乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论PPT课件.pptx

江泽飞 军事医学科学院307医院 乳腺癌内分泌治疗十个热点问题 思考与讨论 1 1 3 2020 1 Rembrandt sMistress Henrickje BathshebainherBath 1654 1 3 2020 2 分子分型决定乳腺癌个体化治疗 1 3 2020 3 乳腺癌分类治疗时代 1 3 2020 4 乳腺癌和激素治疗 OophorectomyinBreastCancer ThomasBeatson Observedthatcowswhohadcalveskepttheirmilk PerformedmoreophorectomiesthanhisLancetpaperreported Reporteda30 responserate Lancet1896 Dr ThomasBeatson 1 3 2020 5 TwoHundredYearsofCancerResearch 1896乳腺癌根治术1900卵巢切除治疗乳腺癌1961发现ER1968Fisher提出全身性疾病概念1974辅助化疗降低复发风险1977靶向芳香化酶治疗1991乳腺癌死亡率下降1997靶向Her 2治疗2002保乳手术长期随访结果 1 3 2020 6 7 热点很多问题不少 1 3 2020 7 乳腺癌内分泌治疗常见问题 年龄 253545556575岁 淋巴结01 34 910 无月经停经绝经 卵巢抑制 354555岁 OFS TAM AI OFS后激素检查判定绝经 TAM期间内膜厚度 定期诊刮 TAM失败后 AI失败后 1 3 2020 8 问题来源 临床问题复杂研究结果不一不同指南差异专家解读不一 1 3 2020 9 热点问题 1 谁能从延长TAM的疗程中获益 1 3 2020 10 绝经前辅助内分泌治疗 绝经前 低危标准治疗 TAM5年 1 3 2020 11 患者 ATLASTAM10年优于5年 0 5 10 15 50403020100 0 5 10 15 50403020100 复发率 5 9年 RR0 90 0 79 1 02 10年以后 RR0 75 0 62 0 90 所有年份 Log rankp 0 0025年25 1 10年21 4 乳腺癌死亡率 5 9年 RR0 97 0 79 1 18 10年以后 RR0 71 0 58 0 88 所有年份 Log rankp 0 015年15 0 10年12 2 时间 年 时间 年 持续TAM治疗减低复发率 获益出现在7年后ATLAS Lancet2013 381 805 16 1 3 2020 12 NSABPB 14TAM辅助治疗10年不如5年 ER primarybreastcancer node negative initialrandomizationtotamoxifenvsplacebo Medianf u7y Tamoxifenn 11725yearsadjuvanttherapyFisheretal JNatlCancerInst 2001 93 684 Secondrandomization disease freeafter5ytamoxifen Double blindedTamoxifen n 593Placebon 5795yearsadditionaltherapy13 1 3 2020 13 淋巴结阳性和ER阳性乳腺癌远期特征 考虑用高复发风险作为评估后续治疗因素及依据 1 3 2020 14 从延长TAM的疗程中获益的患者 从复发风险角度 有研究评估 年龄 40岁 LN 的高危组患者 术后辅助化疗 内分泌治疗后晚期复发率高 1 3 2020 15 淋巴结阳性 淋巴结阴性 3级或高Ki 67值 绝经前5年Tam辅助治疗后 应推荐以下患者延长治疗到10年 1 3 2020 16 指南 延长内分泌治疗方案 1 HaroldJ Bursteinetal JClinOncol2014 2 中国抗癌协会 中国癌症杂志 2015年第25卷第9期 1 3 2020 17 问题1谁能从延长TAM的疗程中获益 观点 免疫组化标志物 多基因分型的评估体系仅可筛选从辅助治疗获益患者 无法筛选从延长内分泌疗程中获益者 存在术后复发危险因素而需要化疗 年龄 40岁 淋巴结阳性 细胞学分级3级 5年TAM治疗后未绝经的患者 可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年 1 3 2020 18 热点问题 2 5年TAM后无法判断绝经 如何选择 绝经前5年TAM有危险度考虑延长内分泌 仍为绝经前TAM治疗至10年 达绝经后AI继续治疗5年 但围绝经期患者 且TAM可能影响月经 性激素水平 不易判断绝经 1 3 2020 19 热点问题2 观点 在TAM治疗满5年后无月经 停药3 6个月 如未绝经 年轻 月经恢复 激素水平 则继续使用TAM 停药后月经不恢复 年龄 45岁的患者 通过停药时 停药3个月和 或 6个月的性激素水平 结合妇科超声进行综合判断 如确认处于绝经状态 则开始进行AI治疗 1 3 2020 20 热点问题 3 哪些患者需要联合卵巢功能抑制 亚型 例数 死亡n HR 95 CI LuminalA 4040 5107228 38 7 5 163 2 3 1 99 