药物合成技术.ppt

第一章绪论 制药工艺学 一 什么是药物 药物的作用 1 凡能用于疾病的预防 治疗与诊断 以及能使机体的功能发生某种变化的物质 都称为药物 1 按照药物的作用分类 预防药 治疗药 诊断药 保健药 二 药物的分类 化学药物 是指经过一系列的化学合成和物理处理过程制得的化学物质 生物药物 是指包括生物制品在内的生物体的代谢产物或生物体的某一组成部分 甚至是整个生物体内用作诊断和治疗疾病的医药品 半合成药物 由已知具有一定基本结构的天然药物经化学结构改造和物理处理过程制得 全合成药 由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得 药品生产 药物制剂生产 天然药物原料提取 微生物的发酵 化学药物原料合成 半合成 全合成 原料药物生产 三 药品生产的内容 第一节 药物合成技术的研究对象和内容 一 研究对象 药物合成技术是研究药物的合成路线 合成原理 工业生产过程及实现过程最优化的一般途径和方法的一门学科 二 研究的具体内容 1 开发新药 筛选原料 先导化合物 目标化合物 最佳的有效化合物 合成 筛选 2 改进生产工艺 针对问题 产品收率 三废治理 经济效益等 3 合成方法评价 评价合成方法优劣的最主要和最直接标准 反应步数 反应总收率 生产上常用的评价参数 转化率 反应消耗A组分的量 投入反应A组分的量 100 A的转化率 对象 已投产的药物 产量大 应用广的药品 收率 某种主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值 选择性 各种主副产物中 主产物所占比例或百分率 总收率 各步收率的连乘积 总收率 90 5 59 收敛法 原料经两个或两个以上的反应平行进行 分别获得的产物再进行进一步反应的方法 线性法 原料经连续的几步反应获得产物的方法 总收率 90 3 73 4 安全生产和 三废 防治 三 制药工业的特点 1 小批量 多品种 复配型居多 药物更新换代快 2 新药研究和开发投资大 周期长 3 高技术密度 高质量 高利润 4 高安全性 5 环保要求 一 国外新药合成研究与动态 了解 1988 98年的10年时间 世界市场上上市了460种新分子本体 平均每年开发投资的近400亿美元 在近年上市的新产品种中 抗感染药物 心血管药物 中枢神经系统用药 抗癌药物占主导地位 世界合成药物创新研究的动态与趋势如下 四 合成新药研究的现状与发展动态 1 通过利用分子生物学 结构生物学 电子学 波谱学 化学 基因重组 分子克隆 计算机 图形 计算 检索和处理技术 等技术 研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能 在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物小分子 并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用 对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的筛选 从而发现新药 并对其进行系统的研究 2 利用组合化学方法发现新药化合物A1 An与化合物B1 Bn的组合反应提供大量的分子化合物 利用高通量筛选 找出具有活性的化合物或化合物群 测定其结构再批量合成 进而评价其药理活性 优点 于可以用较短的时间合成大量不同结构的化合物 克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性 为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法 4 继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合物研究其化学合成 5 研究开发先进的合成技术 如 声化学合成 微波化学合成 电化学合成 固相化反应 纳米技术 冲击波化学合成等先进的合成技术 选择新型催化剂 研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术 用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺 3 从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点 进行消旋拆分 分别对两种对映体的活性进行研究 选择最具活性的对映体 再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究 面对世界的激烈竞争 国家已将开发具有自主知识产权 预防和临床疗效突出的新型化学合成药物 手性小分子药物 合成多肽药物 核酸类药物及糖类药物及重大疾病防治药物的合成研究列入中国 当前优先发展的高新技术产业重点领域指南 中 国家科技部于1998 12月正式批准的第1批15个国家重大基础性研究项目中就包括了 重要疾病创新药物先导结构的发现和优化 项目 每个项目可支持3 5万元 可见我国对创新药物研究的重视程度 五 国内新药合成研究与动态 了解 国内药物合成研究状况1 ME TOO药物的仿制 全合成状态 投入少 周期短 风险低 效益高2 天然化合物有效成分的结构修饰 半合成状态 3 对国外专利已过期 但仍有发展前景的药物的仿制及其合成工艺的创新和衍生物的设计合成 半合成状态 4 现已着手活性对映体的立体选择性合成和不对称合成及消旋化合物的拆分 