帕金森与糖尿病关系.ppt

帕金森病与糖尿病的关系 PDvsDM 早在1974年 IvanJ Lipman等人已注意到 帕金森病人中糖耐量异常的患者占了很大比例 并且与年龄 病程 和疾病分期无明显关联 近年来糖尿病与阿尔茨海默病 AD 和痴呆的研究为二者的相互关系提供了明确证据 提示神经系统变性疾病与糖尿病有不可忽视的联系 IvanJ Lipman Glucoseintoleranceinparkinson sdiseaseJournalofChronicDiseasesVolume27 Issues11 12 December1974 ArvanitakisZ WilsonRS BieniasJL EvansDA BennettDA DiabetesmellitusandriskofAlzheimerdiseaseanddeclineincognitivefunction ArchNeurol2004 61 661 666 帕金森综合症 糖尿病可以引起多种并发症 长期血糖未得到良好控制可引起神经病变和微血管病变 可诱发血管性帕金森病 糖尿病急性并发症 如酮症酸中毒 高渗昏迷等神经系统损害也可引起继发性帕金森病 即帕金森综合症 FoltynieT BarkerR BrayneC Vascularparkinsonism areviewoftheprecisionandfrequencyofthediagnosis Neuroepidemiology2002 21 1 7周蕾等 糖尿病酮症昏迷心肺复苏后致帕金森综合征报告 吉林医学 2010年6月31卷11期 流行病学调查 正相关 负相关或无关 发表时间 2008年样本量 7 274人国家 UK病例对照研究 选择1994 2005年间首次诊断为帕金森病的患者 并从数据库中寻找匹配的对照组 校正BMI 吸烟 高血压 COPD等慢性疾病后帕金森病与非帕金森病患者中糖尿病患病率基本相等OR 0 95 95 CI0 80 1 14 队列研究 排除研究起始点时首次诊断为帕金森病且有糖尿病 肿瘤 HIV感染 酒精或药物成瘾等病史者 观察至研究结束糖尿病发病情况 帕金森病患者糖尿病发病率低于非帕金森病患者RR 0 55 95 CI0 38 0 81 巢式病例对照研究 研究期间每新出现一例首次诊断为糖尿病的患者 考虑年龄 性别等因素寻找匹配的对照组四例 观察两组受调查对象的帕金森病的患病情况 治疗情况等指标 具有帕金森病史的患者糖尿病发病率低于对照组OR 0 53 95 CI0 33 0 87 报道负相关或无关的研究 CCS case controlstudy DCS deathcerti catebasedstudy CS cohortstudy cross sectionalstudy CSS 报道负相关或无关的研究 MarcoD Amelio etal DiabetesprecedingParkinson sdiseaseonset Acase controlstudyParkinsonismandRelatedDisorders15 2009 660 664 具有负相关的可能原因 吸烟 吸烟已被公认为糖尿病发病的高危因素 但尼古丁对帕金森亦有明确的保护作用 QuikM Smoking nicotineandParkinson sdisease TrendsNeurosci2004 27 561 8 帕金森患者人群中可观测到血浆皮质醇水平下降 血糖降低 代谢功能下降和体重下降 其机制与交感神经系统活性减低有关 SciglianoG ReducedriskfactorsforvasculardisordersinParkinsondiseasepatients acase controlstudy Stroke2006 37 1184 8KenichiKashihara WeightlossinParkinson sdisease JNeurol 2006 DOI10 1007 s00415 006 7009 0 乙酰化酶 Sirtuin 家族对帕金森和糖尿病可能有相反作用 surtuin 基因调控中沉默信息调节因子2 sir2 的同源蛋白质统称为Surtuins 哺乳动物Sirtuin可与p53FOXOPGC1NF KBKu70等蛋白相互作用调控着细胞 可能涉及转录 细胞周期 细胞分化 凋亡 应激 代谢及基因组稳定 SIRT1与糖尿病 SchwerB VerdinE 2008 Conservedmetabolicregulatoryfunctionsofsirtuins CellMetab 7 104 122 SIRT2与帕金森 Tiago等人发现 Sirtuin2的抑制剂AGK2可以减少细胞内或果蝇内的 synuclein对多巴胺能神经元的毒性作用 TiagoFlemingetal Sirtuin2InhibitorsRescue Synuclein MediatedToxicityinModelsofParkinson sDisease 21June 2007 10 1126science 1143780 发表年份 2011年国家 USA样本量 288 622研究方式 队列研究研究结果 糖尿病患者中帕金森病发病风险较非糖尿病患者高约40 OR 1 41 95 CI1 20 1 66 高风险人群主要集中在糖尿病发病10年以上者 OR 1 75 1 36 2 25 DiabetesandtheRiskofDevelopingParkinson sDiseaseinDenmark 发表年份 2011年国家 丹麦样本量 11 582研究方式 病例对照研究研究结果 