膜性肾病诊治相关问题.ppt

一 继发性病因和MN的特点 IMN发病年龄 40岁 儿童多为继发 注意乙肝相关肾 老年要系统地排查肿瘤之可能 生育期女性LN 了解职业性质 接触橡胶 油漆 燃料 焊接 重金属 居所环境 房屋装修 家具更新 周围环境 美容美发 化妆品 染发剂 用药情况 含汞制剂 卡托普利 有助于提供诊断线索 IMN尿蛋白定量很少超过15g 24h 15g 24h 要注意MCD或FSGS突然起病 尤其是伴有明显肾小管功能损害者 要警惕继发性MN 药物 毒物 大量镜下血尿 要注意寻找继发性病因 二 正确理解MN病理特征做好病理诊断 小球病变在足细胞 系膜和内皮病变比较轻 免疫复合物沉积仅局限于上皮侧 没有系膜区 基膜内和内皮下沉积 不伴固有细胞增殖 炎症反应和细胞浸润 若出现严重的系膜细胞增殖 节段坏死性病变 明显系膜细胞增殖 系膜区和内皮下嗜复红物沉积高度提示继发性 明显的小管间质病变 尤其是急性肾小管病变 注意有机溶剂和其它毒物 药物 重金属等 所造成的损伤 足细胞损伤的分子机制 1 裂孔膜蛋白复合体的解离2 足细胞与肾小球GBM的锚锭松解3 足细胞骨架蛋白结构破坏4 足细胞顶膜区电荷屏障消失 虽然MN是免疫复合物介导的疾病 但其肾组织病变则集中在肾小球足细胞 有GBM的分隔 沉积在GBM外侧的免疫复合物不易与循环的炎症介质接触 炎性介质通过球囊排除 一般不引发炎症 通过激活补体 足细胞病变的形成 导致蛋白尿和肾组织损伤 免疫病理特征 IgG沿GBM呈颗粒状 弥漫性沉积是MN特征性的免疫病理 早期或免疫复合物已进入消散期的患者 IgG的沉积可以是节段 不连续的 除了肾小球IgG沉积外 可伴C3沉积 部分患者还可合并IgM和IgA沉积 如果出现C4和C1q沉积 要注意排除LN 沉积的IgG 以IgG4为主 其他亚型沉积主要发生在继发性MN中 LN以IgG1为主在IgG的4个亚型 IgG4主要是通过替代途径激活补体 而不能激活经典途径 肾小球局部一般只有C3沉积 而没有C4 C1q沉积 IgG1则不同 它既可以激活补体经典途径 又可以激活补体替代途径 这也就造成了的免疫病理表现 MN无肾小球外沉积 若发现肾小管基膜上IgG沉积要注意排除自身免疫性疾病 三 影响预后的因素 395例IMN随访10年 非肾病范围尿蛋白约占27 进一步随访其中60 的发展为NS NS肾功能下降速度是非NS的4倍 我们观察的35例患者中 NS占67 3 进入SRD均为NS DuBuf Vereijken等对25年荟萃分析 所有非NS均未进入ESRD 未经治疗的MN中50 60 在10 20年进展至ESRD 有30 的MN可自发缓解 但尿蛋白定量 8g时自发缓解的较少 女性患者自发缓解的可能性大于男性 肾功能进展速度小于男性 年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一 膜性肾病的分期与预后并无直接关系 但肾小管间质损害可影响膜性肾病预后 四 Heymann肾炎模型 五十年前 Heymann用肾组织匀浆制作出MN动物模型阐明靶抗原成分 Megalin 原位 insitu 免疫复合物 补体C5b 9在局部致组织损伤中性内肽酶 NEP 是人类足细胞表面的一种膜蛋白 2002年携带NEP突变基因的孕妇 体内缺乏NEP 她孕育了一个正常的胎儿 在妊娠过程中 母体将产生针对胎儿体内NEP的抗体 通过胎盘进入胎儿体内 并对胎儿足细胞上的NEP进行攻击 导致上皮侧免疫复合物形成 足细胞损伤和大量蛋白尿的产生 GlassockRJ NEnglJMed2009 MN 上皮下免疫复合物沉积 A循环免疫复合物沉积 B原位免疫复合物形成 循环抗体和足细胞自身抗原结合 C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁 五 M型磷脂酶A2受体 PLA2R 2009年7月新英格兰医学杂志报道 PLA2R是存在于正常足细胞表面的膜蛋白 在IMN患者血循环中能检测到抗 PLA2R自身抗体 该研究观察了37例患者 该抗体的检出率高达70 该抗体属IgG4型 其滴度与蛋白尿的消长之间有一定的相关性 足细胞上PLA2R是人类MN免疫损伤的靶抗原 针对足细胞自身抗原产生的自身抗体 主要是IgG4 与相应抗原相结合 形成抗原抗体复合物 在GBM上皮侧沉积 继而激活补体形成膜攻击复合体C5b 9 C5b 9插入足细胞膜使足细胞活化 PLA2R问题 PLA2R的发现对MN的诊断 疾病活动性判断 治疗时机的把握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志物 目前的工作对是什么因素导致了足细胞上PLA2R抗原决定簇暴露成为自身抗原 抗 