育龄期女性癫痫患者的个体化治疗.pptx

育龄期女性癫痫患者的个体化治疗 癫痫与育龄期女性 育龄期女性 是指有生育能力 处于生育期的妇女 一般在15 50周岁之间1一方面 癫痫作为是神经科常见而严重的慢性疾病之一 一半为女性患者 其中约有40 的患者为育龄期女性1另一方面 在育龄期女性中 癫痫也是常见的神经疾患 患病率为0 5 0 7 13 的癫痫女性在妊娠期首次发作1 1 陶丽红张新江 中华临床医师杂志 电子版 2016年12月第10卷第23期 女性癫痫患者面临的临床问题也大多与育龄期相关 女性癫痫患者常与妊娠与哺乳 更年期与骨骼健康 精神健康 月经性癫痫 激素和避孕以及生殖与性功能障碍等多种临床问题相关1 1 BangarSetal FunctNeurol 2016 31 3 127 34 妊娠是女性癫痫患者最为关注的问题 一项由440名癫痫女性患者参与的在线调研结果显示 妊娠问题是所有女性最为熟知的临床问题 其中在35岁以下的女性癫痫患者中 有69 的人关注妊娠问题1 1 B Vazquezetal Epilepsy Behavior 10 2007 163 169 n 435 研究设计 调研问卷为一项包含了19项问题的网络调研问卷 问卷于2005年5月5日至2005年6月6日通过E mail的形式发放 所有参与调研的受访者必须为女性 18周岁以上且目前正在服用1种或多种AEDs以治疗癫痫 受访者对于不同临床问题认为 非常了解 的比例 荟萃分析结果显示 孕产期癫痫患者发生母体和胎儿不良事件的比例较高 1 JAlloteyetal EuropeanJournalofObstetrics GynecologyandReproductiveBiology 215 2017 12 19 一项纳入60项研究的荟萃分析结果显示 在患有癫痫的妊娠女性中 患者本人及胎儿发生不良事件的比例较高1 研究设计 通过对于Medline Embase以及Cochrane等医学数据库的检索 检索时间为1990年1月1日至2016年11月29日 共有60项研究的116 105名孕妇纳入本项研究 癫痫增加了女性妊娠 分娩和围产期不良事件的风险 1 NRazazetal JAMANeurol PublishedonlineJuly3 2017 一项在瑞典进行的回顾性队列研究结果显示 癫痫与多种妊娠和围产期不良事件的发生具有显著关联1 研究设计 在瑞典全国进行的基于一般人群的回顾性队列研究 共纳入了1 424 279名1997年到2011年年间 孕龄超过22周的女性 孕前 孕中及孕后的个体化治疗是育龄期癫痫患者管理的关键 1 LMBorgeltetal InternationalJournalofWomen sHealth2016 8505 517 由神经学家 产科医生 初级保健医生 护士和临床药师组成的专业团队开展针对患者的个体化治疗 能够改善癫痫孕妇的治疗结局有效的管理策略应该包含孕前期 妊娠期和产后三个阶段 I 孕前期 II 妊娠期 III 产后 I 孕前期 保持长期无癫痫发作是关键 中外各大指南一致推荐 在妊娠前 应保证一段时间的无癫痫发作1 2 1 中华医学会儿科学分会神经学组 中华儿科杂志 2013 51 9 699 7032 LMBorgeltetal InternationalJournalofWomen sHealth2016 8505 517 妊娠前 应保证至少半年无癫痫发作 妊娠前 应保证至少9个月无癫痫发作 妊娠前 应保证至少9个月无癫痫发作 妊娠前 应保证至少9个月无癫痫发作 2016成人和青少年癫痫治疗专家意见 奥卡西平是专家认可的育龄期女性一线选择 1 JJShihetal Epilepsy Behavior 69 2017 186 222 研究设计 这项调查搜集了美国42名在癫痫领域专家的意见 这项调查包括43个由多个部分组成的病例情境问题 并用Redcap软件进行在线管理 专家们就1126种治疗方案提供他们的意见 专家们将AEDs的适用性进行了排序 2016成人和青少年癫痫治疗专家意见 奥卡西平是有怀孕意向女性的一线选择 1 JJShihetal Epilepsy Behavior 69 2017 186 222 治疗选择 极其合适通常是合适的 一线选择二线选择 通常不合适 三线选择未得出结论 注 此研究为上一研究中专家对于癫痫药物对有怀孕意向的患者适用性的排序 II 妊娠期 在疗效方面 应警惕拉莫三嗪和左乙拉西坦等AEDs血药浓度下降 1 SIGN143 Diagnosisandmanagementofepilepsyinadults 