糖尿病患者中帕金森病发病风险较非糖尿病患者高约36 OR 1 36 95 CI1 08 1 71 早发性帕金森患者 发病年龄小于60岁 表现出的二者关系更为明显 OR 3 07 1 65 5 70 发表年份 2007年国家 芬兰随访时间 18年样本量 51 552研究方式 队列研究研究结果 糖尿病患者帕金森发病风险增高 OR 1 85 CI1 23 2 80 调整血压 BMI 教育 锻炼 吸烟饮酒 咖啡摄入等影响后对最终结果影响较小 帕金森病与糖尿病间的可能联系 共同的病因学基础 肥胖衰老慢性毒物接触引发的慢性炎症和氧化应激发病机制 胰岛素抵抗 线粒体功能障碍 多巴胺能神经元缺失 肥胖 BMI 肥胖 帕金森病 糖尿病 肥胖提高帕金森病发病风险 芬兰 肥胖与帕金森发病无关 美国 公认相关 HuG Jousilahti BodymassindexandtheriskofParkinsondisease Neurology2006 67 1955 1959NataliaPalacios ScD Obesity Diabetes andRiskofParkinson sDiseaseMovementDisorders Vol 26 No 12 2011 人种 基因型 差异 慢性炎症和氧化应激 毒物接触慢性炎症 帕金森病 糖尿病 炎症引起胰岛素抵抗 炎症引起的多巴胺能神经元缺失 流行病学调查 基础研究 临床抗炎药物应用均已证实 PatrickL McGeeretal In ammationandneurodegenerationinParkinson sdisease ParkinsonismandRelatedDisorders10 2004 S3 S7KathrynEetal Inflammation stress anddiabetes TheJournalofClinicalInvestigation Volume115Number5May2005 胰岛素 胰岛素在脑内可起生长因子作用调控神经元 同时可调控多巴胺浓度 黑质处多巴胺能神经元高表达胰岛素受体 多巴胺能神经元和胰岛 细胞具有类似的生物能量学特性和对氧化应激的易感性 CraftS Insulinandneurodegenerativedisease sharedandspecificmechanisms LancetNeurol2004 3 169 178 胰岛素抵抗与神经退行性变间的通路关系 IciarAviles Olmosetal Parkinson sdisease insulinresistanceandnovelagentsofneuroprotection doi 10 1093 brain aws009 AMPK 5 AMPactivatedkinase AMPK表达于肝 脑 胰腺等多个器官 传统观点认为其对于机体的能量稳态调节具有重要作用 与线粒体功能及自噬的关系提示其与帕金森病亦相关 MohamedKodiha AMPkinase themissinglinkbetweentype2diabetesandneurodegenerativediseases TRENDSinMolecularMedicine 2001 PD与DM相关性meta分析 检索2011年5月前报道二者相关性文献检索策略包括帕金森和糖尿病 1型 2型糖尿病 糖耐量异常 胰岛素抵抗 包含发病风险及可信区间的被纳入分析队列 对纳入的文献进行质量评价 包括样本误差 身份确认不清 纳入误差 继发性帕金森 选择误差 病例对照组选择 最终检索出1947篇引文 与研究相关的48篇 其中11篇提供了发病风险 RR或OR 并符合纳入标准 包括队列研究4篇 病例对照研究7篇 EmanueleCereda DiabetesandRiskofParkinson sDiseaseAsystematicreviewandmeta analysis DiabetesCare 2011Dec 34 12 2614 23 队列研究森林图A 原始研究B 灵敏度检查 排除血管疾病 CeredaEetal DiaCare2011 34 2614 2623 Copyright 2011AmericanDiabetesAssociation Inc 病例对照研究森林图A 原始研究B 灵敏度检查 矫正BMI CeredaEetal DiaCare2011 34 2614 2623 Copyright 2011AmericanDiabetesAssociation Inc Meta分析结果 前瞻性研究中先于帕金森病出现的糖尿病是帕金森病的危险因素 RR 1 37 95 CI1 21 1 55 P 0 0001 病例对照研究中二者无显著性差异 OR 0 75 95 CI0 50 1 11 P 0 835 偏倚 糖尿病微血管病变对帕金森病的影响需通过影像学资料确认 排除血管性帕金森综合症过程中可能会产生偏倚 病例对照研究可能会产生回忆偏倚 即对以往的病情叙述不真实 老年患者尤其是帕金森患者可能伴有不同程度的认知功能障碍 帕金森病患者较正常人更容易关注自身健康问题 故发现糖尿病可能性较高 故可产生偏倚 个人分析 队列研究较病例对照研究更有说服力 队列研究多以糖尿病为危险因素分析帕金森病发病风险 糖尿病和高血糖本身对帕金森病即可产生影响 病例对照研究多依靠患者回忆发病情况 帕金森与糖尿病发病的时间先后顺序不易获得 二者相互作用关系较难解释 糖尿病和左旋多巴 帕金森患者同时患有糖尿病可能加重运动障碍并降低左旋多巴的治疗效果 还可能加重左旋多巴引起的运动障碍副作用 临床上面对帕金森患者建议常规