伤的肾脏指标 亦可认为是内皮通透性增高粥样硬化病变的起始和发展 但这种特殊类型的内皮功能障碍 本质上不同于动脉粥样硬化伴随微量蛋白尿在高血压患者中的死亡率上升至四倍 并作为独立危险因素 足以认为微量蛋白尿是以不同于动脉粥样硬化机制来影响 微量蛋白尿 关联性近20年的研究显示 在特发性高血压患者中 尿白蛋白渗漏和血压值之间 尤其收缩压值 有着显著的关联不断地尿白蛋白渗漏 更倾向于一些代谢紊乱患者 不存在缺陷干扰颗粒 导致的心血管疾病 如向心性肥胖 代谢综合征 吸烟 高同型半胱氨酸中毒 非糖尿病患者高血糖症 高胰岛素血症等有学者认为此症有基因基础关注高脂血症 原发性高血压患者 更多尿白蛋白渗漏的价值与血清中不断上升的甘油三酯 载脂蛋白B和低密度 高密度脂蛋白有联系但一种代谢性疾病 纯合性家族性高胆固醇血症患者 与早期动脉粥样硬化有关 无微量蛋白尿升高微量蛋白尿相比无蛋白尿者 左心室肥厚发病率更高 B超 从病理生理角度 心脏指数与心血管疾病危险因素与微量蛋白尿一致 微量蛋白尿 患病率由于研究方法和生物起源的差异性 患病率结果跨度很大研究方法差异 不同的尿液收集过程 应用不同的截断值 白蛋白排泄每天都有显著变化 尿液收集一次数据偏高 单行本时則偏低生物起源差异 男性高于女性 非 美洲人种高于白种人 老年人高于年轻人美国宾夕法尼亚大学的EmileMohler 埃米尔 莫勒 女士和RaymondTownsend 雷蒙德 汤森德 医生 在其编写的 高血压与心血管疾病现代治疗学 中指出 年龄28 75岁 收集晨尿样本和两个连续24h尿液样本 3432名 晨尿浓缩白蛋白 10mg L 定义为微量蛋白尿 且24h尿液样本平均值在30 300mg 24h 无泌尿系感染症状 患病率6 高血压患者13 314名 未知未治疗14 657名 微量蛋白尿 预测价值微蛋白尿作为显著的早期指标 预测未来会发生心血管疾病 且重复出现并独立于其它危险因子 年龄 性别 胆固醇 体重指标 吸烟 血压 血糖 左心室肥大等其致死率远高于这些传统危险因子及心血管疾病本身丹麦MONICA研究中发现 原发性高血压中被定义尿白蛋白 肌酐比值 截断值 上限1 1mg mmol的微量蛋白尿最可能预示缺血性心脏病发生 这种发生率被微量蛋白尿的发生而加强 若同时对传统危险因素一并干预 将使危险度由4 2将至3 5微量蛋白尿的另一个靶器官损害 是左心室肥大 并在危险度预测时相互依扶微量蛋白尿是肾衰竭的一项指标 无证据表明微量蛋白尿是原发性高血压发展为肾功能不全的必然危险因素 但为肾小球滤过率 GFR 损失的危险因素 术前评估 老年 并发慢性病者一项参考指标 微量蛋白尿 糖尿病性蛋白尿 微量蛋白尿 概述糖尿病肾病定义 病史十年以上 持续蛋白尿 500mg d无其他肾病证据 即可诊断糖尿病肾病 是严重的糖尿病微血管和大血管并发症 还包括眼底 心血管及神经系统疾病过去二十余年 多数工业化国家因2型糖尿病激增 使得糖尿病肾病引起的肾病终末期 ESRDS 发生和流行在我国 因生活习惯 饮食结构 工作节奏的变化 亦有2型糖尿病激增的趋势美国肾脏数据系统 USRDS 显示 90 强糖尿病肾病终末期患者为2型糖尿病 微量蛋白尿 病理1型或2型糖尿病患者的肾活检很难区分糖尿病引起的肾脏损伤影响肾小球 小动脉 肾小管及间质组织 肾小球毛细血管狭窄 透明质动脉硬化 肾小球硬化或者闭塞 间质纤维化肾小球损伤包括毛细血管内弥散小结状的肾小球硬化症 特点是毛细血管壁和肾小球基底膜的系膜增宽增厚 导致毛细血管狭窄 肾小球血流减少小结病变 毛细血管间肾小球硬化症 