五外周神经系统药物剖析PPT课件.ppt

第五章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs 人民卫生出版社 2020 1 3 1 第五章外周神经系统药物 局部麻醉药localanesthetics 略 组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists 肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists 抗胆碱药anticholinergicdrugs 拟胆碱药cholinergicdrugs 2020 1 3 2 神经系统 中枢神经 外周神经 中枢神经抑制药 镇静催眠药等 中枢兴奋药 咖啡因等 传入神经 局部麻醉药 传出神经 传出神经系统药 概述 2020 1 3 3 传出神经 运动神经 骨骼肌 植物神经 心肌 血管平滑肌 腺体 传出神经系统递质 去甲肾上腺素 NA 乙酰胆碱 Ach 递质 transmitter 当神经冲动到达神经末梢时 在突触部位从末梢释放出的化学传递物 递质传递神经的冲动和信号 与受体结合产生效应 2020 1 3 4 第五章外周神经系统药物 抗胆碱药anticholinergicdrugs 拟胆碱药cholinergicdrugs 2020 1 3 5 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 是绝大多数传出神经纤维的递质 2020 1 3 6 引言 乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成 一旦合成 由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内 2020 1 3 7 2020 1 3 8 胆碱受体分类 毒蕈碱乙酰胆碱受体 M受体 烟碱乙酰胆碱受体 N受体 2020 1 3 9 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂 即和胆碱受体有高度亲和力 但是无内在活性 从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病 2020 1 3 10 第一节拟胆碱药 分类 胆碱受体激动剂 直接作用于胆碱受体胆碱酯酶抑制剂 抑制乙酰胆碱的水解 2020 1 3 11 一 直接拟胆碱药 胆碱受体激动剂 2020 1 3 12 乙酰胆碱不能做为药物 因为 1 乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性 导致产生副作用 2 乙酰胆碱为季铵化合物 不易通过生物膜 因而生物利用度极低 2020 1 3 13 3 乙酰胆碱的化学稳定性差 在体内易被酯酶水解而失活 因此 胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物 2020 1 3 14 一 乙酰胆碱分子结构分析 1 乙酰氧基部分2 亚乙基桥部分3 三甲铵基阳离子部分 15 乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合 羰基碳原子与受体的酯键部位相结合 这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用 临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得到的胆碱受体激动剂主要有 卡巴胆碱 氯贝胆碱 氯醋甲胆碱等 16 氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂 几乎没有N样作用 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统几无影响 临床主要用于治疗手术后腹气胀 尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 不易被胆碱酯酶水解 作用时间较长 17 毛果云香碱 Pilocarpine 是从芸香科植物毛果芸香 PilocarpusJaborandi 的叶子中分离出的一种生物碱 也可用合成法制得 结构中有两个手性碳原子 具有旋光性 18 毛果芸香碱 Pilocarpine 匹鲁卡品 为天然产物 是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂 临床用其硝酸盐制成滴眼液 用于治疗原发性青光眼 2020 1 3 19 不稳定性 五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型 空间位阻较大 不甚稳定 在加热或碱中温热时可迅速发生差向异构化 生成无活性的异毛果云香碱 尤其在稀NaOH溶液中 可被水解开环 生成无活性的毛果云香碱钠而溶解 2020 1 3 20 匹鲁卡品 2020 1 3 21 1 氮原子可以是质子化的叔氮原子 但以季铵盐最佳 2 氮原子上所连烃基为甲基 如以乙基取代则拟胆碱活性降低 3 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离 即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性 这一规律称为 5原子规则 二 M胆碱受体激动剂的构效关系 P 86和P 85最下边 2020 1 3 22 4 亚乙基上 位被甲基取代 则M作用和N作用均降低 M作用降低的更多 亚乙基上 位被甲基取代 则N作用大大降低 同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用 延长作用时间 亚乙基上连上甲基 将会产生手性碳原子 不同构型的分子表现出的拟胆碱活性有极大的差异 说明配基与受体的结合具有空间特异性 构效关系 S构型有效 23 5 酰基也可以变换成氨甲酰基 将保留拟胆碱活性 比如卡巴胆碱和氯贝胆碱 氨基甲酸酯不易被乙酰胆碱酯酶催化水解 构效关系 24 二 间接拟胆碱药 乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制 抑制突触间乙酰胆碱酯酶 AChE 的活性 延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度 提高乙酰胆碱水平 达到治疗目的 抗胆碱酯酶药作用部位 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 2020 1 3 25 