BuildDefend沐舒坦抗炎抗氧化及其临床应用.ppt

1 ATS 呼吸医学百年百大进展 在细胞学 分子学 遗传学进展的十三项中 其中一项即为 氧化剂诱导的肺损伤 提示氧化应激在呼吸系疾病发病机制中的重要性 2 呼吸系统许多疾病存在着氧化 抗氧化失衡气道炎症与氧化失衡在肺部疾病中的相互作用COPD现状与抗炎抗氧化治疗盐酸氨溴索 沐舒坦 抗炎 抗氧化机制及其研究 3 氧化剂 氧化剂存在于各种化学反应和酶促反应中 或被直接吸入体内内源性氧化剂 在细菌感染和炎症时 由于肺泡巨噬细胞 中性粒细胞 单核细胞激活 使氧代谢物产生而增加外源性氧化剂 臭氧 吸烟 石棉纤维等 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 4 活性氧 ROS ROS主要包括氧自由基 如 OH H2O2 1O2 O3 HCLO等 ROS 生理作用 破坏侵入体内的微生物 调节炎症反应 氧化应激 损伤DNA 脂质 蛋白质及影响多糖体的分解与缩合细胞功能受到损害 释放溶解体酶血管通透性增高 白细胞趋化作用增加炎症恶化 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 病理作用 5 抗氧化剂 肺组织细胞遭到氧化代谢产物损伤时 具有复杂的抗氧化防御机制 抗氧化剂包括 酶 谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶SOD等 脂溶性化合物 维生素E 胡萝卜素等 水溶性化合物 维生素C 葡萄糖等 高分子抗氧化剂 气管支气管粘液 白蛋白 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 6 氧化 抗氧化失衡 ROS产生过量 自由基清除能力下降 损伤肺组织导致以下疾病发生 COPD ARDS 特发性肺纤维化 IPF 哮喘 矽肺 肺囊性纤维化 CF 等 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 高氧治疗异物刺激 博来霉素 百草枯等缺血再灌注损伤氧化物致环境污染 吸烟等 7 氧化 抗氧化失衡引起肺损伤的机制 肺损伤包括动脉血气变化 血液动力学改变 血管通透性增加及结构损伤等组织学及病理生理改变 氧化 抗氧化失衡 ROS 直接损伤肺组织 ARDS 肺纤维化 哮喘 肺气肿 结节病等 灭活抗蛋白水解酶 1 AT SLPI 间接损伤肺组织 继发性蛋白水解性损伤 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 8 氧化代谢产物在各种肺部疾病中致病机制 疾病氧化剂来源 9 氧化代谢产物在各种肺部疾病中致病机制 暴露于某物质氧化剂来源 10 炎症与氧化应激致肺损伤的机制 内源性和外源性炎性刺激 过敏原 细菌 病毒 免疫复合物 肺内初级效应系统活化 上皮细胞 肺泡巨噬细胞 肥大细胞等 炎症反应 多种炎性介质 组胺 白三烯B4 C4 D4 E4 PGD2 血栓素 血清素等 次级效应系统活化 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 单核细胞 淋巴细胞等 氧化剂负荷增加 肺损伤 Pneumologie 1992 46 461 75 11 细胞因子 水解酶与肺部炎症 细胞因子与炎症性 破坏性和纤维化性肺部疾病有关 目前研究主要集中于 PDGF 血小板源性生长因子 IL 1 TGF 转化生长因子 TNF IGF 1和IL 6活化的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞分泌不同的水解酶包括酸性水解酶和中性蛋白酶破坏肺实质和结构成份 Pneumologie 1992 46 461 75 12 磷脂酶A2与肺部炎症 磷脂酶A2 在炎性组织反应中起重要作用 是近端和远端效应系统之间的介质 磷脂 磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰丝胺酸 花生四烯酸 膜相关磷脂酶A2 前列腺素 血栓素 白三烯 环氧合酶 脂氧化酶 Pneumologie 1992 46 461 75 13 COPD现状与抗炎抗氧化治疗 COPD现状COPD处理COPD抗炎抗氧化治疗 14 慢性阻塞性肺病 COPD 定义 COPD是以气流受限为特征 气流受限不能完全逆转的疾病气流受限常常渐进发展并伴有气道对毒性颗粒或气体有异常的炎症反应 15 发病机理 COPD患者存在着持续的气道炎症 巨噬细胞 T 淋巴细胞 