恶性黑色素瘤生物治疗进展.ppt

恶性黑色素瘤 黑色素细胞的恶性肿瘤 在美国 每年约有69 000例新发病例 在中国 每年新诊断患者约20 000例 近年来 发病率迅速增长 具有高死亡风险的皮肤癌 总体5年生存率低于10 晚期恶性黑色素瘤5年生存率仅为5 左右 目前恶黑的治疗方法 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式 多种治疗方法可选用 外科手术化学治疗放射治疗免疫治疗 免疫治疗 应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力 免疫治疗对于恶黑的效果显著 尤其可降低复发风险 在某些临床试验中 免疫治疗常与外科手术和 或化疗联合应用 对于大多数IV期患者来说 免疫治疗是主要的治疗方式 目前应用的免疫治疗方法 细胞因子 IL 2和IFN 2b 最常用分子靶向治疗 发展迅速免疫检查点抑制剂溶瘤病毒 T VEC过继性细胞免疫治疗和疫苗 正在研究中 IL 2 大剂量IL 2 HDIL 2 1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤 IL 2是辅助型T淋巴细胞活化产生的细胞因子 其作用主要表现在刺激自然杀伤细胞和T细胞的增值和活化 并增强其抗肿瘤活性 总有效率12 21 完全缓解率6 毒副作用大 严重低血压 肺水肿 肾功能不全等 IFN 2b 已被FDA批准 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗 IFN 2b主要通过抗增值 诱导分化 修饰肿瘤细胞抗原 促进机体识别相关抗原和清除肿瘤细胞 以及抗血管生成等作用达到治疗效果 大剂量IFN 2b HDI 治疗可延长黑色素瘤切除术后高危患者的无复发生存时间 提高总生存率 生物化疗 生物化疗指化疗与IFN和 或IL 2联合应用 免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法 免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路 它们本来的作用是为了避免自身过度免疫 但在肿瘤患者中却与肿瘤的免疫逃逸息息相关 免疫检查点抑制剂 免疫检查点 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4 CTLA 4 程序性死亡受体1 PD 1 与其配体PD L1 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4 CTLA 4 CTLA 4是第一个应用于临床的T细胞免疫检查点 主要表达于T细胞表面 是其活性的负性调节蛋白 CTLA 4单抗的作用机制 特异性地结合CTLA 4 阻断其与B7的相互作用 恢复CD28 B7共刺激信号 从而恢复T细胞的免疫活性 常见的CTLA 4单抗主要有易普利单抗 Ipilimumab 和曲美目单抗 Tremelimumab 期 索拉非尼 达卡巴嗪Vs达卡巴嗪 索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS 但对延长OS无优势 JClinOncol 2009Jun10 27 17 2823 30 期 索拉非尼 卡铂 紫杉醇二线治疗 期一线治疗 E2603 A组卡铂AUC 6i v 紫杉醇225mg m2i v 安慰剂2tabletsp o bidQ3weeks 10cycles B组卡铂AUC 6i v 紫杉醇225mg m2i v 索拉非尼400mgp o bidQ3weeks 10cycles 紫杉醇 卡铂 索拉非尼 N 823C P SC POS11 1m11 3m中位PFS4 9m4 1mRR18 16 P 0 05forallcomparisons JClinOncol 28 15s 2010 suppl abstr8511 PLX4032 PLX4032 期临床试验 V600EBRAF突变为治疗靶点 PLX4032显示了对于V600EBRAF突变的肿瘤具有抗瘤活性 9例达到部分缓解肝脏 肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解表明V600EBRAF是一个有效的治疗靶点 ASCO 2009 abstract 9000 甲磺酸伊马替尼的 期试验 21 的肿瘤存在KIT的突变或扩增 ASCO 2009 abstract 9001 期 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗 中位随访时间 14 1个月 12个月内的疾病稳定率 CR PR SD 52 RR 16 1 中位反应时间 5个月 PFS 4 2个月 OS 9 3个月 BRAF野生型患者反应率和OS显著提高 毒副作用较小 ASCO 2010 abstract 8521 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者 ASCO 2009 abstract 9061 初步的结果表明 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势 安全性好 由于病例数较少以及较短的随访时间 无法对安全性和疗效做进一步的评价 期 贝伐单抗与高剂量IFN联合 PR 61例治疗212周SD 5例 24周 30 122周 PD 14例 12 20周 中位PFS 4 9个月OS 18 4个月 ASCO 2010 abstract 8520 临床反应率 24 疾病长期稳定的达到20 抗CTLA 4抗体 IpilimumabTremelimumab Ipilimumab 剂量摸索试验 ipilimumab治疗不可手术的 期患者 CR PR P 0 0015 JClinOncol2008 26 15s abstract9025 Ipilimumab ASCO 2009 abstract9038 Ipilumumab DTICVsDTIC试验已经结束 结果有望在年内公布 期 ipilimumab gp100肽疫苗 MDX010 20 Ipilimumabvsgp100Ipilimumab gp100vsgp100Ipilimumab gp100vsipilimumab 结果 与单用gp100肽疫苗相比 Ipilimumab gp100肽疫苗可延长复治患者的OS NEnglJMed July29 2010 Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV期恶黑治疗的药物 期 Tremelimumab HDIFN N 36 IV期 2例有中枢神经系统转移病史 大多数患者曾接受过其他治疗 SD 12例 36 PFS 6个月 53 中位PFS 6 4个月OS一年 57 8 中位OS 15 9个月 ASCO 2010 abstract 8524 与治疗效果相关的预后指标 基线CRP 2 5ULN 发生自身免疫性病症 过继性细胞吗免疫治疗 Naturereviewscancer 8 299 308 2008 T细胞治疗 1988 2002 2006 2008 使用自体TIL治疗转移性恶黑 采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果 使用MART 1特异性识别TCR基因修饰的正常自