PLA2R又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予回答 六 KDIGO治疗指南解读 KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes 改善全球肾脏病预后组织 已颁布KDIGO国际指南 KDIGO指南推荐等级 循征依据等级 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 治疗患者的选择 推荐表现为肾病综合征 1C 且具备以下条件之一的患者 才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂 至少经过6个月的降蛋白尿治疗 但尿蛋白仍持续大于4g d或维持在高于基线水平50 以上 且无下降趋势 1B 存在肾病综合征相关的严重 致残或者威胁生命的临床症状 1C 6 12个月内血清肌酐升高 30 但估算肾小球滤过率 eGFR 不低于25 30ml min 1 73m2 且上述改变非肾病综合征并发症所致 2C 对于血清肌酐持续 3 5mg dl eGFR 30ml min 及肾脏体积明显缩小者 或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染者 建议避免使用免疫抑制治疗 未分级 大约80 成人IMN表现为肾病综合征 约20 患者可出现自发性完全缓解 15 20 部分缓解 缓解可发生在病程的18 20月 最新研究平均缓解期为起病后14 7 11 4月 JAmSocNephrol 2010on lineJan28 2010 15 30 患者缓解后会出现1次或多次复发 50 患者会持续存在肾病综合征 其中30 会在10年内进展至ESRD 患者预后主要与年龄 性别 蛋白尿的程度 发病时的肾功能有关 原理阐述 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病的初始治疗 推荐隔月交替口服 静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月 1B 与苯丁酸氮芥相比 建议治疗首选CTX 2B 推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗 除非肾功能恶化 再对患者缓解情况进行评估 1C 对于肾功能短期内 1 2月 出现急剧恶化 且不伴大量蛋白尿 15g d 者 可考虑重复肾活检 未分级 不推荐激素单药 1B 不建议MMF单药 2C RTX 2D ACTH 2C 用于初始治疗 隔月交替口服 静脉激素联合口服烷化剂治疗 第1个月 静脉滴注甲泼尼龙 1g 每日1次 连用3d 然后口服甲泼尼龙 0 4mg kg d 连用27d 第2个月 口服苯丁酸氮芥 0 20mg kg d 或口服环磷酰胺 2 5mg kg d 30d 第3个月 重复第1个月 第4个月 重复第2个月 第5个月 重复第1个月 第6个月 重复第2个月 Ponticelli等提出的的意大利方案 蛋白尿缓解率从36 增至76 10年肾脏存活率从60 增至92 静脉冲击CTX与口服CTX治疗IMN 研究为前瞻性 小样本研究33例 二组均给予强的松0 5mg kg d治疗1年 口服CTX17例 口服CTX1 5 2mg kg d 6月 静脉CTX16例 静脉CTX治疗500mg 月 6月结论 静脉使用CTX与口服CTX比较 能显著增加血白蛋白水平 DedeFetal JNEPHROL2008 21 4 560 5 CTX副作用 文献报告CTX累积量 36g 不增加肿瘤的风险 CTX 36g则明显增加恶性肿瘤的风险 关于性腺 CTX导致卵巢功能的衰竭与年龄和剂量有关 年龄 30岁 CTX导致100 的卵巢功能减退 20 30岁 CTX导致50 的减退 年龄 20岁 CTX导致13 的减退 闭经也与年龄有关系 20岁时 CTX累积20 4g可以导致闭经 30岁时 CTX积累9 3g导致闭经 40岁时 累积CTX5 2g导致闭经 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病初始治疗替代方案 对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者 推荐使用CsA或TAC至少6个月 1C 若CNI类药物治疗6个月未获得缓解 建议终止其治疗 2C 获得CR或PR后 建议在4 8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50 并维持至少12个月 2C 在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高 