苏格兰成年癫痫患者诊断和治疗指南 妊娠引起的药动变化包括 药物分布量增加 通过肝微粒体酶诱导的药物代谢增加 血清白蛋白浓度减少和肾脏清除率增加 抗癫痫药物血药浓度有下降的趋势 尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦 与大多数AEDs相比 奥卡西平孕期的血药浓度变化较小 1 TomsonTetal Epilepsia 2013Mar 54 3 405 14 孕期的药动变化的状态比任何时候都更明显 更迅速 与左乙拉西坦等其他AEDs相比 奥卡西平孕期的血药浓度变化较低1 稳定的血药浓度为奥卡西平带来相较与拉莫三嗪和左乙拉西坦更低的癫痫发作率 1 ReisingerTLetal Epilepsy Behavior 2013 29 1 13 18 研究设计 对135名在妊娠期间接受治疗的癫痫患者进行了回顾性研究 患者资料来自于埃默里癫痫中心 1999年2月至2012年2月 较怀孕前12个月 患者在妊娠期发病频次增加的百分率 n 15 n 69 n 9 p值未报告 0 注 包括奥卡西平在内的其它药物包括 托吡酯 3 奥卡西平 2 苯妥英钠 1 丙戊酸 1 唑尼沙胺 1 乙琥胺 1 在安全性方面 指南警示丙戊酸 苯妥英和苯巴比妥的致畸风险严重 1 CLHardenetal Neurology 2009 73 133 141 如果可能 为了降低严重先天性畸形的风险 应考虑在妊娠的前三个月避免使用丙戊酸 VPA 和抗癫痫药物 AED 多药治疗 B级 1如果可能 为了防止认知功能的降低 应在整个孕期避免使用丙戊酸和抗癫痫药物多药治疗 B级 1如果可能 为了防止认知功能的降低 应在孕期避免使用苯妥英和苯巴比妥 C级 1妊娠风险分层应反映服用抗癫痫药物的癫痫女性患者的后代可能在孕龄期面临较小的增加风险 B级 并且可能增加1分钟阿氏评分的风险 C级 1 荟萃分析结果显示 奥卡西平在整体AEDs妊娠安全中表现出色 1 Veronikietal BMCMedicine 2017 15 95 一项纳入58 461例患者的荟萃分析结果显示 奥卡西平在整体AEDs妊娠安全中表现出色1 a 奥卡西平b 空白对照c 拉莫三嗪f 苯妥英钠h 卡马西平i 氯硝西泮k 丙戊酸m 苯巴比妥n 左乙拉西坦p 扑米酮q 加巴喷丁t 托吡酯 研究设计 本研究为一项纳入58 461例患者的荟萃分析研究 AED的安全性评估基于累计排名概率曲线下面积 SUCRA SUCRA值越高表示其安全等级越高 在右图中 颜色越绿代表安全性越高 颜色越接近红色安全性越低 这个图有点难懂 怎么解读 简言之 颜色越趋向于绿色表示安全性越高 如奥卡西平在总致畸 综合胎儿死亡 胎儿生长迟缓和早产等方面均位于绿色区间 提示奥卡西平在这些方面的安全性较高 NAAPR数据结果进一步证实 奥卡西平致畸风险低于左乙拉西坦等大多数AEDs 1 KJMeadorandDWLoring Neurology 2016 86 297 306 北美抗癫痫药 NAAED 妊娠登记处的数据结果证实 丙戊酸的致畸风险 9 3 最高 而奥卡西平 2 2 低于左乙拉西坦等大多数AEDs 2 4 1 研究设计 本研究为一项纳入3708例母亲和69 277例新生儿患者的研究 研究时间为1997 2004年 研究机构为位于美国波士顿的麻省总医院 研究目标为给予母亲一种或更多抗癫痫药治疗时 婴儿发生致畸率的情况 奥卡西平孕早期使用并不增加严重出生缺陷的发生风险 1 M lgaard NielsenDetal JAMA 2011 305 19 1996 2002 一项纳入837 795例新生儿患者的队列研究结果显示 在孕早期使用奥卡西平 并不会增加严重出生缺陷的发生风险1 研究设计 本研究为一项纳入837 795例新生儿患者的基于一般人群的队列研究 研究时间为1996 2008年 结果评价的主要指标为因暴露于抗癫痫药物 第一年被诊断为任何严重新生儿缺陷的比值比 妊娠期新一代抗癫痫药的使用与严重先天畸形的关系 与安慰剂相比 奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险 1 WestonJetal CochraneDatabaseSystRev 2016 11 CD010224 CochraneLibrary研究结果显示 与安慰剂相比 奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险1 指南推荐妊娠期应采用单一用药原则 