1 传统药物 药物研究的第一阶段用 神农尝百草 的方式发现治疗疾病的药物 可以看成是用人体作筛选模型 从自然界中发现治疗疾病物质 40 药物或其先导化合物来自于天然产物 最著名的例子是阿斯匹林和青霉素 六 药物研究的四个阶段 2 现代药物 药物研究的第二个阶段药物 化学药 的发展与化学理论 特别是有机化学理论的发展关系密切 1815年 Serturner从鸦片中分离得到吗啡 morphine 直到1917年发现有镇痛药理活性 1817年 在法国成立第一个药理学研究室1870年 化学理论的基础已经基本奠定 1865年 kekule建立了芳香化合物的结构理论 对染料研究起了决定性的作用 同时也深刻影响了磺胺类药物研究 1872 Ehrlich等提出化学受体 chemoreceptor 假说 指出寄生虫 微生物和癌细胞中的化学受体与宿主正常组织中的化学受体在结构上可能有很大的差别 3 微生物技术和受体学说对药物发现的影响 药物研究的第三个阶段1929年 Fleming发明了青霉素 有效控制细菌性感染疾病 开发出新一代的抗生素药物 如伊维菌素 头孢菌素 FK506等 1933年 碳酸酐酶功能的表征 一系列磺胺类药物的发现 进而产生了利尿剂 治疗青光眼药物和抗高血压药物 胃组胺H2的发现 导致了西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁一系列治疗胃溃疡的特效药的诞生 血管紧张素转化酶 ACE 的发现及其作用的研究 诞生了一系列的抗心血管系统的药物 如依那普利 卡托普利 赖偌普利等 4 分子生物学对药物发现的影响 药物研究的第四阶段新药的研究不再是纯化学的事情 需要具备化学与生物学的知识 以对新化合物的作用机理进行研究 20世纪50年代 分子生物学的发展促进了蛋白质药物的发展 也促进了小分子药物的发展 20世纪80年代 结构生物学的发展 靶标蛋白质的结构标定 X 衍射或NMR 计算机科学和计算化学相结合 七 药物合成发展史 了解 1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828 1917年经典合成时期1917 1972年合成艺术时期1972 2000科学设计时期2000 化学生物学时期 1 经典合成时期 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了 生命力 学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑 托品经典合成法 20步反应 1917年Robinson发明了托品酮合成法合成反应与技术研究的突破 托品三步合成法 2 合成艺术时期 20世纪60年代E J Corey提出反合成分析 从合成的目标分子出发 根据其结构特征和对合成的反应的知识进行逻辑分析 并利用其经验和推理艺术 最后巧妙的设计出合成路线 70 80年代 Corey完成了众多天然产物 50种以上的药剂和上百种药物和天然产物 的全合成 其中包括 花生四烯酸环氧化酶前列腺素类化合物 Corey醛 白三烯类化合物由于其在合成上的突出贡献 荣获1990年的Nobel奖 3 科学设计时期 海葵毒素是一个结构复杂的天然产物 分子式是C129H223N3O54 有64个手性中心和7个骨架内双键 可能的异构体是271 是迄今已知的最毒物质之一 它的合成被誉为药物有机合成的珠穆朗玛峰 本时期完成的最复杂分子的合成 Kishi小组的海葵毒素的合成 海葵毒素的结构式 天然产物的合成源于生命科学和生物学 因此就很自然的和生命科学研究领域结合起来 Schreiber合成免疫抑制剂FK506 506DB FK1012并研究了他们的生物活性 有机合成化学家离开了原来纯化学的立场 从事有生物活性目标分子的合成 尤其是高生物活性和有药用前景的分子的合成 近期来 紫杉醇青蒿素油菜甾醇内酯 4 化学生物学时期 八 药物合成反应的主要特点 一 药物生产的基本原则 1 反应条件温和 操作简便 收率高 2 选择性高 3 适用性强 应用面广 实用性好 4 原辅材料价廉易得 来源丰富 5 不产生公害 不污染环境等 二 药物合成反应的特点1 具有较高的选择性 化学选择性 是一种区别基团的反应选择性 指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择性反应 区域选择性 指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻 从而生成不同产物的情况 立体选择性 是指在给定的条件下 产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主 2 导向基的应用引入的基团具有选择性定位效应 待反应结束后再将它除去 这种预先引入的控制基团叫做导向基 其作用是引导反应按需要有选择性地进行 导向基包括活化基 钝化基 阻断基 保护基等 3 所用原料 试剂种类多各种试剂结构特殊 选择性强 种类繁多 如卤化试剂 烃化试剂 酰化试剂 氧化试剂 还原试剂等 药物合成反应的分类碳 碳键形成反应按新键的形成分类 碳 卤键形成反应碳 氮键形成反应碳 杂键形成反应亲电取代反应亲电加成反应按反应机理分类 亲核取代反应亲核加成反应自由基型反应 九 药物合成反应的分类 卤化反应烃化反应酰化反应按官能团的演变缩合反应规律分类重排反应氧化反应还原反应 1 能较系统的掌握常见的重要有机药物合成反应 反应的影响因素 反应的选择性和实际应用 2