左卡尼汀临床药理与应用.ppt

左卡尼汀临床药理与应用 1 减脂新宠左旋肉碱 减肥神器 2 左卡尼汀减肥研究 3 1 左卡尼汀主要作用是运输脂肪到线粒体中燃烧2 到底消耗多少脂肪 并不取决于左卡尼汀3 如果运动量 能量消耗 不大 脂肪消耗不多 只是增加左卡尼汀并不会增加脂肪的氧化功能 故而对减肥并无帮助 4 自然 医学 杂志研究发现 红肉中的左旋肉碱与肠道细菌发生作用后生成的物质氧化三甲胺 促进了动脉粥样硬化的发生和发展 额外补充左旋肉碱和吃肉的人比吃素的人血中氧化三甲胺高 注 自然子刊综览 2013 4 18 左旋肉碱易导致心血管病 左旋肉碱 不是神药是神话 5 原发性卡尼汀缺乏性 6 1905年在肌肉中发现的类胆碱化合物L carnitine是生物活性体L carnitine及酰化物构成卡尼汀群 7 Levocarnitine Levocarnitine 立体结构 3DStructureofLevocarnitine 人体内的肉碱是左旋型的 只有左旋肉碱 雷卡 才有生理代谢活性 混旋体和右旋体是有害物质 1983年D及L D混合物在美国被禁止出售 8 左卡尼汀的历史 第9页 1905 1959年 1973年 1990年 1991年 1993年 2015 1940年 俄国科学家从肌肉中提取并分离出L Carnitine Frankle发现L Carnitine是人体必需物质 命名为 维生素BT Fritz确认L Carnitine是脂肪氧化过程中必需载体 美国药典第二十二版收载L Carnitine 获得瑞士和美国专利号 美国药典第二十三版收载L Carnitine原料外 又增加片剂和口服液 Engel报道首例肉毒碱缺乏病例 并用肉毒碱治疗 9 L carnitine理化特点 小分子 162Dolten 极性强季铵阳离子氨基酸衍生物水溶性 10 L carnitine 条件营养素 VBT 转运长链脂肪酸进入线粒体进行 氧化 提供能量调节Acyl CoA CoA平衡 减少细胞毒性 11 加速正常心肌脂肪酸的 氧化提高ATP水平降低血液和组织甘油三脂浓度降低血液和组织游离脂肪酸浓度升高血浆高密度脂蛋白胆固醇水平降低酰基肉碱与游离肉碱的比值减少高能磷酸盐丢失减少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化 降低乙酰CoA CoA比例储备心肌肉碱 左旋卡尼汀是转运长链脂肪酸进入线粒体内膜氧化产生能量的载体分子 唯一载体 12 细胞浆 线粒体基质 酰化肉碱 酰化肉碱 酰化CoA CoA 游离脂肪酸 肉碱 CoA 酰化CoA CT 乙酰CoA 三羧酸循环 CT 肉碱转位酶 酰化肉碱转移酶 主要生理作用模式图 肉碱 氧化 13 其他生理作用模式图 14 人体中L carnitine 人体中L CN水平 15 人体中L carnitine分布 心脏骨骼肌 98 肝肾 1 5 细胞外液 0 5 83 以以游离状态存在 17 以酰化状态存在 人体总含量 20 25克 16 正常情况下 人体75 L CN来自食物 25 来自体内合成 素食者90 LC来自体内合成 机体自身调节 17 食品中的左卡尼汀组份 18 正常人的左卡尼汀代谢 排出体外 肉类等食物摄入 蛋氨酸赖氨酸 肠道吸收 300 400 mol d 肝 肾 脑组织中合成100 200 nol d 血液及组织分布 心脏 骨骼肌占98 肾脏 100 400 mol d 在心肌代谢中起重要作用 因为脂肪酸的氧化需要有足够量的这一物质的存在 19 20 赖氨酸甲硫氨酸吡哆醇二价铁抗坏血酸尼克酸上述任何一种物质缺乏都可导致卡尼汀合成受阻 合成L carnitine的基本物质 20 L carnitine缺乏 脂肪酸代谢减少 能量缺乏线粒体Acyl CoA聚集 细胞毒性 21 左旋肉碱的缺乏高危人群 禁食 素食 剧烈运动 肥胖 怀孕 男性不育 吃未强化肉碱的配方食品的婴儿等人群容易缺乏肉碱 膳食中赖氨酸 维生素及铁含量低也导致肉碱的缺乏 许多病人如心脏病 高血脂症 肾病 肝硬化 营养不良 甲状腺功能低下以及某些肌肉和神经性疾病等 其肉碱水平普遍低下 22 原发性卡尼汀缺乏症 PCD 脂膜卡尼汀转运体缺陷继发性卡尼汀缺乏症 SCD 摄入不足合成障碍酶缺乏特殊治疗 血液透析 药物因素 L carnitine缺乏临床分类 23 原发性左卡尼汀缺乏性症 24 原发性左卡尼汀缺乏性症 25 棕榈酰基转移酶 CPT 缺乏 1多在10 20岁发病 2近端肢带肌和躯干肌进行萎缩伴间歇反复发作的肌肉溶解和肌红蛋白尿 表现为痛性肌痉挛和肌无力 3过度活动 寒冷 饥饿等可诱发突然发作 症状可在妊娠时加重 反复发作可伴肾功能衰竭 26 原发性肌肉毒碱缺乏 肉毒碱转运障碍肉毒碱与特异性的 高亲和性的转运蛋白结合后被转运进细胞内 编码此转运蛋白的基因为organiccationtransporter2基因 OCTN2 27 左旋卡尼汀与疾病关系 左旋卡尼汀 抗疲劳 心血管疾病 肾病 肿瘤药心肌毒 休克 肝炎肝硬化 脑血管疾病 减肥 糖尿病及其并发症 脂肪肝 28 目前L CN制剂 注射液片剂口服液 29 体内药代动力学 