尤其是CD8 和中性粒细胞在肺脏的不同部位显著升高 活化的炎症细胞释放一系列的炎性介质 包括白三烯LT B4 IL 8 肿瘤坏死因子 a TNF a 以及其它的能够损伤肺组织和 或持续引起中性粒细胞炎症的介质 16 发病机理 大气道 巨噬细胞 T淋巴细胞 尤其是CD8 中性粒细胞 仅限于病情加重时 小气道 巨噬细胞 T淋巴细胞 尤其是CD8 嗜酸粒细胞 某些患者 肺动脉 T淋巴细胞 尤其是CD8 中性粒细胞 17 病理学 COPD的病理改变主要发生于中心气道 外周气道 肺实质以及肺的血管系统 a 中心气道 粘液的高分泌b 外周气道 气道结构重建 癍痕组织形成c 当COPD患者出现典型的小叶中央型或全小叶型肺气肿时 伴有呼吸性细支气管的扩张以及毁损 会出现肺实质破坏d 肺部蛋白酶 抗蛋白酶的失衡 氧化 抗氧化失衡氧负荷加重是引起肺气肿和肺组织损伤的又一重要原因e 肺血管的改变 血管壁增厚 平滑肌增生 18 病理生理学 粘液高分泌 纤毛功能障碍引起慢性咳嗽 咳痰气流受限 主要是小气道 导致肺过度膨胀气体交换异常 V Q失调肺动脉高压形成 进展为肺心病 19 现状 国外 1 据WHO估计 2000年全世界有274万人死于COPD 2 在美国COPD已成为继心脏病 肿瘤和脑血管疾病之后的第四大病死原因 3 在过去30年间 全美冠心病 中风 其他脑血管病及所有其他死因死亡率分别下降59 64 35 和7 而COPD则上升163 20 现状 国内 COPD约占我国15岁以上人群的3 60岁以上高达13 30 我国COPD发病数约2500万人 每年因COPD死亡人数达100万 致残人数达500 1000万位于农村疾病死亡率的首位 中华急诊医学杂志2002第二卷第18期 21 现状 国内 患者住院期间的病死率3 4 病情危重需要入住重症监护室的达11 24 50 的患者半年内会因病情再次加重 AECOPD 而入院经历了急性加重期后 患者的肺功能和生活质量都会有所影响并进一步下降 中华急诊医学杂志2002第二卷第18期 22 COPD 世界经济负担第5位的疾病 世界银行 世界卫生组织的一项研究显示 1990年 COPD是第12大造成严重经济负担的疾病到2020年 据估计将上升至第5位1995年美国COPD医疗费用高达14 7亿美元 中华急诊医学杂志2002第二卷第18期 荷兰鹿特丹大学和BoehringerIngelheim共同评价了519例COPD患者的急性加重及其医疗费用 结果显示 AECOPD患者急诊和住院治疗费 平均每次3000美元 占所有COPD医疗费用的49 23 COPD的处理 四个组成部分病情的评估和监测减少危险因素COPD缓解期的治疗急性发作时的处理 24 有效的COPD处理措施的目标 阻止疾病的发展 减轻症状增加运动耐量 提高健康水平预防和治疗并发症 降低死亡率预防和处理急性发作 25 COPD主要干预手段 中华急诊医学杂志2002第二卷第18期 26 实验证据证实 氧化应激参与了COPD的病理过程 27 活性氧在COPD中的作用 抗氧化剂 维生素C EN 乙酰半胱氨酸 N AC 谷胱甘肽类似物硝酮类 spintrap 抗蛋白酶 1 AT SLPI蛋白水解 NF B O2 H2O2 OH ONOO IL 8 TNF 中性粒细胞集聚 粘液分泌 异构前列腺素 脂质过氧化产物 血浆渗出 支气管平滑肌收缩 28 COPD病人存在氧化应激反应 COPD急性加重期 呼出气中过氧化氢浓度显著增加COPD患者呼出气和尿液中氧化应激反应的重要标记物8 异构前列腺素 8 isoprostane 显著增高氧化应激可通过下列途径加重COPD病情激活NF KB氧化破坏抗蛋白酶 PeterJ BarnesTheNewEnglandJournalofMedicine July27 2000 Vol 343 No 4 29 血清氧化和抗氧化炎症指标在三组人群中的差异 COPD正常人急性发作期缓解期SOD606 6 86 0693 2 200 7953 6 137 4GSH2 43 0 613 09 0 543 84 0 63LPO6 83 0 586 52 0 534 63 0 71IL 8383 9 67 8254 1 54 2176 2 35 8TNF a335 5 46 7264 4 46 8186 7 38 7 COPD与正常组比较 P 0 05 P 0 01COPD缓解期组与急性发作期组比较 P 0 05 P 0 01 数据来源 广州呼吸病研究所 30 GOLD GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease Globalstrategyforthediagnosis management andpreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2004 GOLD指出 除了炎症之外 肺内蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及氧化应激被认为是COPD发病过程中的另外两个重要作用途径 慢性阻塞性肺病的全球创议 GOLD 是美国国立心 肺 血液研究所 NHLBI 和世界卫生组织 WHO 共同制定的指南 其目标旨在通过世界上所有致力于各种健康护理工作以及健康护理政策的人们的共同努力 提高COPD的防治水平 并鼓励人们对这一大疾病开始全新的研究 31 COPD抗氧化治疗 盐酸氨溴索 Ambroxol HCl 抗氧化靶位 32 盐酸氨溴索 沐舒坦 抗炎 抗氧化机制盐酸氨溴索多重作用机制盐酸氨溴索抗氧化机制盐酸氨溴索抗炎机制 33 沐舒坦的作用机制 1 调节浆液与粘液的分泌 2 增强纤毛摆动 3 刺激肺泡II型细胞合成及分泌表面活性物质 粘液溶解剂可以减少AECOPD发作次数 缩短加重发作时间 澳大利亚 新西兰COPD治疗指南 34 提高抗生素在肺部的浓度 4 增加抗生素疗效 35 沐舒坦通过双重作用抑制磷脂酶A2活化乙酰转移酶来减少游离的花生四烯酸的释放 抗炎及抗氧化特性 5 36 沐舒坦的抗氧化作用 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 37 沐舒坦的抗炎作用 RespiratoryMedicine 1998 92 609 23 Pneumologie 1992 46 461 75 38 沐舒坦抗炎抗氧化研究进展沐舒坦抗炎抗氧化研究减少慢支 COPD急性发作的临床研究 39 沐舒坦对伴或不伴COPD患者支气管肺泡灌洗细胞自发或诱发产生活性氧的作用 目的研究沐舒坦对伴或不伴COPD患者支气管肺泡灌洗细胞生成活性氧的作用方法 6名轻中度COPD患者及6名无COPD的对照者 均不吸烟或戒烟至少1年 在纤维支气管镜下进行无菌温生理盐水肺灌洗 回收灌洗液离心提取细胞成分 制作灌洗细胞悬液 化学发光分析检测支气管肺泡灌洗细胞自发或诱发ROS的生成情况 TeramotoS etal Parmacology 1999 59 135 41 40 COPD患者诱发的ROS生成明显高于对照组 41 沐舒坦对ROS生成的抑制表现为剂量依赖性 沐舒坦IC50 mol L 42 结论 COPD患者病理生理中存在气道氧化应激 沐舒坦可作为纠正COPD患者气道氧化 抗氧化失衡的有效治疗药物沐舒坦对ROS的生成有抑制作用 该抑制作用呈剂量依赖性 具有抗氧化活性 43 氧化抗氧化失衡对慢性阻塞性肺疾病的影响和治疗研究 目的观察不同病期COPD患者体内氧化损伤和抗氧化能力及肺功能的变化情况进行盐酸氨溴索 沐舒坦 干预治疗 说明其在COPD发生发展中的作用 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 44 方法 所有患者治疗前后均测定肺功能 FEV1 血清SOD和MDA水平 稳定期 急性加重期 合并肺心病的急性加重期COPD患者 100例 对照组 48例 常规治疗 2 受体激动剂和 或 胆碱能阻断剂 茶碱制剂等 必要时给予糖皮质激素 口服或吸入 避免使用免疫抑制剂 治疗组 52例 常规治疗 沐舒坦60mg 次 每日3次 连续服用6个月 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 45 治疗前SOD水平 SOD nU ml P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 46 治疗后SOD水平 SOD nU ml P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 47 治疗前MDA水平 MDA nmol ml 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 48 治疗后MDA水平 MDA nmol ml P 0 05 P 0 05 P 0 05 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 49 FEV1的变化 FEV1 L P 0 05 P 0 05 沐舒坦治疗组 对照组 P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 