分子病与遗传酶病PPT课件.ppt

1 conception moleculardisease 由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常 从而引起机体一系列病理变化 并产生功能障碍的一类疾病称分子病 inbornerrormetabolism 先天性代谢差错病 2 Sorts hemoglobinopathy abnormalplasmaprotein abnormalenzyme immunodeficiency receptordisease membraneproteindisease 3 第一节Hemoglobinopathy 4 Hemoglobinopathy血红蛋白病 指由于hemoglobin Hb 合成异常而引起的疾病 分为 1 Abnormalhemoglobin 珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常 2 thalassemia 又称珠蛋白生成障碍性贫血 珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低 种类多 携带者多 1亿 5 一 血红蛋白 珠蛋白 血红蛋白 6 1 类 珠蛋白基因簇 1 2 1 胚胎期胎儿和成人期 位于16p13 33 16p13 11 1和 2编码2条 珠蛋白链 基因编码 珠蛋白链 仅胚胎期 为假基因 pseudogene 不编码蛋白 psi 23 zeta 6 epsilon 5 sigma 18 7 2 类 珠蛋白基因簇 G A 1 胚胎期胎儿期成人期 位于11p15 5只有1个 珠蛋白基因 除 1外 分别编码 珠蛋白链 珠蛋白链 珠蛋白链和 珠蛋白链 8 3 类 与 珠蛋白基因簇 1 2 1 胚胎期胎儿和成人期 G A 1 胚胎期胎儿期成人期 9 人体发育过程中血红蛋白的演变 胚胎期出生出生后 10 二 血红蛋白变异 11 一 血红蛋白变异体 12 1 单个碱基置换 6的GAGDNA突变为GTGDNA 使GAGmRNA 谷 变成GUGmRNA 缬 形成HbS 镰状细胞贫血病 145由UAU 酪 UAA 终止密码 无义突变形成HbMckees Rock病 13 2 终止密码突变 如 142由UAA 终止密码 CAA 谷氨酰胺 突变形成HbConstantSpring病 14 3 移码突变 如 139的AAA或AAG缺失一个A或G 便使 147上出现新的终止密码 UAG 造成 链增加了5个氨基酸 可形成HbWayne病 15 4 整码突变 如 116插入3个与 117 119相同的密码子 苯丙 苏 脯 肽链上出现重复顺序 可形成HbGrady病 91 95缺失5个密码子 将导致HbGumHiu病 16 5 融合基因 fusiongene 如HbLepore和Hbanti Lepore病 2条 链错误联会交换形成融合基因一条链缺失 和 基因而被 融合基因替代 HbLepore 另一条链在 和 基因之间多出 融合基因 Hbanti Lepore 17 5 融合基因 fusiongene 18 二 异常血红蛋白病 19 1 SickleCellanemia HbS 20 1 HbS临床表现 阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死 产生痛性危象 腹痛 关节痛等 可导致肝 肾 神经等不同器官的病变 同时 镰变红细胞的细胞膜易受损破裂 可导致进行性溶血性贫血 患者多在成年前死亡 21 2 HbS发病机理 6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代 使溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS 其外部出现一疏水区 在脱氧下形成棒状 导致红细胞镰变 扭曲成镰刀状 而不能通过微循环 使血液粘滞性增加 22 3 HbS的基因型与表现型 纯合子HbS HbS 无正常的HbA 病情严重 为HbS症 杂合子HbS HbA 一般无症状 高海拔 3000m 或极度缺氧下才具有镰状细胞特征 具有杂合子优势 heterozygoteadvantage 高度抗疟 23 2 HbC病 AR 24 3 HbM病 遗传性高铁血红蛋白血症 AD 继发性红细胞增多紫绀 25 4 HbBristol 不稳定血红蛋白病病 AD Heinz小体溶血性贫血 26 三 珠蛋白生成障碍性贫血 又称地中海贫血 thalassemia 由于珠蛋白基因缺失或突变 导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制 造成 链和非 链合成不均衡 引起溶血性贫血 分 地贫和 地贫 27 一 地贫常见疾病 AD 28 1 基因突变类型 A单倍型 2个 基因正常 0单倍型 2个 基因异常 单倍型 1个 基因异常如 T 29 2 地贫的基因型 纯合子 由两个同种单倍型构成 0地贫纯合子为 0 0 地贫纯合子为 杂合子 由正常单倍型 A与异常单倍型构成 0地贫杂合子为 A 0 地贫杂合子为 A 双重杂合子 由两种异常单倍型构成 0与 地贫的双重杂合子为 0 30 3 地贫常见疾病 AD Bart s胎儿水肿综合征 无 链 为 4 胎儿缺氧水肿死 HbH病 链极少 多余 链累积形成 4 中度 重度贫血 轻型 标准型 地贫 链少 间或轻度贫血 静止型 地贫 基本正常 无贫血症状 31 二 地贫常见疾病 AR 基因突变类型 A单倍型 正常的 基因 0单倍型 链合成完全被抑制 单倍型 链合成部分被抑制其他单倍型 和 等融合基因而出现 0等单倍型 32 二 地贫常见疾病 AR 33 二 地贫常见疾病 AR 1 重型 地贫 地贫 链合成被完全或大部分抑制 链合成多 链无或很少 2 2和 2 2链多过剩 链包含体 地中海贫血面容 溶血性贫血 2 轻型 地贫 地贫 为 A杂合子 链合成被部分抑制 链较少 轻度不明显贫血 34 第二节血浆蛋白病 血友病A B