1 34 2 96 LuminalB 4040 6134162 85 12 2 289 6 5 1 47 1 13 1 91 年轻HR 患者需要更适合的内分泌治疗 1 3 2020 21 是否在TAM标准上加用OFS需要更充分的研究证据 2011 2009 2005 2002 2007 ABCSG5OFS TAMvsCMF INT 0101OFS TAMvsOFS EBCTCG荟萃分析OFS TAMvsTAM ABCSG12OFS TAM ZolvsOFS AI Zol 既往研究均未直接比较化疗后TAM 标准治疗组 与联合OFS 1 3 2020 22 两个患者队列 分层 无化疗 47 绝经前 术后12周内 中位自手术时间1 8个月 既往化疗 53 完成化疗后仍为绝经前 完成化疗8周内随机 中位自手术时间8 0个月 根据本地评估的绝经前水平 随机分组 他莫昔芬5年 n 1018 他莫昔芬5年 OFS5年 n 1015 依西美坦5年 OFS5年 n 1014 主要终点 DFS 浸润性复发 局部 区域 远处 浸润性对侧乳腺癌 第二非乳腺原发浸润性恶性肿瘤 非肿瘤相关死亡次要终点 无乳腺癌间期 BCFI 浸润性复发或对侧乳腺癌 无远处复发间期 DRFI OS SOFT SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL绝经前激素ER 和 或PR 乳腺癌ITT人群随机入组了3047例患者 2003年12月 2011年1月主要分析 n 2033 中位随访5 6年 OFS 卵巢功能抑制 GnRHa 曲普瑞林 卵巢切除术或放疗 FrancisP etal 2014SABCSS3 08 1 3 2020 23 无疾病生存率 SOFT研究主要分析 DFS100 806040200 0 1 2 3 4 5 6 自随机化后时间 年 多变量COX模型 HR 0 78 95 CI 0 62 0 98 P 0 03FrancisP etal 2014SABCSS3 08 T n 1018 事件数 1605年DFS 84 7 T OFS n 1015 事件数 1395年DFS 86 6 HR 0 83 95 CI 0 66 1 04 P 0 10 中位随访5 6年 1 3 2020 24 无乳腺癌百分比 无远处复发百分比 SOFT研究绝经前无化疗亚组 40岁90 淋巴结阴性91 肿瘤 2cm85 1级41 该队列患者5年TAM预后良好FrancisP etal 2014SABCSS3 08 100 8060 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 100 8060 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 自随机化后时间 年 自随机化后时间 年 无乳腺癌间期 无远处复发间期 TT OFSE OFS TT OFSE OFS HR 95 CI T N476 事件数24 5年 95 8 T OFSE OFS 473470 2314 95 197 1 0 950 54 1 690 590 31 1 14 HR 95 CI T N476 事件数6 5年 98 6 T OFSE OFS 473470 73 98 799 3 1 160 39 3 440 520 13 2 07 1 3 2020 25 绝经前采用OFS需要考虑的因素 年龄 35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及4个或以上淋巴结 多基因检测的不良结果 1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A 1 3 2020 26 选择联用OFS时需要考虑的因素 35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及 4个淋巴结 多基因检测的不良结果 1 3 2020 27 无乳腺癌百分比 60 4020 0 0 1 2 3 4 5 6 自随机化后时间 年 11 5 的患者 350例 35岁 其中94 接受了化疗FrancisP etal 2014SABCSS3 08 SOFT研究 35岁亚组10080T T OFSE OFS TT OFSE OFS N112121117 事件数342719 5年 67 778 983 4 95 CI57 3 76 069 8 85 574 9 89 3 1 3 2020 28 2007年Lancet荟萃分析联合LHRHa治疗使年轻患者获益更显著 20 30 10 0 复发风险降幅 复发后死亡风险降幅 15 40岁亚组 N 795 P 0 04 P 0 01 P 0 04 P 0 01 1213 2 25 2全组 N 2741 13 3 28 3 40岁患者的复发风险与复发后死亡风险降幅比全组更多一项LHRHa辅助治疗绝经激素受体阳性乳腺癌患者 一项来自随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析 共纳入16项研究 11906例患者 其中激素受体阳性9022例 75 8 LHRH agonistsinEarlyBreastCancerOverviewgroup Lancet2007 369 1711 1723 1 3 2020 29 