老年药物不良反应诊治.pptx

一 ADR历史与现状 20世纪国际重大药害事件 我国近年来主要药害事件 ADR已成为美国第四或六大死因 ADR已成为全球的一大公害美国ADR已成为第四大死因每年220万因ADR入院 死亡10 6万人WHO全球每年死亡病例中 1 3与ADR有关发展中国家ADR发生率10 20 卫生部我国院内ADR发生率10 30 超出27种传染病死亡总数的10倍以上 老年人是药物主要消费者 人口老龄化处方量 25 处方量28 消耗处方药30 OTC40 平均用药5 7种 3 2种OTC医院总费用的1 3消耗卫生资源30 老年人口增长与药物消耗不成比例 老年人占总人口10 但占 其中25 老人未用药 老年人是ADR的主要受害者 ADR比成年人高3倍老年人因ADR入院者占5 30 成年人仅占3 因ADR死亡者占51 多病共存多药合用ADR 增龄性变化对ADR易感性 老年人 治病是药 致命也是药药物是一把双刃剑ADR已成为威胁人类健康的主要杀手敲响了警钟 药物安全问题值得关注防治ADR已迫在眉睫 势在必行 应与防治疾病具有同等的重要性 二 ADR概念1 药物不良反应 adversedrugreaction ADR 卫生部 1999 合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应 药物与ADR有必然的因果关系 排除了用药过量 用药不当 治疗错误 WHO 1972 为了预防诊断和治疗疾病或修复生理功能 药物在正常剂量情况下引起的有害的非预期的反应 2 不良事件 Adverseevent AE 治疗过程中出现的不良医学事件 但不一定与治疗有因果关系 强调结果 不强调原因 因果关系确定的ADR 与药物治疗因果关系未明了的ADE 非药物措施所致的AE研究期间发生的疾病以前存在的疾病恶化 与治疗无关的AE 3 药物不良事件 adversedrugevents ADE 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件 用药与事件不一定有因果关系 假药银屑放 松香酸 劣药梅花K 过期四环素 不合理用药超适反应 超剂量 超疗效滥用抗生素质量标准难控制生物制剂 末次用药时间与首次出现的症状 60min急性 4 24h亚急 86 5 数周潜伏性 3 5 打针 头晕 下楼 骨折 4 药物性疾病 drug induceddisease DID 8 药物在诊疗疾病中又成为致病因子 导致机体组织结构或功能损害而出现一系列临床症状与体征既是严重ADR表现形成 又是ADR在一定条件下产生的结果 ADR与DID区别 患者AEADEADRDID 用药期间 因果关系 AE ADE ADR 治疗期间 DID 重久 5 严重药物不良事件 Serionsadversedrugevent SADE 指用药期间死亡立即威胁生命永久或明显致残或机能不全先天异常或分娩缺陷需要住院治疗或延长住院时间上报有关部门 24h内 6 药害 drugmisadventure ADR所造成的药物性损害 以ADR和用药错误多见 7 药物警戒 Pharmacovigilance PV 有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的检出 评估 掌握及防范的科学与活动 1 Davies 1977 按 型 划分 根据药物作用相关性特点简明 三 ADR类型 根据发生机理特点更细简明实用 保留A型 对B型和无法分型的ADR重新分类A augmented 类反应与剂量相关的反应 可依药物 赋形剂药理作用来预测B bugs 类反应药物促使某些细菌生长所致 