乳腺癌分子分型与个体化辅助化疗策略.ppt

乳腺癌分子分型与个体化辅助治疗策略 苏州大学附属第一医院肿瘤科陶敏 主要内容 乳腺癌辅助治疗进展分子分型与新辅助化疗分子分型与辅助化疗 主要内容 乳腺癌辅助治疗进展分子分型与新辅助化疗分子分型与辅助化疗 乳腺癌辅助治疗进展 治疗药物 出现一些新的药物 化疗 靶向药物 治疗策略 根据分子分型选择治疗方案 个体化 合理选择药物 肿瘤治疗的基本原则 分期治疗 T Tumor M Metastasis N Node TNM分期 TNMG分期 G Gene 同一分期不同治疗 不同分期不同治疗 个体化 GoldhirschA etal JClinOncol 2003 21 17 3357 65 2003年St Gallen以病理为主的风险评估和治疗策略 GoldhirschA etal AnnOncol 2005 16 10 1569 83 2005年St Gallen以病理为主的风险评估 和治疗策略 HER2 neu过表达或扩增纳入风险评估 2007年St Gallen对可手术乳腺癌风险评估 GoldhirschA etal AnnOncol2007 18 1133 1144 GoldhirschA etal AnnOncol2007 18 1133 1144 2007年St Gallen风险评估 分子分型 治疗策略 2011年St Gallen全球专家共识首次应用分子分型 aKi67的截点 可能变化 b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者 应使用21 基因标记 OncotypeDX 来预测化疗的疗效 但大部分同意70 基因标记 MammaPrint 对化疗的预测价值尚未得到充分地确立 GoldhirschA etal AnnOncol2011 22 1736 1747 GoldhirschA etal AnnOncol 2011 22 8 1736 47 2011年St Gallen共识首次应用分子分型决定治疗策略 GoldhirschA etal AnnOncol 2013 24 9 2206 23 2013年St Gallen共识分子分型 加入21和70基因分型 决定治疗策略 乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤 其分子特征 细胞组成和临床结果都有极大的不同 无获益 副作用 获益 副作用 获益 无副作用 无获益 无副作用 临床病理分期相同的患者 传统乳腺癌治疗主要依据肿瘤病理学类型 临床分期 具有一定的局限性 不能准确地预测疗效乳腺癌临床用以预后和预测疗效的分类需要不断发展和优化 WalgrenRA etal JClinOncol 2005 10 23 29 7342 9 主要内容 乳腺癌辅助治疗进展分子分型与新辅助化疗分子分型与辅助化疗策略 可手术乳腺癌新辅助治疗与保乳手术 随机研究 仅纳入术前化疗8周期的研究 SlidesextractedfromProf WangHuichang presentedinHuashanHospital Shanghai2012 病理学完全缓解率 pCR 是生存的替代指标 NSABP B27 2411例可手术的原发性乳腺癌患者 主要终点 OS与DFSpCR是OS的显著性预测因素 HR 0 33 95 CI 0 23 0 47 P 0 0001 BearHD etal JClinOncol2006 24 2019 2027 M D Anderson回顾性分析 2302例 pCR 有无残留病灶 与治疗结果 MazouniC etal JClinOncol2007 25 2650 2655 CALGB150007 150012研究 SlidesextractedfromProf WangHuichang presentedinHuashanHospital Shanghai2012 Faschingetal BMCCancer2011 11 486 不同乳腺癌亚型的pCR结果与OS的相关性 ER HER2 的pCR率显著低于其他亚型 EssermanLJ etal BreastCancerResTreat2012 132 1049 1062 CALGB150007 150012研究 Ki67低 中表达患者的pCR率显著低于高表达患者 EssermanLJ etal BreastCancerResTreat2012 132 1049 1062 Ki67表达 IHC CALGB150007 150012研究 不同乳腺癌亚型对术前化疗的疗效有所不同 RouzierR etal ClinCancerRes2005 11 16 5678 5685 P 0 001 基底样与HER2 亚型乳腺癌对含紫杉类联合蒽环类术前化疗较Luminal 正常亚型乳腺癌更为敏感 ER PR HER2 Ki67低表达的pCR率低 Faschingetal BMCCancer2011 11 486 不同亚型的pCR率分析 Faschingetal BMCCancer2011 11 486 LuminalA LuminalB