指南 绝经前卵巢功能抑制 1 中国抗癌协会 中国癌症杂志 2015年第25卷第9期 2 E Senkusetal AnnalsofOncology26 Supplement5 v8 v30 20153 CoatesAS WinerEP GoldhirschA etal AnnOncol 2015 26 8 1533 1546 1 3 2020 30 问题3哪些患者需要联合卵巢功能抑制 观点 正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密 在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时 应以 年龄作为首要考虑因素 一般对40岁以下的患者可考虑OFS 1 3 2020 31 热点问题 4 卵巢功能抑制联合TAM还是AI 1 3 2020 32 DFS TEXT SOFT合并分析OFS联合依西美坦比TAM改善DFS 依西美坦 OFS n 2346 他莫昔芬 OFS n 2344 P 0 0002HR 0 72 0 60 0 85 87 3 100 806040200 0 1 2 3 4 5 6 5年DFS91 1 差异3 8 时间 年 中位随访5 7年PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 1 3 2020 33 TEXT SOFT 研究设计 目的评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗 即辅助AI 依西美坦 联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS 依西美坦 OFS5年 分层因素 化疗与否 淋巴结状态 阳性或阴性 OFS方案 仅SOFT研究 OFS 卵巢功能抑制PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 随机 TEXT N 2672 绝经前手术后 12周计划OFS可进行化疗 与OFS同步 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 绝经前 手术后 12周 无化疗或 化疗后 8个月保持绝经前状态 随机 SOFT N 3066 他莫昔芬5年他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 TEXT 中位随访5 7年 他莫昔芬 OFS5年 合并分析 N 4690 SOFT 1 3 2020 34 ABCSG 12研究设计 绝经前根治性乳腺癌 手术后 RT I II期 10LN HR R 戈舍瑞林 他莫西芬 戈舍瑞林 他莫西芬 唑来膦酸 戈舍瑞林 阿那曲唑戈舍瑞林 阿那曲唑 唑来膦酸 治疗持续3年 N 1803 TAM AI 主要研究终点 DFS中位随访时间 62个月GnantMetal NEJM2009 360 679 91GnantMetal LancetOncol2011 12 631 41 1 3 2020 35 OS1 75 1 08 2 83 p 0 02 ABCSG 12研究结果DFS1 08 0 81 1 44 p 0 591 AI OFS与TAM OFS结果相似甚至更差 中位随访时间 62月Gnantetal Lancetoncol 2011Pfeileretal JClinOncol 2011 1 3 2020 36 35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及 4个淋巴结 多基因检测的不良结果 OFS AI而非OFS TAM时考虑的因素 1 3 2020 37 2015ESMO原发乳腺癌指南 绝经前辅助内分泌治疗 TAM联合OFS至少等效于CMF化疗 为可选治 疗 1 3 2020 38 2020 1 3 39 OFS TAM 高风险且化疗后未闭经的患者OFS AI 基于TEXT与SOFT联合分析也可考虑联合应用 1 3 2020 40 问题4卵巢功能抑制联合TAM还是AI 观点 对绝经前患者 术后综合评估复发危险因素 进而综合考虑化疗 内分泌治疗的方案 如存在淋巴结阳性 分级3级等 辅助化疗后采用OFS联合AI治疗 35LNM5 16HR AC TOFS AI 1 3 2020 41 药物性OFS患者的临床问题 化疗后停经 是否绝经 OFS后测激素水平再决定用TAM还是AI OFS TAM期间检查激素决定是否换AI OFS AI期间检查激素决定是否停OFS 热点问题5 药物性OFS是否需要监测激素水平 1 3 2020 42 SOFT研究入组条件 完成化疗的8个月内入组 一旦经当地实验室证实 雌激素水平处于绝经前状态 在随机化前可进行口服 内分泌药物治疗 临床实践中很难操作 1 3 2020 43 需要OFS的患者 一般年龄 40岁 化疗对月经的影响大 多数为可逆性 在化疗后对激素水平进行反复检测 以此决定是否进行 OFS治疗既不可靠 又可能延误治疗 研究表明 LHRHa治疗2 3周即可将雌性激素抑制到 绝经后水平 1 年轻患者雌激素存在生理周期波动 且受内分泌药物影响 激素水平的检测结果无法直接代表患者的月经状态 事实上 1 TanSH WolffAC ClinBreastCancer 2007 7 6 455 464 1 3 