50 结论 随着病情的进展 机体SOD活力逐渐降低 MDA含量逐渐增加 提示COPD患者体内存在过度氧化状态 在急性发作期出现氧化应激 经加用沐舒坦治疗后 两组急性发作期患者SOD活力渐增强 MDA含量渐降低 提示抗氧化治疗有助于改善患者的氧化损伤程度 调节机体氧化 抗氧化失衡状态 王丽 中华现代临床医学杂志 2004 2 6A 803 4 51 盐酸氨溴索对低氧大鼠和COPD患者慢性肺损伤的基础与临床研究 首都医科大学附属北京朝阳医院 北京市呼吸病研究所张洪玉金晓光邝土光庞宝森牛淑洁夏成清王辰翁心植 52 研究背景 气道慢性炎症及氧化负荷加重是造成慢性肺损伤的两大重要机理炎性细胞在肺部的聚集和激活不仅可增加弹性蛋白酶的活力和超氧阴离子的水平 也可以促进IL 6 IL 1 IL 8及TNF 等细胞因子的产生研究发现COPD患者不但氧化物产生增多 而且清除能力下降 抗氧化治疗对于减轻肺部的损伤和减缓肺功能的下降具有重要的意义 53 研究目的 观察慢性低氧大鼠炎症细胞因子的变化 氧化 抗氧化失衡状态及盐酸氨溴索对其影响和对肺脏的保护作用同时初步观察了COPD患者急性发作期的气道炎症 氧化 抗氧化失衡状态及盐酸氨溴索的干预作用 54 动物实验 方法 36只雄性Wistar大鼠随机分为健康对照组 A组 缺氧模型组 B组 及沐舒坦干预组 C组 将B组和C组大鼠置于常压低氧舱内 每天连续缺氧7h 连续21d C组从缺氧处理的第12天开始 每天缺氧前腹腔内注射盐酸氨溴索35mg 共10d 第22天检测血清及肺组织匀浆中SOD NO LPO IL 6 IL 8及TNF 水平 并进行肺细小动脉形态测定 55 沐舒坦有效提高大鼠抗氧化能力 SOD水平 LPO水平 NO水平 56 沐舒坦降低大鼠细胞因子合成和释放 IL 6水平 IL 8水平 TNF 水平 57 沐舒坦有效干预肺血管结构重建 外径 60 m 60 m 外径 200 m 外径 200 m 58 59 60 61 临床试验 42例COPD住院患者 随机分成沐舒坦治疗组 A组 和阳性对照组 B组 20名健康人群作为正常对照组 C组 给药 盐酸氨溴索30mg 加5 葡萄糖液100ml中静点 2 d 共14d 在入院的第2 8 15天抽取肝素钠抗凝血3ml 测血浆NO 过氧化脂质 LPO 全血SOD水平 根据咳嗽 咳痰 喘息 哮鸣音的无 轻 中 重记为0 1 2 3分 以判断病情 62 氨溴索治疗组和对照组治疗后痰液细胞总数及细胞分类的变化 分组细胞总数中性粒细胞非中性粒细胞 109 L 治疗组1 54 0 320 47 0 130 53 0 19对照组2 57 0 490 69 0 160 31 0 10p值0 0010 0050 003 63 氨溴索治疗组和对照组治疗后痰液IL 6 IL 8及TNF 的变化 64 氨溴索治疗组和对照组治疗后血液IL 6 IL 8及TNF 的变化 65 沐舒坦有效提高患者抗氧化能力 全血SOD水平 血浆LPO 血浆NO 66 两组患者治疗前后病情评分的变化 P 0 025 67 治疗前后两组患者P 选择素的变化 68 对低氧肺血管重建有部分逆转和保护作用 机体抗氧化能力明显提高 盐酸氨溴索 沐舒坦 提高SOD的活性 LPO水平下降 NO水平升高 降低IL 6 IL 8 TNF 69 讨论 一 慢性缺氧可以引起大鼠血液和肺组织细胞因子水平的升高 同时大鼠体内存在氧化 抗氧化失衡 内皮细胞受损 长期低氧可以引起肺血管形态的改变二 氨溴索可以抑制细胞因子的合成和释放 提高机体的抗氧化能力 对肺组织具有保护作用三 P 选择素是炎症反应的重要标志 与患者病情评分显著正相关 可以反应患者病情的轻重 70 讨论 四 细胞因子IL 6 IL 8及TNF 共同参与了COPD急性发作期患者气道局部及全身炎症反应 氨溴索可以抑制COPD急性发作期患者气道局部及血液细胞因子的合成和释放五 COPD急性加重期患者存在氧化 抗氧化失衡 盐酸氨溴索 沐舒坦 能够部分纠正其失衡 用药组患者病情明显改善 71 结论 中性粒细胞及细胞因子IL 6 IL 8 TNF 参与了COPD急性发作期患者局部及全身炎症反应 同时患者体内存在氧化 抗氧化失衡 这可能是造成肺组织和血管慢性损伤的重要机理 并参与COPD的发生与发展过程氨溴索对肺组织和血管损伤具有一定保护作用 其应用可以部分逆转肺血管重建 72 沐舒坦对实验性肺纤维化的干预作用 目的利用博莱霉素A5建立大鼠肺纤维化模型 观察沐舒坦对肺纤维化的治疗效果及可能作用机制 王欣燕 等 中华结核和呼吸杂志 2004 27 4 282 4 73 沐舒坦对实验性肺纤维化的干预