菌群失调 鹅口疮 龋齿 依药理作用可预测不同于A型 主要作用于微生物C chemical 类反应以化学刺激为基础 与化学性质有关外渗反应 V炎 接触性皮炎 注射部位疼痛D delivery 类反应由特定的给药方式所致 与剂型的物理性质有关注射液中微粒血栓栓塞片剂滞留在咽喉部 干粉吸入咳嗽污染的注射剂感染 扩大反应 化学反应 给药反应 2 Wills和Brown按 类 划分 E exit 类反应发生于停药或剂量突然 后 再次用药消失 系生理依赖性表现 与用药时程有关阿片安定 B可乐定F familial 类反应遗传决定代谢障碍的敏感个体中 G6PD缺陷 卟啉病 镰状细胞性贫血G genetoxicity 类反应药物引起基因损伤三致H hyersensilivity 类反应过敏反应U unclmdied 类反应机理不明的反应药源性味觉障碍 他汀肌溶解 撤药反应 家族性反应 基因毒性反应 未分类反应 高敏反应 正常剂量中毒反应 华法林过量出血 减量可避免 不需停药或永久停药正常剂量并行效应 三环类的抗胆碱作用 不可避免 量就 疗效 正常剂量过敏反应 PNC过敏反应 终生禁用 Aronson 2003 3 DoTS系统以取代旧分类 剂量 剂量 dose 时程 time course 敏感性 susceptibility 特点有利于ADR的防治 根据三大特点 首剂反应第一次用药发生的反应 以后不一定发生 不需监测首次用ACEI低血压预防措施可降至最低早期反应用药初期出现 继续用药减轻或消失硝酸盐头痛中期反应ADR发生有些滞后 长期用药其风险 卡比马唑N 早期监测十分重要后期反应开始用药无反应 继续或反复用药时其风险 糖皮质激素OP长期监测 预防措施 二磷盐OP 迟发反应接触药物后经过若干时间发生的反应 甚至停药后发生致Ca 孕妇用乙烯雌酚女婴成年后患阴道Ca 致畸 反应停海豹肢畸形 致突变敏感者应避免用药 但不知谁敏感 时间依赖性 时程 快速反应静滴速度过快所致的反应万古红人综合征减速可避免中毒反应与治疗阶段无关减量可避免 不需停药或永久停药停药反应长期用药物后 突然停药或减量太快所致的反应阿片戒断综合征缓慢减量 停药 非时间依赖性 遗传敏感性琥珀酰胆碱所致呼吸暂停家族史者不用 量年龄老年人 量性别女性是ADR易感者用QT 药物心律失常生理学变化妊娠药物行为调整剂量内源性因素药物互相作用 量 不用疾病肝肾损害 量 不用 敏感性 Do并行反应糖皮质激素OPT晚期反应S年龄 性别Do过敏反应PNC过敏性休克T首剂反应S无 国际医学科学组织委员会 CIOMS 以下列术语和百分率表示ADR发生率十分常见 10 常见1 10 少见0 1 1 罕见0 01 0 1 十分罕见 0 01 四 ADR发生率 国际上住院病人ADR发生率占5 10 住院病人死于药害因ADR入院率5 WHO发展中国家住院病人ADR为10 20 卫生部综合医院ADR为10 30 老年人ADR比成年人高2 3倍 15 4 vs6 3 40 vs3 老年人每10年ADR 3 3 成年人 1 4 门诊老年人30 有ADR史住院老年人22 9 26 95 养老院50 社区老年人35 目前了解的ADR只是冰山一角 大多数未予报告 综合医院 内科0 1 外科0 02 年龄愈大 ADR发生率愈高 药物不良反应发生率 年龄 年龄本身不是独立危险因素 主要与老年人病情较重和使用多种药物有关 老年人用药愈多 ADR发生率愈高 药物不良反应发生率 药物数目 五 ADR机理 1 ADR危险因素老年人ADR危险因素主要 多药合用其次 女性 低体重 肝肾功能减退再次 多病共存 依丛性差 老年人ADR预测因素 4种处方药住院时间 