LuminalB LuminalB 从分子分型与新辅助化疗效果关系分析的中得到的启示 可手术乳腺癌新辅助化疗后的pCR是长期生存的有效预测指标 LuminalA型和正常乳腺型对化疗不敏感 pCR率明显低于其他亚型患者 可能不能从新辅助化疗中获益 对于LuminalA型患者 pCR对预后的预测价值不大Ki67高表达患者的pCR率显著高于Ki67低表达患者 LuminalB型 Ki67高表达 可能从新辅助化疗中获益 三阴 基底样 与HER2 亚型乳腺癌新辅助化疗pCR率高 尤其对含紫杉类联合蒽环类 能从新辅助化疗中获益 主要内容 乳腺癌辅助治疗进展分子分型与新辅助化疗分子分型与辅助化疗策略 EBCTCG2011化疗荟萃分析 乳腺癌死亡率meta analysesoflong termoutcomeamong100000womenin123randomisedtrials EBCTCG Lancet2012 379 432 444 EBCTCG EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup 分子分型与个体化辅助化疗策略 CAGLB9344 AC Tvs AC HendersonIC etal JClinOncol2003 21 976 983 化疗剂量单位均为mg m2 CALGB9344 ER HER2 亚组 蒽环类基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善 HayesDF etal NEJM2007 357 1496 1506 BCIRG001 FACvs TAC MartinM etal NEnglJMed2005 352 2302 2313 化疗剂量单位均为mg m2 BCIRG001 ER HER2 亚组 TAC与FAC的DFS相似 HughJ etal JClinOncol2009 27 1168 1176 BCIRG001 ER HER2 或Ki67 LuminalA 亚组TAC的DFS不优于FAC HughJ etal JClinOncol2009 27 1168 1176 荟萃分析 淋巴结阳性的ER HER2 辅助化疗在蒽环类基础上增加紫杉类不改善DFS EllisP etal Lancet2009 373 1681 1692 BCIRG001 ER HER2 或Ki67 LuminalB 亚组在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS HughJ etal JClinOncol2009 27 1168 1176 分子分型与个体化辅助化疗策略 蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关 未经调整的交互检验HR 1 79 1 08 2 96 P 0 02经过调整的交互检验HR 1 96 1 15 3 36 P 0 01 PritchardKI etal NEJM2006 354 2103 2011 CALGB9344 ER HER2 LuminalB 亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改善 HayesDF etal NEJM2007 357 1496 1506 BCIRG001 ER HER2 或Ki67 LuminalB 亚组在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS HughJ etal JClinOncol2009 27 1168 1176 荟萃分析 ER HER2 LuminalB 在蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益 EllisP etal Lancet2009 373 1681 1692 分子分型与个体化辅助化疗策略 CALGB9344 ER HER2 亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后显著改善DFS HayesDF etal NEJM2007 357 1496 1506 BCIRG001 ER HER2 亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著性改善 HughJ etal JClinOncol2009 27 1168 1176 荟萃分析 ER HER2 在蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益 EllisP etal Lancet2009 373 1681 1692 HER2 早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究 Morrisetal ASCOEducationalBook 2009 11 18 NCCTG9831 化疗序贯曲妥珠单抗较单纯化疗显著延长DFS PerezEA etal SABCS2009 P应达到预设界值0 