C 2020 1 4 35 36 一 Hemophilia 是一组由凝血因子遗传性缺陷 凝血因子缺乏 所致凝血过程障碍的疾病 凝血因子共12种 血友病分A型 甲型 B型 乙型 和C型 丙型 另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病 凝血因子 中的vWF因子缺乏 37 一 HemophiliaA 临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止 病情与凝血因子 活性相关 抗血友病球蛋白 AHG 遗传性缺乏所致 又称 皇室症 或 皇家病 AHG是 的3种成分 AHG Ag和vWF 中的凝血蛋白 呈XR 基因定位Xq28 有150多种突变 多散发病例 38 二 HemophiliaB 血浆凝血活酶成分 PTC 遗传性缺乏所致 又称Chrismas病 临床表现同甲型血友病但发病率小 XR PTC基因 Xq27 的变异广泛 570种 39 第三节酶蛋白病 遗传性酶病 由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病 又称先天性代谢缺陷 inbornerrorsofmetabolism 酶活性异常包括酶活性的降低和增高 遗传性酶病都有自己的受累酶 遗传基础异常的酶 一般就是缺陷酶 40 一 氨基酸代谢缺陷 phenylketonuria PKU albinismAlcaptonuria 41 一 Phenylketonuria PKU 尿液和汗液 毛发 皮肤和尿 有特殊气味 毛发 肤色和虹膜较浅 大脑发育不良 42 1 苯丙酮尿症的致病机理 肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶 PAH 43 1 致病机理 PAH苯丙氨酸酪氨酸 黑色素苯丙酮酸 苯酮 苯乳酸 苯乙酸 尿臭 白化现象 影响大脑发育 PAH 苯丙氨酸羟化酶 44 2 患者 苯丙氨酸在血清中积累 结果 走旁路形成苯丙酮酸 分解为苯酮 苯乳酸和苯乙酸 形成尿臭 过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶 影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少 出现白化现象 苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L 谷氨酸脱羧酶和5 羟色胺脱羧酶活性 影响 氨基丁酸和5 羟色胺生成 影响大脑发育 45 3 遗传基础 受累酶基因 PAH基因 12q24 近200多种突变 大多为单碱基替换 遗传方式 AR 发病率约1 16500 早期饮食疗法 46 二 Albinism 47 1 临床表现 全身皮肤 头发 眼缺乏黑色素而皮肤白皙 头发淡黄 眼灰蓝羞明 眼球可有震颤 暴露的皮肤易患皮肤癌 48 2 致病机理 TYR苯丙氨酸 酪氨酸 黑色素酪氨酸酶 TYR 缺乏使途径中酪氨酸 黑色素障碍 直接阻断了黑色素的产生 49 3 遗传基础 具遗传异质性 受累酶基因 典型患者是TYR基因 1lql4 q21 阴性型 TYR阳性型TYR基因正常 而P基因突变 遗传方式 AR 发病率约1 10 000 50 二 糖类代谢缺陷 51 一 半乳糖血症 半乳糖血症 galactosemia 有多种亚型 半乳糖血症 和 等 由不同的受累酶缺乏所致 其中半乳糖血症 型为典型的半乳糖血症 52 1 致病机理 乳糖代谢 乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖 半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用 乳糖 半乳糖 半乳糖 1 磷酸 2 磷酸尿苷葡萄糖2 磷酸尿苷半乳糖 有毒 GALT GALK 53 1 半乳糖血症 型 缺乏半乳糖 l 磷酸尿苷转移酶 GALT 催化有毒的半乳糖 1 磷酸与2 磷酸尿苷葡萄糖结合形成2 磷酸尿苷半乳糖 54 结果 中间代谢产物半乳糖 1 磷酸在脑 肝 肾内累积 可引起肝功能损害甚至肝硬化 智力障碍 2 磷酸尿苷半乳糖产量少 使中枢神经中脑苷酯少 智力发育障碍 半乳糖在晶体累积 转为有毒的半乳糖醇 使晶体变性浑浊成白内障 在血中积聚 葡萄糖释出减少而致低血糖症 55 2 半乳糖血症 型 缺乏半乳糖激酶 GALK 催化半乳糖形成半乳糖 1 磷酸 主要导致过量半乳糖积聚 56 3 半乳糖血症 型 缺乏2 磷酸尿苷半乳糖 4 表异构酶催化2 磷酸尿苷半乳糖与2 磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化 导致途径中2 磷酸尿苷葡萄糖与2 磷酸尿苷半乳糖含量异常 57 2 遗传基础 AR 半乳糖血症 型 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶基因 GALT 9q13 半乳糖血症 型 半乳糖激酶基因 GALK 17q21 22 半乳糖血症 型 2 磷酸尿苷半乳糖 4 表异构酶基因 1p36 p35 58 3 临床表现 59 1 半乳糖血症 型 致病基因纯合子 Duarte型除外 的新生儿对乳剂 母乳或牛奶等 有呕吐 拒食和腹泻等不良反应 周龄后出现黄疽 肝肿大 腹水等肝损害症状和体重不增 营养不良及白内障 几月后可见智力发育障碍 生长发育障碍 血糖低下 终因肝功能衰竭或感染而死亡 症状轻者也有肝硬化和白内障 60 2 半乳糖血症 型 临床表现变化不一 但常见白内障 尿内有半乳糖和半乳糖醇 肝 智力 血糖等症状有或无 总体病情较 型轻 61 3 半乳糖血症 型 临床表现变化不一 可无症状或类似 型 62 二 G6PD缺乏症 蚕豆病 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 Xq28 不完全XD或XR见药物遗传学 63 三 糖原贮积症 GSD 1 葡萄糖 6 磷酸酶