2020 44 问题5观点 在化疗开始前就判断患者是否绝经 选择内分泌治疗方案 是否OFS 对需要药物性OFS治疗的患者 无需在药 物OFS治疗过程中监测激素水平 未绝经才用OFS 1 3 2020 45 TAM可能对子宫内膜的影响 内膜息肉 内膜不典型增生 内膜癌 热点问题6 TAM治疗患者是否都需要监测子宫内膜厚度 1 3 2020 46 增加内膜病变风险的危险因素 延长TAM使用时间增加了内膜癌的累积风险 1 3 2020 47 美国妇产科协会关于 TAM与子宫内膜恶性肿瘤的建议 绝经前患者 正常月经周期内膜厚度有正常生理变化 化疗期间闭经患者 化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚 测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态 1 3 2020 48 内分泌治疗开始前应进行妇科检查 除外治疗前病变 B超检查子宫内膜厚度 若子宫仍保留 应至少每12个月进行一次妇科检查 对化疗后月经正常 暂时闭经的年轻患者如无其他高危因素 无需增加监测次数 常规进行内膜厚度监测 会造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作 应遵循并严格把握指征 避免过度检查及创伤性操作 问题6 观点 1 3 2020 49 1 TAM5年 2 TAM2 3年序贯AI2 5年3 AI5年4 其他 热点问题7 绝经后HR 初始内分泌治疗选择 绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗 49 1 3 2020 50 NCCNGuideline2015V3 1 3 2020 51 ESMO指南 2015年 AI和TAM都可选 AI可用于 初始治疗 2 3年TAM后 5年TAM后续强化 1 3 2020 52 如果使用AI 是否应从起始治疗开始 在所有患者中 风险较高的患者 1 3 2020 53 可以向所有绝经后 HR 患者推荐 尤其 具备高复发 有TAM禁忌 使用TAM满5年后的高风险患者 1 3 2020 54 BIG1 98 研究设计 54 Regan etal LancetOncol 2011 Epub 54 1 3 2020 55 改变临床实践的研究 随访120个月 5年AI优于5年TAM 1 3 2020 56 对于可耐受的绝经后 HR 患者 首选5年AI作为初始选择 对于绝经后初始使用TAM治疗的患者 在治疗期内都可以换用5年AI治疗 问题7 观点 1 3 2020 57 药物不能耐受考虑更换 患者不能耐受时 可考虑短时停药 2 4周 判断是否与药物相关 再考虑替换为另一类药物 即TAM更换为AI 或AI更换为TAM 1 3 2020 58 热点问题 8 完成5年AI治疗绝经后HR 患者后续内分泌治疗选择 1 停用内分泌2 继续AI3 换用TAM58 1 3 2020 59 AI治疗5年后 应推荐患者接受 进一步他莫昔芬治疗3 5年不采取进一步治疗 进一步AI治疗3 5年34 1 42 9 77 同意继续治疗 1 3 2020 60 绝经后女性的辅助内分泌治疗研究 自诊断起年份 1 3 2020 61 指南 绝经后AI治疗5年后 1 E Senkusetal AnnalsofOncology26 Supplement5 v8 v30 20152 HaroldJ Bursteinetal JClinOncol2014 1 3 2020 62 5年AI治疗可耐受 也可视为内分泌依赖 5年内分泌治疗已不再是标准 10年可能更好 5年TAM治疗 后续5年AI TAM治疗更优 5年AI后患者可以考虑再用5年TAM治疗 问题8完成5年AI治疗后 观点 1 3 2020 63 热点问题 9 TAM辅助治疗失败晚期内分泌治疗 绝经后经TAM治疗复发转移ER Her2 患者1 AI2 氟维司群3 AI 63 1 3 2020 64 RobertsonJR etal 2015 MBC一线内分泌治疗III期研究的比较 Bonneterreetal Cancer2001 n 1021 Mouridsenetal JClinOncol2001 n 916 Paridaensetal ClinOncol20018 n 371 FIRST n 205 中位 TTP 月 TAMANA TAM LET TAM EXE ANA Fx500 7 0 10 7 6 0 9 4 5 8 9 9 13 1 23 4 1 3 2020 65 对于TAM治疗后复发的患者 AI是晚期一线 内分泌治疗的首选 氟维司群500mg有可能成为TAM治疗失败后 的另一选择 问题9观点 1 3 2020 66 热点问题 10 后AI时代 晚期内分泌治疗的选择 绝经后AI辅助后复发转移ER Her2 1 氟维司群2 依西美坦 依维莫司3 内分泌联合CDK4 6抑制剂4 其他66 1 3 2020 67 问题 10 后AI时代 晚期内分泌治疗的选择 绝经后AI辅助后复发转移ER Her2 方案一 氟维司群500mg 从药物作用机制来讲氟维司群可以成为AI治疗失败的选择 而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的ChinaCONFIRM研究均包括辅助治疗中使用AI的患者 特别是Chin