可逆的胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 2020 1 3 26 溴新斯的明 NeostigmineBromide 溴化N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵 2020 1 3 27 溴新斯的明的应用 是可逆性胆碱酯酶抑制剂 有兴奋平滑肌 骨骼肌的作用 由于结构中含季铵基团 不易通过血脑屏障 临床上主要用于腹气胀 重症肌无力和尿潴留等 并可作为非去极化肌松药的拮抗剂 2020 1 3 28 结构特点 氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性 因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物 季铵盐的作用更为明显 N N 二甲基氨基甲酸酯不易水解 疗效较好 2020 1 3 29 抗胆碱药 胆碱受体拮抗剂 从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能 它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放 第二节抗胆碱药 2020 1 3 30 抗胆碱药分类 根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同 抗胆碱药可分为 M受体拮抗剂N受体拮抗剂 2020 1 3 31 一 M胆碱受体拮抗剂 M受体拮抗剂能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体 产生扩大瞳孔 加快心率 抑制腺体分泌 松驰平滑肌等效应 临床上主要用于解痉 也可散瞳 扩张支气管 临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱 对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药 2020 1 3 32 1 阿托品 2020 1 3 33 托品Tropine的立体化学 椅式构象 船式构象 托烷 莨菪烷 Tropane有两个手性碳原子C 1和C 5 但由于内消旋而无旋光性 托品有3个手性碳原子C 1 C 3和C 5 由于内消旋也无旋光性 2020 1 3 34 托品酸的立体化学 天然 S 托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化 故Atropine为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大 所以临床用更安全 也更易制备的外消旋体 2020 1 3 35 茄科生物碱类中枢作用 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 氧桥的存在使中枢抑制作用增强 而羟基使分子极性增强 中枢作用减弱 2020 1 3 36 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱的化学结构非常相似 均是由二环氨基醇 亦称莨菪醇 和莨菪酸所成的酯 所不同的只是6 7位氧桥 6位羟基或莨菪酸 位羟基的有无 东莨菪碱和樟柳碱的6 7位间有一个 取向的氧桥基团 山莨菪碱含有6 羟基 樟柳碱的莨菪酸部分多一个 位羟基 构效关系 2020 1 3 37 构效关系 当分子中存在环氧基时 由于脂溶性增大 易进入中枢 产生中枢样副作用 若环氧基开环 形成羟基 则由于极性较大 而使中枢作用减弱 东莨菪碱有环氧基 其产生精神样副作用强于阿托品 38 构效关系 将其环氧基开环形成羟基 即为山莨菪碱 中枢作用显著减弱 樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸 位羟基 其中枢作用弱于东莨菪碱 但比山莨菪碱强 这说明在东莨菪碱的托品酸 位 或在托品烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用 39 东莨菪碱分子中有氧桥 中枢作用最强 樟柳碱虽也有氧桥 但其莨菪酸 位还有羟基 综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品 山莨菪碱6 位多一羟基 因此中枢作用最弱 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 构效关系 2020 1 3 40 含季铵氮原子的药物如溴甲阿托品 异丙托溴铵 噻托溴铵 甲溴东莨菪碱 丁溴东莨菪碱和曲司氯铵等中枢作用很小 构效关系 41 M胆碱受体拮抗剂的结构特征 分子具含氮正离子基团 与M受体负离子结合部位作用 具有较大的阻断基团 与M受体上相应的亲脂性结合部位作用 正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连 环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力 2020 1 3 42 药效基本结构 氨基乙醇酯酰基上的大基团 阻断M受体功能 阿托品 2020 1 3 43 二 N2受体拮抗剂 了解 N2受体拮抗剂为神经肌肉阻断药 又称骨骼肌松弛药 右旋氯筒箭毒碱 原将箭毒制成浸膏涂于箭头上 使中箭的动物四肢麻痹而就擒 用于全身麻醉的辅助药 2020 1 3 44 2020 1 3 45 苯磺阿曲库铵 AtracuriumBesylate 临床上用作全身麻醉辅助药 作用较强 约为氯筒箭毒碱的1 5倍 不良反应小 分子中的2个季铵氮原子的 位上均有吸电子的酯基 2020 1 3 46 第三节肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists 2020 1 3 47 肾上腺素能受体 AdrenergicReceptor 肾上腺素受体 是能与去甲肾上腺素 NE 旧称NA 或肾上腺素 E 旧称AD 结合的受体的总称 2020 1 3 48 内源性神经递质的生物合成 2020 1 3 49 肾上腺素能药物 AdrenergicDrugs 作用于肾上腺素能受体的药物 分为拟肾上腺素药和抗肾上腺素药 2020 1 3 50 拟肾上腺素药物或称肾上腺素受体激动剂 是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物 能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应 故又称拟交感作用药 或拟交感胺 了解 2020 1 3 