1 中华医学会儿科学分会神经学组 中华儿科杂志 2013 51 9 699 703 2 CLHardenetal Neurology 2009 73 133 1413 PamelaCrawford Epilepsia 46 Suppl 9 117 124 2005 中 外各大指南推荐妊娠期癫痫患者应以单一用药为原则 然而在临床中 复合用药的情况并不鲜见 多项研究结果显示 虽然指南推荐单一用药的原则 但在临床实践中 孕期抗癫痫药物复合用药的情况仍占用较大比例1 2 3 1 BarrosoFVetal JMaternFetalNeonatalMed 2015Aug 28 12 1445 50 2 VeibyGetal JNeurol 2014Mar 261 3 579 88 3 ReisingerTLetal EpilepsyBehav 2013Oct 29 1 13 8 BarrosoFV研究 本研究为一项纳入12790例患者的病例对照研究VeibyG研究 本研究为一项2600例患者的研究ReisingerTL研究 本研究为一项纳入135例患者的回顾性研究 从严重先天畸形的总发生风险来看 基于奥卡西平的联合用药方案在所有联合用药方案中安全性最高 一项纳入58 461例患者的荟萃分析结果显示 在所有联合用药方案中 基于奥卡西平的联合用药方案的安全性最高1 1 Veronikietal BMCMedicine 2017 15 95 与安慰剂相比 联合用药发生严重先天性畸形的情况 一项纳入58 461例患者的荟萃分析结果显示 在所有联合用药方案中 基于奥卡西平的联合用药方案的安全性最高1 与安慰剂相比 联合用药发生胎儿综合死亡的情况 1 Veronikietal BMCMedicine 2017 15 95 从胎儿综合死亡风险来看 基于奥卡西平的联合用药方案在所有联合用药方案中安全性最高 III 产后 母乳喂养有助于婴儿的生长发育 1 VeibyG etal JAMANeurol2013 70 1367 74 母乳喂养能够促进母子关系的融洽和提升婴儿对于母亲的依恋1 母乳及其生物活性成分适合喂养婴儿的需要 是婴儿的最终营养来源1 一般而言 与仅接受配方牛奶的婴儿相比 母乳喂养的婴儿的认知功能测试的得分更高1 我国癫痫母亲产后哺乳率 纯母乳喂养率较低 1 NHaoetal EpilepsyResearch 135 2017 168 175 一项纳入281例患者的半封闭问卷调查研究结果显示 我国癫痫母亲产后哺乳率 纯母乳喂养率较低 坚持使用纯母乳喂养6个月的比例仅为12 8 1 不良反应忧虑和频繁的癫痫发作是造成产后哺乳率低最重要的两个原因 1 NHaoetal EpilepsyResearch 135 2017 168 175 一项纳入281例患者的半封闭问卷调查研究结果显示 癫痫母亲产后哺乳率低的最重要两个原因是担心AEDs对于婴儿的不良反应和频繁的癫痫发作1 研究设计 本研究为一项纳入281例癫痫母亲患者的半封闭问卷调查研究 研究时间为2014 2015年 研究地区为中国西南部 结果评价的主要标准为母乳喂养 纯母乳喂养和持续时间的关系 从不良反应来看 需避免选择透过乳汁比例较高的AEDs 1 ChenLetal PsychiatryClinNeurosci 2010Oct 64 5 460 468 相关研究结果显示 从不良反应来看 AEDs对于婴儿的不良反应源于婴儿间接暴露于AEDs 因此需避免选择透过乳汁比例较高的AEDs1所有AEDs可以从母体血浆中进入母乳 婴儿通过母乳喂养间接暴露于AEDs 虽然通过母乳转移到婴儿的AEDs总量通常比在怀孕期间通过胎盘转移到婴儿的AEDs总量小得多 但通过母乳喂养反复接触药物可能会导致消除药物能力尚未完全发育的婴儿的AEDs浓度增加1 应警惕左乙拉西坦完全乳汁暴露的风险 1 TTomsonetal Epilepsia 48 6 1111 1116 2007 一项基于14例女性患者的数据分析结果显示 在大多数情况下 左乙拉西坦在乳汁中的含量与血液中不相上下 有时甚至更高1 研究设计 本研究为一项纳入14例接受左乙拉西坦治疗的母亲患者的研究 患者年龄为21 37岁 结果评价的主要指标为母亲和婴儿哺乳及血浆中左乙拉西坦的浓度 乳汁 血浆左乙拉西坦浓度比 数值越高表示左乙拉西坦在乳汁中的含量越高 奥卡西平的乳汁 母亲血浆浓度比低于左乙拉西坦等大多数AEDs 1 ChenLetal PsychiatryClinNeurosci 2010Oct 64 5 460 468 相关研究结果显示 与