药物的结构与生物活性.ppt

药剂相 Pharmaceuticalphase 药物动力相 Pharmacokineticphase 药效相 Pharmacodynemicphase 第一节药物的结构与活性的关系 一 影响药物活性的主要因素 MainPharmaceuticalforce 结构非特异性药物 StructurallyNonspecificDrugs 活性主要取决于药物分子的各种理化性质 与化学结构关系不密切 当结构有所改变时 药物的活性并无大的变化 结构特异性药物 StructurallySpecificDrugs 靶点是不同的受体 酶 蛋白 故生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关 药效团 Pharmacophore 是指药物与受体结合时 在三维空间上具有相同的疏水 电性和立体性质 具有相似的构象 药物产生药效的两个决定性因素是药物的理化性质及药物与受体的相互作用 二 药物的理化性质对活性的影响 Affectionofphysicalandchemicalpropertiesofdrugonpharmacologicactivity 药代动力学性质主要是由药物理化性质决定的 理化性质包括药物的溶解度 solubility 脂水分配系数 partitioncoefficient 解离度 degreeofionization 氧化还原势 oxidation reductionpotentials 热力学性质和光谱性质等 一 溶解度 分配系数对药效的影响 亲水性 药物如果在水中溶解度较大 亲脂性 在水中溶解度很小 常用lgP 脂水分配系数 partitioncoefficient 表示 即 P CO Cw lgP lgCO Cw 当药物结构中含有氢键的接受体官能团 以及氢键的给予体官能团时 可增加药物的亲水性 这种官能团的数目越多 药物的亲水性越强 这种官能团主要有羟基 氨基和羧基 通过这些基团的数目 可以判断药物的溶解度趋势 分子中如含有亲脂性的烷基 卤素和芳环等 一般会增加药物的脂溶性 中枢神经系统的药物 需要穿过血脑屏障 适当增强药物亲脂性 有利吸收 可增强活性 而一般降低亲脂性 不利吸收 活性下降 如巴比妥类药物是作用于中枢神经系统 活性好的药物的分配系数lgP在2 0左右 二 酸碱性和解离度对药效的影响 当药物的解离度增加 会使药物离子型浓度上升 未解离的分子型减少 可减少在亲脂性组织中的吸收 而解离度过小 离子浓度下降 也不利于药物的转运 一般只有合适的解离度 才使药物有最大活性 药物和受体间相互作用对药效的影响 Affectionofdrugmoleculeonreceptor 影响药物与受体间相互作用的因素有很多 如药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布等电性因素 及药物分子的构型构象等各种立体因素等 药物与受体的相互键合作用对药效的影响 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种 药物与受体以共价键结合时 形成不可逆复合物 往往产生很强的活性 如青霉素的作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应 但在大多数情况下 药物与受体的结合是可逆的 药物与受体可逆的结合方式主要是 离子键 氢键 离子偶极 偶极 偶极 范德华力 电荷转移复合物和疏水作用等 药物与受体往往是以多种键合方式结合 一般作用部位越多 作用力越强而药物活性较好 药物与受体作用常见的键合方式示意图 药物的各官能团对药效的影响 药物电荷分布对药效的影响 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合 与生物活性有密切关系 如果电荷密度分布正好和其特定受体相匹配 使药物与受体相互接近 相互作用增加 药物与受体容易形成复合物而增加活性 药物的立体异构体对药效的影响 立体因素对药效的影响包括 药物分子中官能团间的距离对活性的影响 由于药物构型和构象不同而形成的几何异构 光学异构和构象异构对药物活性的影响 药物基团间的距离对药效的影响几何异构对药效的影响对映异构体对活性的影响构象异构体对活性的影响 药物异构体与受体的作用 相同的一种结构 因具有不同构象 可作用于不同受体 产生不同性质的活性只有特异性的优势构象才产生最大活性等效构象 Conformationalequivalence 又称构象的等效性 第二节定量构效关系 QuantitativeStructure ActivityRelationships 定量构效关系 QuantitativeStructure ActivityRelationships QSAR 选择一定的数学模式 应用药物分子的物理化学参数 结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征 对药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析 