30 体内药代动力学 排泄95 在近端小管被重吸收L CN血中浓度过高 饱和动力学24h排泄总量100 300 mol消除半衰期约为18h 31 胃肠道给药体内药代动力学 吸收LC以主动和被动转运形式从肠道吸收口服绝对生物利用度14 16 ReboucheCJ 2004 LC的吸收因食物来源而不同BA 素食者66 86 肉食者54 72 ReboucheCJ 1991 32 吸收主动转运 钠依赖性有机阳离子卡尼汀转运体 OCTN2 外源性LC含量增加 LC的吸收减少 OCTN2饱和过量LC经肠道细菌降解 胃肠道给药体内药代动力学 33 不同药物制剂的吸收 34 药物吸收与利用 给药剂量 1 5 2 2umol kg day BE75 给药剂量 8 4 11 9umol kg day BE63 35 急性毒性 LD50 28 14g Kg 小鼠 大鼠口服 7 8 6g Kg 小鼠 大鼠注射 亚急性 慢性毒性 无不良病理变化无致畸作用 L carnitine的毒理研究 36 下列药物能降低体内卡尼汀水平抗惊厥药物 苯巴比妥 丙戊酸 苯妥因 卡马西平抗艾滋病药物化疗药物 顺铂 阿霉素 药物相互作用 37 38 原发性左卡尼汀缺乏的治疗 39 1饮食 高碳水化合物 中 低脂肪饮食或含短链及中链脂肪酸饮食和橄榄油 一日多餐 减少糖元转化为脂肪 2肉毒碱替代治疗 400 4000mg 天 3维生素B2治疗 60 200mg 天 4加用ATP 维生素K3 辅酶Q 辅酶A治疗 5补充合成肉毒碱的成份 如 赖氨酸 蛋氨酸 6肾上腺皮质激素治疗 原发性左卡尼汀缺乏性症的治疗 40 目前推荐的口服肉碱剂量为100mg kg d 或2g d 每日分3 4次服用 当紧急抢救重症患者时 推荐的静注用量为150 500mg kg d 肉碱的副作用为大剂量时可出现恶心 腹泻和鱼腥气味 原发性左卡尼汀缺乏性症的应用 41 左卡尼汀在心脏疾病 42 心脏是卡尼汀含量最丰富的器官 心脏80 的能量来自脂肪酸氧化 心衰 冠状动脉缺血 心肌炎 糖尿病等都伴有心肌卡尼汀水平下降 从而加剧心肌能量代谢障碍 12 1 PatelA k ThomsenJ H KosolcharoenP KandShugA L 1992 AcadmicPressSanDiegoCa pp 325 3352 RegitsV FleckE 1992 AcademicpressSanDiegoCa pp295 332 43 左卡尼汀在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用CEDIMI JACC 26 1995 结论 AMI后L CN的早期并持续12月的治疗 能使发病后3月 6月及12月的左室舒张末期和收缩末期的容量相对减小 从而减轻AMI后1年内的左室扩张程度 44 左卡尼汀在心肌梗塞治疗中的应用 CEDIM2 临床验证 结论 左卡尼汀明显降低心梗病人急性期 5 7天 的死亡率 第5天的效果具有统计学的意义 P 0 05 死亡減少率 45 L carnitine治疗心绞痛的临床研究 46 左卡尼汀明显改善充血性心力衰竭的心功能 福建医科大学附属二院 临床荟萃 199813 14 658 660 47 研究结论左卡尼汀治疗有助于降低成人心力衰竭患者的长期死亡率 3 vs 18 扩张性心肌病导致心力衰竭的左卡尼汀治疗与三年生存率比较 48 L carnitine在血透中应用 49 血液透析病人与L CN 单次血液透析丢失70 50 1999年美国食品药品管理局FDA和DOQI指南批准左卡尼汀用于预防和治疗终末期肾病患者 51 L carnitine在血透中应用指征 52 L carnitine在血透中给药途径 53 L carnitine在血透中应用时机 54 左卡尼汀升高血色素水平 维持性血透患者经左卡尼汀或安慰剂治疗后血色素水平 g dL 的变化 SavicaVJournalofRenalNutrition200515 2 225 230 55 左卡尼汀增加血清白蛋白 SavicaV JournalofRenalNutrition200515 2 225 230 维持性血透患者经左卡尼汀或安慰剂治疗后血清白蛋白水平 g dL 的变化 56 左卡尼汀增加体重指数 SavicaV JournalofRenalNutrition200515 2 225 230 57 左卡尼汀减低透析并发症的发生 58 左卡尼汀与完全肠外营养 59 左卡尼汀与成人TPN 60 左卡尼汀与儿童TPN 61 左卡尼汀与儿童TPN 62 左卡尼汀与肝脏疾病 63 左卡尼汀与肝病 L CN口服液与甘草酸二胺联合给药 有效治疗中重度肝损伤 64 左卡尼汀对糖尿病患者的治疗作用 65 降低空腹血糖水平 研究方法 随机双盲对照患者特征 35例2型DM 平均年龄51 3 3 7y用药方法 左卡尼汀1gpotid 12weeks结果 空腹血糖水平由143 35降至130 33mg dl P 0 03 EurJClinNutr 2005 59 4 592 6 66 其他 67 婴幼儿厌食症治疗 两组幼儿A患儿给予腺苷酰钴胺素2