过碘酸Schiff染色阳性的肾小球组织呈弥漫性损伤 免疫荧光镜下见 白蛋白进入增厚的基底膜另有 透明质沉淀 即渗出性或渗入性损伤 出现在小动脉 形成透明质小动脉硬化 出现在毛细血管壁 形成所谓纤维帽及Bowman囊小动脉的透明变性 影响了入球及出球小动脉 微量蛋白尿 自然病史 5个不同分期 第一期 肾小球高滤过和肾脏增大 GFR 正常同龄人20 40 由激素 高血糖 肾脏血流增加 肾小球静水压升高所决定 1型初始第二期 早期肾小球损伤或轻微正常蛋白排泄期 1型1 5年至3年之间 可为正常白蛋白排泄 但运动或代谢控制不良时 即可出现微量蛋白尿一二期治疗目标 HbAIC 7 第三期 微量蛋白期或糖尿病肾病初期 特点 病史5 10年 微量蛋白尿 30mg 24h 或20ug min 且 300mg 24h或200ug min 另一特点 高血压 尿标本 多月份2次或多标本均发现可诊断 以免剧烈运动 高血压 发热 血糖控制不良 充血性心力衰竭 摄高盐影响三期治疗目标 血压 130 80mmHg 应用ACEI ARB药物 HbAIC 7 LDL 100 改变生活方式 评估并治疗并发症 微量蛋白尿 自然病史第四期 临床糖尿病 特点 尿蛋白 300mg 24h 伴GFR持续下降 或高血压恶化 自然病史 1型从开始15 20年 2型诊断后5年以上 持续蛋白尿 低蛋白血症 胶体渗透压降低 导致肾病综合征 尿蛋白 3 5g d 第五期 应用强化降压 降糖治疗前 1型糖尿病控制不良的情形下20 40年 约30 40 患者发展为终末期肾病四 五期治疗目标 一般处理 减肥 生活方式改变 低蛋白饮食 患者及家庭成员的健康教育治疗方面 血压 125 75mmHg HbAIC 7 LDL 100 避免高钾 红细胞容积 35 ACEI或ARB药物及利尿剂1到2种的应用 肾病专家尽早协助评估治疗并发症 血液透析 寻找肾源 微量蛋白尿 2型糖尿病肾病发病机制 从前是高血糖与血流动力学改变之重要性的争议5万年前 人类的祖先为了应对狩猎不足面临的长期饥饿 某些基因参与规范有效地摄入和使用染料储存 假说称之为 节俭基因 持续过多摄入 不运动 干扰打乱了正常代谢而治病当下研究 高血糖通过4种生化机制对肾脏 神经系统 视网膜等产生毒害 提高醛糖还原酶的活性 形成更多山梨醇积聚于细胞内 胞内渗透压升高 Na K ATP酶活性降低 胞内氧化还原电位改变 无抑制药物激活蛋白激酶C PKC 胞内高血糖使甘油二酯 DAG 合成增加 DAG刺激糖尿病模型的血管壁细胞 视网膜及肾小球PKC的 异构体加速糖激化终产物形成 AGES 大量存在于视网膜 肾小球血管周围 提高通透性 黏附因子表达 单核细胞进入 致血管损伤 氨基胍抑制AGE合成 比多胺抑制AGE受体 微量蛋白尿 加强氨基己酸途径 其受谷氨酰胺果糖 6磷酸氨基转移酶 GFAT 调节 GFAT超表达提高了转移生长因子 TGF 1的水平 TGF 1反过来诱导了糖尿病肾病的系膜扩张 另外 高血糖可能通过该途径诱导糖尿病肾病的易感性和GFAT的表达微血管并发症的统一概念四种途径抑制剂有一定作用 但仍缺乏对其损伤的统一认识Brownlee等证实 线粒体电子转运链引起的线粒体过氧化物过多是解释糖尿病并发症的一个统一机制 过氧化物刺激醛糖还原酶活性 DAG合成 胞内AGE形成 继而激活蛋白激酶C 己糖胺形成增加血液动力学改变的作用糖尿病早期阶段滤过率增加 缘于肾小球毛细血管血流灌注增加 静水压增高 血压升高 同时致以后形态学改变 渐进性蛋白尿高血糖下 ACEI降低防止肾小球高压 小动脉高阻力 结构改变 