001研究才算成功 BCIRG006 相比AC T AC TH的DFS绝对获益较TCH更大 Slamon etal SABCS2009 分子分型与个体化辅助化疗策略 CALGB9344 ER HER2 亚组 蒽环类基础上联合紫杉类化疗后DFS有显著改善 HayesDF etal NEJM2007 357 1496 1506 BCIRG001 TNBC亚组在蒽环类基础上增加紫杉类延长DFS HughJ etal JClinOncol2009 27 1168 1176 PACS01 FEC6vs FEC3 T3 F 500 C 500 E 100 T 100 RocheH etal JClinOncol2006 24 5664 5671 化疗剂量单位均为mg m2 PACS01 N ER PR 亚组 在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利 进一步分析显示 基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类的辅助化疗方案中获益更多 HR 0 65 P 0 009 2 1 RocheH etal JClinOncol2006 24 5664 5671 2 DawoodS Drugs2010 70 17 2247 2258 PACS04 6FECvs 6ED75 RocheH etal SABCS2009 化疗剂量单位均为mg m2 PACS04 DFS HER2与ER状态的分层分析 RocheH etal JClinOncol 2009Dec20 27 36 6129 34 荟萃分析 ER HER2 蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益 EllisP etal Lancet2009 373 1681 1692 FINXX和USO 蒽环类 紫杉类基础上增加卡培他滨 AC 4个疗程 A 60mg m2C 600mg m2 T 4个疗程 T 100mg m2d1 q3w AC 4个疗程 A 60mg m2C 600mg m2 XT 4个疗程 T 75mg m2d1X 825mg m2bidd1 14 q3w p o 主要研究终点无疾病生存 DFS 乳腺癌首次复发或死亡次要研究终点OS 安全性 N 2610随机分组 FinXX研究1 USO研究2 HeikkiJoensuu etal JClinOncol2012 30 11 18 O Shauhnessyetal St Gallen2011 P272 FINXX TNBC亚组 蒽环类 紫杉类基础上增加卡培他滨OS显著获益 LindmanH etal PresentedatSABCS2010 PD01 02 USO亚组分析 辅助化疗加用希罗达 显著提高三阴性乳腺癌患者OS达38 三阴性乳腺癌 非三阴性乳腺癌 1 0 4 AC XT更优 AC T更优 OS ITT 计划内分析 0 62 0 41 0 94 0 72 0 48 1 10 780 1831 HR 95 CI N O Shauhnessyetal St Gallen2011 P272 分子分型与个体化辅助化疗策略小结 总体而言 辅助化疗能改善早期乳腺癌患者生存 对于HER2 患者 蒽环类辅助化疗较CMF显著延长RFS 降低复发风险 Ki67 HER2 和TN患者 蒽环类基础上增加紫杉类辅助化疗可改善治疗结果 延长生存期 BCIRG00110年随访分析 HER2 患者化疗方案联合曲妥珠单抗 能改善患者生存 TN患者 在蒽环类 紫杉类的基础上增加卡培他滨可能延长生存期 OS DFS NSABPB 14TamBenefitStudyinN ER Patients OncotypeDX 21基因检测 LowRisk RS 18 N171142 IntRisk RS18 30 N8569 HighRisk RS 31 1 N9979 InteractionP 0 06 Paiketal ASCO2004 Abstract 510 1Theresultsshouldnotbeusedtoconcludethattamoxifenshouldnotbegiventothehigh riskgroup ProportionwithoutDistantRecurrence ProportionwithoutDistantRecurrence ProportionwithoutDistantRecurrence 28 absolutebenefitfromtam chemo Paiketal JClinOncol 2006 p 0 61 p 0 39 LowRS p 0 001 IntRS HighRS ProportionwithoutDistantRecurrence NSABPB 20TamBenefitStudyinN ER Patients OncotypeDX 21基因检测 2013年St Gallen全球专家共识根据不同的分子亚型推荐不同的治疗方法 GoldhirschA etal AnnOncol2011 22 1736 1747 