14天 4种活动性疾病相对特殊的老年病人收入普通病房饮酒史MMSE得分低 痴呆 谵妄 住院用药方案加入2 4种新药 2 老年药动学的改变体液 细胞内液 水溶性药物VD 血浓 起效 ADR 脂肪组织 脂溶性药物VD T1 2 蓄积中毒白蛋白 结合型 游离型 作用 ADR 1酸性糖蛋白 结合型 游离型 疗效 肝血流 摄取率 灭活 肝药酶 药物氧化 还原 水解 肾功能 排泄 T1 2 ADR 蛋白结合率高药物 经肝代谢药物 经肾排泄药物 碱性药物 老年人 首过效应大药物 血浓 作用 ADR 3 老年药效学改变老年人对多器官系统调节整合功能 单器官系统调节功能 受体敏感性改变 硝西泮华法林肝素 女 多巴胺阻滞剂 胃复安 受体激动剂和阻滞剂药物浓度 效应改变 内环境稳定性 ADR 镇静安眠药跌倒抗AchH2R茶碱精神症状袢利尿剂尿失禁抗Ach便秘 尿潴留巴比妥麻醉乙醇低温症抗帕金森药 降压药OH 4 药物 疾病相互作用 5 药物 药物相互作用 六 ADR后果 1 生活质量 各种药物ADR各种症状生活质量 抗生素体位性低血压心血管药尿潴留神经精神药便秘NSAID精神症状抗凝药头痛抗癌药耳聋糖皮质激素生物制剂 2 就诊 住院 门诊 急诊 1 4 胰岛素 华法林住院率 5 30 住院时间 ADR比非ADR长2倍 成年人3 高龄老年人25 以精神 心血管药物为主 老年人ADR使 3 易误诊漏诊可表现为老年病五联症误诊 漏诊 跌倒利尿剂 扩血管剂 抗抑郁药 导泻剂 镇静剂精神症状抗胆碱能药 抗抑郁药 洋地黄 抗心律失常药大便失禁导泻剂 抗生素 Fe剂小便失禁镇静剂 利尿剂 抗胆碱药 ACEI 4 致残美国一组227例永久性致残 法院终审56 平均每例赔偿430万美元 医生32 多部门22 医院19 其他27 5 致死全球死亡人数中 1 3与ADR有关药源性死亡已成为美国第四大死因药源性死亡占住院死亡的11 老年人占半数我国每年死于ADR19 50 万人1 4的阿斯综合症是药物所致 老年人占药源性死亡的51 老年人ADR死亡率比无ADR高2倍 6 费用 医疗费我国每年因ADR入院的250 600 万中 消耗医疗费40 96 亿人民币美国ADR住院时间比无ADR者延长2倍每年损失1360亿美元 超过心血管病和糖尿病总和赔偿费美国平均每例赔偿430万美元 ADR 七 ADR识别 1 意义关系到病人当前和未来的治疗关系到药物的正确评价2 原则药物医学事件ADR所用药物用药后何时发生列入临床诊断之中 OTC 外用药 毒品 表现形式用量 用法 时间依从性 判断原则 1 时序性用药出现先因 药物 后果 ADR 对诊断ADR非常重要用药后间隔一定时间才出现 因果间隔时间有其特征 氢化物死亡PNC过敏性休克吩噻酚类肝炎氯霉素再障 2 一致性符合药理作用特征苯丙醇胺 PPA 拟交感药 收缩血管 升压 与PPA出血性中风有生物学合理性 3 一贯性文献有类似报道科学的标志之一可以重现一项发现是真的不同时间 地点 人群中均可重视NSAID消化性溃疡 几 几 几h 几d 几w 1 4月 4 特异性排除其他因素疾病自然进展或恶化 存在与否依据 某药只能引起某医学事件 别的药则否生物学较难适用不可能所有用药者都出现ADR 5 联系强度越大 因果关系越密切 用 RR OR 表示药物暴露组ADR发生率12 1000非药物暴露组ADR发生率2 10001危险性 OR 1危险性 RR 6 暴露组ADR频率是非暴露组的6倍 去激发 dechallenge 反应当某药与某事件关系较大 且病情较重时 可停用可疑药物 其症状随之 消失 确诊ADR的有力依据 通过ADR症状的变化来证实最初判断 称之A 确定某症状与用某药有关B 