蛋白尿产生 高血流致高压力 致细胞形态改变 微量蛋白尿 微量蛋白尿的防治 微量蛋白尿 治疗 现代医学糖尿病肾病 抗高血压药物治疗可降低蛋白尿 包括血管紧张素 血管紧张素 受体拮抗剂 ACEI 并证明这类药物保护肾脏功能优于其他任何药物 在明确的肾病中 尿蛋白 300mg d 这些药物能降低终末期肾病的发生糖尿病肾病 非糖尿病肾病 ACEI降低蛋白尿效果更好 ACEI ARB已成为一线保肾药治疗原发性高血压药物中 ACEI ARB降低尿蛋白排泄作用 优于其他降压药 LIFE研究氯沙坦更优越基于微量蛋白尿在心血管事件中的特殊危险性 控制更低的目标血压值是必须的 ACEIfosinpril 福辛普利 组和3 羟基 3羧基辅酶A还原酶抑制剂 普伐他汀 组对照研究 他汀降低胆固醇对蛋白尿及心血管事件无影响 相对危险度下降13 ACEI降低蛋白尿30 心血管发病 死亡率相对危险下降40 蛋白尿越高 ACEI的心脏保护作用愈强 而与血压基线值无关 微量蛋白尿 趋向滴定性降压药治疗微量蛋白尿降低微量蛋白尿与心血管的保护机制不甚明了 相比检测其他心血管危险因素及治疗效果 微量蛋白尿较易检测与定量蛋白尿每降低50 心血管事件危险度則下降18 心力衰竭降低17 特发性高血压中 微量蛋白尿水平与心血管疾病发生率有密切的关系其水平越低越好研究表明 参照蛋白尿治疗而言 治疗过程中达到任何严重程度的血压 也不会影响心血管事件的危险度干预肾素血管紧张素系统因子可降低微量蛋白尿 而非预期的单纯降低血压水平 反之设想 在有蛋白尿的高血压患者中 这些因子与心血管保护间一定存在紧密的关系这些因子对剂量 血压 剂量 蛋白尿曲线的效应不同 前者较小 而后者较大 微量蛋白尿 关于中医治疗蛋白尿的中医辩证 蛋白质为形成精血之基本物质脾气亏虚 脾为后天之本 吸纳谷气精微 充盈先天之本肾脏 脾气亏虚不能升清 又失固涩 肾失静养 肾气亦虚 封藏作用渐失 精液丢失 症见 尿中泡沫很多 面色萎黄 倦怠无力 纳减便溏 下肢浮肿 舌淡体胖边有齿痕 苔薄白 脉细弱或沉缓 治则 益气健脾 方用四君子汤 参苓白术散加减肾失固涩 肾为先天之本 主收藏 主气化 司开阖 开则泄浊毒 阖则固精液 肾虚则固涩失 出现蛋白尿 脾肾为本 相互影响 相辅相成 症见 尿中泡沫量大 腰部酸痛 小便清长 夜尿频多 舌体胖嫩 脉沉细无力 治则 补肾固涩 方用缩泉丸 桑螵蛸散金锁固精丸等加减 微量蛋白尿 风邪为先 伤寒杂病论 风邪为百病之长 中于项 则下太阳甚则入肾 风邪最易侵袭卫表 风邪犯肺 肺不能接受脾上输之水津 亦不能纳入肾气以蒸化浊中之精 致水精不能输注全身 下走膀胱而出现蛋白尿 同时肺中水精不能下行 停聚为痰 痰阻气机 影响血运 肺难朝百脉 血滞为瘀 瘀痰互结 病情迁延 百病不效 痰也 风邪由表及里 直中伤肾 风性开泄 肾封藏失职 出现蛋白尿 症见 感风热 面红浮肿 恶寒发热 头痛咽痛 或咳嗽 小便短赤 舌红苔薄黄 脉浮数 感风寒 面白浮肿 恶寒重 发热轻 咳嗽气促 痰白 肢节酸痛 舌淡红苔薄白 脉浮紧治则 风热者 辛凉解表 银翘散加减 风寒者 辛温解表 荆防败毒散加减 病程迁延 倦怠懒言 素易外感 咳而短气 声音低弱 面色无华 畏风形寒 或有自汗 舌淡苔薄白 脉虚弱 为 肺气亏虚 玉屏风散加减 微量蛋白尿 湿热雍盛 湿分内外 湿毒内蕴 郁而生热 湿热之邪困阻中焦 扰乱下焦 致肾气不固而精气下泄 热为阳邪 性主开泄 肾受湿热熏灼而固摄功能失调 精关开多阖少 蛋白精微随尿而下 痰者 津液所化 湿伤脾 凝浊而生 痰生血瘀 同时 精微长期丢失 脾肾虚损加重 