不同分子分型辅助化疗药物的选择 根据分子分型判断预后 选择个体化治疗方案使患者获益最大 毒性最小 辅助内分泌治疗 辅助内分泌 化疗 抗HER2治疗 辅助化疗 抗HER2治疗 辅助化疗 LuminalA HER2 LuminalB TNBC 病理分期诊断相同的患者 谢谢 NCCN浸润性乳腺癌临床实践指南中国版2011年第一版 中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则建议根据患者情况和每个研究的背景合理选择辅助化疗方案淋巴结阴性的激素依赖性患者如果化疗可以选择AC CE淋巴结阴性的三阴性患者可以选择FAC FEC 或AC THER2阳性患者可以选择AC TH或TCHHER2阴性腋结阳性 St Gallen中高危 患者可以选择AC T FEC 3 T3 TAC或者剂量密集化疗密集AC 密集紫杉醇2周疗 pCR的定义 临床研究中采用了不同的pCR定义不存在乳腺的浸润性肿瘤不存在乳腺的浸润性肿瘤与腋窝淋巴结不存在乳腺的浸润性肿瘤与原位癌细胞以及腋窝淋巴结不同定义间的一致性很高每种pCR定义都能找到良好DFS的患者 SlidesextractedfromProf WangHuichang presentedinHuashanHospital Shanghai2012 2007St Gallen专家团结论 许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型 内分泌敏感性高的患者同样可考虑化疗 如果为高危 GoldhirschA etal AnnOncol2007 18 1133 1144 2009年St Gallen全球专家共识对ER HER2 患者化疗适应症的推荐 GoldhirschA etal AnnOncol2009 20 8 1319 1329 肿瘤 1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征 如血管侵犯 的患者可能无需辅助全身治疗 然而 如果肿瘤为内分泌敏感型 则应考虑内分泌治疗 乳腺癌分期 分类系统历史回顾 WHO1981vs 2003 AJCC1988vs AJCC20031988分期系统中更多的IIa和IIb期患者在2003分期系统中被分入更高期别高危患者从II期组中被去除III期组中预后良好肿瘤患者的比例增加结果 2003分期系统中IIa IIIa期患者的分期特异性总生存率高于1988分期系统中期别相同的患者 WoodwardWA etal JClinOncol2003 21 3244 3248 OS 总生存期 NS 无显著差异 近年来St Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌辅助治疗的理念发生了重大变革 因人而异 AnnalsofOncology2005 modifiedfromPiccart M PSABCS2005 CTNeoBC荟萃分析 pCR定义 EFS定义 ypT0ypN0乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤无DCISypT0 TisypN0乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤可有DCISypT0 Tis乳腺无浸润性肿瘤 可有DCIS无论是否有淋巴结侵犯 CortazarP etal 2012SABCSAbstractS1 11 局部区域或远处复发事件或全因死亡事件 局部区域或远处复发事件或全因死亡事件 或术前远处复发 pCR的定义 手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结 ALN 同时均无浸润性癌残留 FinXX及USO研究亚组分析淋巴结阳性患者可获益于联用希罗达 的方案 0 3个阳性 3个阳性 1 0 5 TX CEX更优 T CEF更优 FinXX1 0 94 0 65 1 35 0 64 0 43 0 96 淋巴结状态 RR 95 CI 0个阳性 1 3个阳性 1 0 3 AC XT更优 AC T更优 USO2 淋巴结状态 RR 95 CI 3个阳性 0 69 0 38 1 26 0 60 0 37 0 99 0 77 0 49 1 23 HeikkiJoensuu etal JClinOncol2012 30 11 18 O Shauhnessyetal St Gallen2011 P272 BCIRG00110年随访亚组分析 ER HER2 组能从蒽环类基础上联合紫杉类方案获益 MackeyJR etal LancetOncol 2013Jan 14 1 72 80 DFS OS HER2intrinsicsubtypeisHER2 positivewithnegativehormonereceptors BCIRG00110年随访亚组分析 LuminalB组能从蒽环类基础上联合紫杉类方案获益 MackeyJR etal LancetOncol 2013Jan 14 1 72 80 DFS OS HER2i