51 了解 2020 1 3 52 一 肾上腺素 Epinephrine R 4 2 甲氨基 1 羟基乙基 1 2 苯二酚内源性活性物质 能兴奋心脏 收缩血管 松弛支气管平滑肌 临床上用于过敏性休克 心搏骤停的急救 控制支气管哮喘的急性发作 P 108 2020 1 3 53 肾上腺素的不稳定性 2020 1 3 54 水溶液加热或室温放置后发生消旋化 2020 1 3 55 肾上腺素的合成 2020 1 3 56 化学名为 1R 2S 2 甲氨基 1 苯丙 1 醇盐酸盐 又称盐酸麻黄素 水溶液稳定 遇空气 日光 热不易被破坏 是存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱 1887年被发现 麻黄碱能兴奋 和 受体 由于其分子中不含儿茶酚结构 因而性质稳定 口服有效 作用持久 但作用较弱 主要用于防治支气管哮喘 鼻塞和低血压 二 盐酸麻黄碱 P 110 了解 2020 1 3 57 三 硫酸沙丁胺醇 SalbutamolSulfate 又名Albutarol 舒喘灵 P 116 了解 2020 1 3 58 四 拟肾上腺素药的构效关系 1 具有苯乙胺的基本结构 如碳链延长为三个碳原子 则作用强度下降 2 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用 而3 4 二羟基化合物比4 羟基化合物的活性大 但口服后邻位羟基迅速被COMT甲基化代谢失活 因而常常不能口服 而且作用时间短暂 59 拟肾上腺素药的构效关系 将儿茶酚型药物的两个羟基改变为3 5 二羟基或保留4位羟基 而将3位羟基改变为羟甲基或氯原子等 由于不易被COMT催化代谢而口服有效 当苯环上无羟基时 作用减弱 但作用时间延长 如麻黄碱的作用强度为肾上腺素的1 100 但作用时间延长7倍 2020 1 3 60 拟肾上腺素药的构效关系 3 多数拟肾上腺素药在氨基的 位具有羟基 此羟基的存在对活性有显著影响 一般R构型光学异构体具有较大活性 原因是R构型异构体有三部分和受体结合 而S构型异构体只有两部分和受体结合 2020 1 3 61 拟肾上腺素药的构效关系 4 侧链氨基被非极性烷基取代时 在一定范围内 取代基愈大 对 受体的选择性愈大 对 受体的亲和力就愈小 若氨基上的两个氢均被取代 可使活性下降 毒性增大 5 侧链氨基的 碳原子上引入甲基 则由于甲基的位阻效应 使药物的作用时间延长 2020 1 3 62 第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1 receptorantagonists 2020 1 3 63 一 简介 组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的 是体内重要的神经递质 参与很多复杂的生理过程 通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中 受到外界刺激时 向细胞间液中释放组胺 分布于肺 胃肠道和皮肤 当变态反应或理化刺激 如食物 动物毛发 花粉 灰尘或多糖蛋白质等 时 释放组胺 肝素 蛋白水解酶 5 HT等 引起变态反应性或过敏性反应 这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应 2020 1 3 64 组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不同效应 H1 R 存在于支气管 胃肠道平滑肌及其他多种组织 影响肠道 子宫 支气管等平滑肌收缩 毛细管壁舒张 血管壁渗透压增加 产生水肿和痒感 H2 R 存在于胃及十二指肠细胞膜 促使胃酸增加 溃疡形成 H3 R 存在于脑神经细胞及肥大细胞上 作用机制尚未完全确定 2020 1 3 65 与组胺受体相对应 抗组胺药分为 H1 受体拮抗剂 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘 鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车 船等 H2 受体拮抗剂 用于胃溃疡的治疗 与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药 在消化系统药物中介绍 2020 1 3 66 抗组胺药可阻断组胺释放 也可阻断组胺与受体结合 经典的抗组胺药物 第一代 脂溶性很高 通过血脑屏障进入中枢 产生中枢抑制的副作用 另外对H1受体的针对性不强 出现了抗其他神经递质的副作用 非镇静的H1受体拮抗剂 第二代 中枢抑制作用很小或没有 2020 1 3 67 H1受体拮抗剂的基本化学结构 Ar1 Ar2为较大体积的苯核 取代苯核 苄基或杂环X为C N O等电子等排体尾部可以是开链的叔胺 多见二甲氨基 也可以是脂肪杂环X与N之间常见2个C原子 68 二 H1受体拮抗剂的分类 2020 1 3 69 又名吡并生 早在1933年 法国人Bovet在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛 由此开始了H1受体拮抗剂的研究 哌罗克生Piperoxan 1 氨烷基醚类 70 1 氨烷基醚类 具有较强的H1受体拮抗活性 中枢抑制作用显著 有镇静 防晕动和止吐作用 可缓解支气管平滑肌痉挛 有嗜睡和中枢抑制副作用 例如 白加黑 片的黑片中含有苯海拉明 1943年 盐酸苯海拉明 P185 2020 1 3 71 又名晕海宁 乘晕宁 为苯海拉明与8 氯茶碱 中枢兴奋药 形成的盐 克服嗜睡和中枢抑制副作用 为常用抗晕动病药 茶苯海明 72 起效快 作用强 是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药 氯马斯汀 2020 1 3 73 乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式 2 乙二胺及哌嗪类 74 曲吡那敏Tripelennamine 西尼二胺Thenyldiamine 2020 1 3 75 哌嗪类 1987年 比利时的UCB公司以Zyrtec 仙特敏 为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市 高效 低毒 长效 成为哌嗪类中的代表性药物 无中枢作用 原因 该类药物的质子化倾向 不易透过血脑屏障 2020 1 3 76 作用强而持久 24h 具有高效和速效的特点 无镇静副作用 为非镇静性H1受体拮抗剂 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基