20 现象 建议对CNI血药浓度进行监测 未分级 钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制 免疫机制非免疫机制 抑制B细胞 作用于足细胞 作用于T细胞 FK506 CSA 他克莫司的免疫作用机制 T细胞受体 细胞外 细胞内 T细胞 细胞核 离子通道 信号 IL 2基因 脱磷酸作用 他克莫司免疫作用机制 FK506 FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子 NF AT 活性 从而降低IL 2的转录水平 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用 Lancet1997 349 330 Drugs2003 63 1247 1297 FK506能抑制B细胞 抑制IL 10 IL 8 VPF 他克莫司的非免疫作用机制 足细胞 肾小球基底膜 胶原IV 层粘连蛋白 TRPC6 瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 TRPC6 是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子他克莫司能够与TRPC6结合 抑制其活性 发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用 他克莫司对肾脏的非免疫作用机制 JAmSocNephrol2008 17 1071 1075 CsA治疗 剂量 3 5 5 0mg kg d 分两次口服 与泼尼松0 15mg kg d合用 维持6个月 建议从小剂量开始 如果必要可逐渐增大剂量 疗效敏感者 建议持续治疗至少1年 对于部分缓解的患者 尤其高复发率者 可考虑长期低剂量维持用药 1 5mg kg d 建议常规监测CsA浓度及肾功当血药浓度在104 146nmol L 谷值 或333 500nmol L 峰值 被视为无毒 对于伴有明显肾小球滤过率下降肾活检发现有严重小管间质慢性化损害的患者 选择CsA治疗应慎重 FK506 0 05 0 075mg kg d 分两次口服 合用泼尼松 维持6 12个月 建议从推荐的小剂量开始 如果必要可逐渐增大剂量 避免急性肾毒性 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病 建议对烷化剂初始治疗抵抗者 10 30 使用CNI类药物 2C 建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物 2C 建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案 2D 如果初始治疗使用激素 烷化剂 6个月方案 建议复发时该方案仅重复使用1次 2B 轻度复发 完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时 不需要任何特定的治疗 并应保守 血压应保持 125 75mmHg并应用ACEI或ARB作为一线治疗药物 膜性肾病的治疗原则 抗CD20单克隆抗体 Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体 CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分 参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖 诱导B淋巴细胞凋亡 利妥昔单抗治疗IMN 14例患者 第1 15天Rituximab1 0g静滴 随访12个月 研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿 可能有助于提高总体缓解率 57 1 能否提高远期肾脏存活率有待证实 Rituximabtreatmentofidiopathicmembranousnephropathy KidneyInternational 2008 73 117 125 促肾上腺皮质激素 BergAL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾病一年后 其中7例尿蛋白完全缓解 另有报告7例膜性肾病 5例完全缓解 2例因副作用而停用ACTH Ponticelli报道患者采用PM 细胞毒 6月周期疗法 与合成的ACTH1mg 2次 w 初步结果 两组累积总的缓解病例数分别为15 16与14 16 尿蛋白量在细胞毒药物组从5 1g d下降为2 1