找出结构与活性间的量变规律 或得到构效关系的数学方程 并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化 Hansch方法 药物能呈现生物活性 是药物小分子与生物大分子相互作用的结果 这种相互作用 与药物的各种热力学性质有关 而且这些热力学性质具有加和性 又称线性自由能相关模型 疏水性参数 Lipophilicityparameters 电性参数 Electronicparameters 立体参数 Stericparameters Hansch方法的一般操作过程 从先导化合物出发 设计并合成首批化合物 用可靠的定量方法测活性 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数 用计算机程序计算Hansch方程 求出一个或几个显著相关的方程 用所得方程 定量地设计第二批新的化合物 并预测活性 Hansch方程除了研究定量构效关系外 还能用来解释药物作用机理 推测和描述可能的受体模型 研究除活性以外的其它药代动力学定量关系 第三节三维定量构效关系与计算机辅助药物设计 3D QSARandComputer AidedDrugDesign 三维定量构效关系 3D QSAR 以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础 分析结构与生物活性间的定量关系 CADD 以药物作用靶点的三维结构为基础 运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计 大大加速了发现先导化合物的速度 CADD利用了计算机的快速计算功能 全方位的逻辑推理功能 一目了然的图形显示功能 将量子化学 分子力学 药物化学 生物学科 计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合 从药物分子的作用机理入手来药物设计 减少了盲目性 节省了大量的人力和物力 一 基于受体结构的药物设计 receptor structure baseddrugdesign 基于受体结构的设计用于受体的蛋白三维晶体结构已知的情况下基于小分子的设计则相反 1 分子对接法 指药物小分子和受体大分子通过相互匹配 相互识别而产生相互作用的过程 分子对接法的理论基础是 药物分子产生药效 需要与靶分子充分接近 并采取合适的取向 在必要的部位相互匹配 药物与受体的互补性 complementarity 包括立体的互补 电性的互补和疏水性的互补 大分子和小分子通过适当的构象调整 得到一个稳定的复合物构象 分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的相对位置 取向和特定的构象 作为设计新药的基础 常用的操作软件 DOCKAUTODOCKFIexX 从头设计方法 从头设计的方法基本思路是从分析受体蛋白结构出发 分析受体活性口袋周围氨基酸残基的结构特征 得到受体和配体结合时的作用特点 按照这些特点 从一个片断开始 生长出新的结构 从头设计法的操作步骤一般是 首先根据受体的活性口袋 定义配体的活性位点 这些活性位点可以用不同的描述符表示 比如疏水位点 氢键位点 电性特征和上述位点的空间约束 第二步是根据活性位点的特征 产生相应的配体分子片断 并用一定方法将这些片断连接或生长 第三步是配体分子的活性评价预测 在打分高的结构中选择一部分进行合成及活性测定 验证结果的准确性 活性位点连接法片断连接法逐步生长法 二 基于小分子的药物设计 Molecular baseddrugdesign 以小分子的构效关系为基础 从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发 研究结构与活性关系的规律 药效团模型法 Pharmacophoremodeling 是目前间接药物设计最常用的传统方法 研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息 找出与活性有关的三维结构图形 称为药效团 Pharmacophore 以药效团为基础设计新的化合物 软件 DISCOCATALYST 基本步骤 选择一组活性化合物 作为训练集 构象分析 分析训练集分子多种合理的构象 搜索最低能量构象及合理的其他构象 将训练集分子的构象按一定规则叠合 识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式 建立分子的三维药效团模型 计算识别药效团的描述符 选择一组活性化合物作为测试集 对药效团进行必要的和合理的修正 用所得的药效团模型搜索数据库 得到待选化合物 并预测新化合物的活性 分子形状分析法 Molecularsharpeanalysis MSA 认为药物分子有多种构象 每种构象可视为一种形状 药物活性与这些形状对受体的活性部位 空穴 的适应能力有关 该方法的操作过程是 计算各药物分子的优势构象 将分子构象进行叠合 一般以活性最强者为模板 其他分子与其合理叠合