进一步导致脏腑运化失调 水湿痰浊 症见 尿中泡沫很多 胸脘痞闷 纳呆 烦热口渴 小便黄赤 大便干结 舌苔黄腻 脉濡数 治则 清热利湿 方用四妙散 三仁汤加减 常用金银花 野菊花等清热解毒药 不仅有杀菌 抗病毒功效 而且 能够激发非特异性免疫 抑制过度免疫反应 使炎症及组织损伤得到改善 湿热分离是治疗肾病湿热症的关键 多属苦寒之品 久用不仅有伤脾胃 而且还会损及肾脏 治疗中需辩证使用 适量使用 配伍使用 微量蛋白尿 瘀血阻络 瘀血是脏腑功能失调的病理产物 又是导致脏腑功能失调的病理因素 相互作用 贯穿始终 病之初 邪气侵扰 肾络气血闭阻 至水肿出现 水病及血 而致瘀 蛋白尿常伴镜下血尿 谓血不归经 离经之血必成瘀 蛋白精微遗失的过程 始终伴有血瘀 经主气 络主血 蛋白尿病位在肾络 病机为血瘀 症见 尿有泡沫面色晦暗 皮肤瘀斑 肌肤甲错 腰痛固定不已 痛如针刺 夜间加重 舌质紫暗 或瘀斑 脉涩 治则 活血化瘀 方用桃红四物汤或血府逐瘀汤加减 活血化瘀药能改善肾脏微循环 减少免疫复合物沉积肝气郁结 肝失疏泄 木乘土 影响脾之升清 肝肾同源 肝气郁结肝精不足 肝肾不能相养 肾精亏乏 固摄失司 症见 尿中很多泡沫 症状轻重随情绪波动 胸肋胀痛 脘胀纳差 善太息 舌淡薄白 脉弦 治则 柴胡疏肝散加减 肝郁过久 水泛肌肤 可用柴苓汤加减 微量蛋白尿 小结微量蛋白尿多无其他明显不适或体征 此时以预防为主蛋白尿早期多感风邪 面部或眼睑浮肿 治疗应以清除外邪 解表利水为主 不宜过早使用收涩固精类药物 以免邪留体内中期正虚 勿忘扶正 健脾 湿热瘀血并存 当综和兼顾 苦寒不可太过 辨证配伍 以免伤正病程长者 应以扶正为主 依据辨证 别以健脾 固肾 或二者兼顾恢复期 湿热将退 瘀血渐去 此时用药不可过用温补滋腻之品 一则防止助邪复燃 二则防其滋腻伤胃潜在微量蛋白尿危险及诊断者 有以单药防治可资丹参酮注射液40 60mg 4 6支 0 9 NS 或5 GS 200 250ml 或者灯盏花素注射液20 40mg 1 2支 5 GS 或0 9 NS 200 250ml 10 15天一疗程活血化瘀中药制剂 阿司匹林等抑血小板药 单药口服 微量蛋白尿 关于临床治疗肾病蛋白尿的研究方案卡托普利辅助黄芪治疗糖尿病肾病方法 卡托普利12 5mg t i d 加黄芪60g 水煎服 b i d 或黄芪注射液20ml 0 9 NS200ml pH值接近 ivDrip qd机制 卡托普利 ACEI类 扩张肾小球小动脉 尤为出球动脉 使肾小球滤过下降 抑制肾脏肥大 系膜区扩张以及肾小球基底膜肥厚 抑制肾脏前列腺素的合成 使前列环素 PGL2 扩张入球小动脉 减少 减轻肾脏高滤状态 降低内皮素合成 抑制内皮素介导的促生长作用 清除自由基 通过增加骨骼肌对胰岛素的敏感性 改善糖尿病症状 黄芪 中药上品 扶正固本 补气升阳 补五脏诸虚 现代医学证明 黄芪皂甙可稳定细胞膜 调节细胞能量代谢 促进肝脏蛋白合成 抑制毛细血管通透性 减少尿蛋白漏出 抑制血栓素合成及5 TH合成释放 改变高凝状态 减轻内皮损伤 改善微循环 减轻缺血再灌注损伤 诱生干扰素 清除自由基 调节免疫 增强抗病毒 微量蛋白尿 疏血通注射液联合黄葵胶囊治疗糖尿病肾病方法 疏血通注射液6ml 0 9 NS200ml ivDrip qd 黄葵胶囊5粒 0 5g 粒 t i d 15 20天一疗程机制 疏血通注射液 其主要成分为水蛭和地龙 水蛭性寒味苦 破血痛经 水蛭素是凝血酶的特效抑制剂 使血液不能凝固 降低纤维蛋白原 并溶解已形成的微血栓 减低血液黏度 地龙性寒味咸 清热解