通过受益 风险评估能否停用相关药物停药后风险是什么该药是患者必需药物 可暂停 ADR消失后再用有无替代药物 最佳疗法 替代药物有无交叉过敏 药物相互作用 多药合用时停药变得更复杂了解ADR发生率是很有用 但不能区分何药所致最有效方法先停掉非必需药物 再停其他药物比较几种药物的ADR可能性 严重性以及患者利益严重ADR停所有可疑药物轻度ADR分析 逐一停药与停药相比 量 部分去激发 更具有可行性适用于药物本身药理作用的延伸所致ADR易向患者解释 量 停药 去激发 量 部分去激发 ADR 消失 反应强度 存在因果关系 监测与药理作用相关的ADR血尿药浓度低治疗指数药物监测与患者相关的ADR药代谢乙酰氨基酶状态肝药酶遗传敏感性卟啉病 镰刀细胞贫血 诊断检验 再激发试验 rechallenge 以上方法可诊断ADR 但仍然不能确定其因果关系时 可用同一种药物进行再激发 这时最终确定因果关系很有意义 但伦理学上不适应 指征ADR严重性必要性条件第一次ADR完全恢复后完全相同的药物 剂量结果相同ADR药物与ADR存在强的因果关系目的验证在相同条件下是否产生相同ADR 安慰剂 药物不良反应可能性之评估 Naranjo等1981年 1 此不良反应是否有研究报告确定 2 此不良反应是否发生于服药后 3 当停药或使用拮抗剂 不良反应是否减轻 4 停药一段时间再重新使用该品项 同样的不良反应是否再发生 5 有没有其他原因 此药以外 可以引起同样之不良反应 6 当给予安慰剂时 此项不良反应是否会再度发生 7 此药物的血中浓度是否已达到中毒剂量 8 对此病人而言 药物剂量与不良反应的程度是否成正向关系 9 病人过去对同样或类似药物是否也产生同样的不良反应 10 此项不良反应是否有客观的证据 总分判断属于下列何者 9分确定5 8分很可能1 4分可能 0分可疑 相加为ADR发生率 3 级别 ADR因果关联判断标准 卫生部ADR监测中心 ADR分级轻度 轻度不适 不影响正常功能 不需特殊处理中度 明显不适 影响日常活动 需减量 停药或特殊处理重度 不能从事日常活动 对症治疗不缓解 需立即停药或紧急处理 八 ADR处理 1 减量 停药 最重要方法 药理作用延伸所致轻中度ADR减量其他ADR停药多药合用难以确定何药所致 允许停用所用药物先停可能性最大药物 后逐一停用风险是什么 替代治疗 作用类似而不同种类药物 希波克拉底不作任何处理有时是一种好疗法 数天 3w 不允许 病情 停药 ADR 消失 2 拮抗剂 维生素K1华法林过量鱼精蛋白肝素过量氟马西尼苯二氮卓类过量纳诺酮阿片安眠药过量美兰亚硝酸盐中毒地高辛抗体地高辛中毒各种抗毒血清蛇毒肉毒 3 对症支持 中重度 补液 利尿加速排泄维持生命体征心动过缓临时起搏器呼吸抑制呼吸兴奋剂 呼吸机皮疹伴瘙痒局部用炉甘石 碳酸溶剂 类固醇激素是安全的危及生命的ADR其他药物治疗是必需的 但应早停用新药 4 避免新药的ADR替代疗法拮抗剂对症支持疗法 尽量避免新药的ADR 尽量不用 少用 尽早停药 关注药物相互作用过敏性休克肾上腺素 B疗效惊厥苯妥英钠诱导肝药酶 5 预防性用药要慎重经常用第二种药物去防止原用药物的ADR要慎重护肝药抗结核药耐信ASPPPIH2R溃疡激素福善美OP最好用另一种药物进行替代治疗ASP消化性溃疡波立维 九 ADR预防 致死1 不可预防危及生命12 重度30 中度57 18 可预防根据药物的属性 尽管ADR不能完全避免 但减少是完全可能的 42 可预防 医嘱56 给药34 抄医嘱6 配药4 美国ADE 如何分离药物的效应与副作用 多数药物的疗效与副作用是可以分离的 但药物作用机制不同 分离方法有别1 药理作用延伸的药物限