神经系统变性疾病.ppt

第十二章神经系统变性疾病 NeurologicalDegenerativeDiseases 神经病学 第5版 本章重点 肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点多系统萎缩有哪些常见的临床类型 神经系统变性疾病 概念 遗传因素 未确定的内源性因素 进行性神经细胞变性 运动神经功能障碍 自主神经系统 认知障碍 病理 神经元丧失临床 为隐袭起病 缓慢进展 病程较长家族遗传史 部分病例可有无有效疗法 概念 本组疾病共同特点 神经系统变性疾病种类较多常见 Alzheimer病 AD Parkinson病 PD 等 参见有关章节 本章叙述运动神经元病 MND 多系统萎缩 MSA 概念 第一节运动神经元病MotorNeuronDisease 最常见类型 肌萎缩性侧索硬化 ALS 是一组病因未明的选择性侵犯 运动神经元病 MND 脊髓前角细胞脑干后组运动神经元皮质锥体细胞 锥体束 的慢性进行性变性疾病 概念 运动神经元病 MND 临床特点 上 下运动神经元受损症状体征并存 感觉 括约肌功能不受影响 肌无力 肌萎缩与锥体束征的不同组合 呈全球性分布年发病率约2 10万人群患病率4 6 10万90 以上为散发病例 成人MND通常30 60岁起病 男性多见 概念 病因 发病机制 MND 免疫因素 病毒感染 遗传因素 中毒因素 蛋白质体功能异常 突变及异常折叠的蛋白SOD1 线粒体功能异常 蛋白聚集 生长因子信号异常 轴索运输异常 运动神经元 神经原纤维聚集 肌肉 释放炎性介质 小胶质细胞 前突触末梢 谷胺酸盐 兴奋性毒性 星形细胞 谷胺酰氨载体功能异常 兴奋性氨基酸载体1 兴奋性氨基酸载体2 兴奋性氨基酸载体3 生长因子受体 NMDA受体 AMPA受体 海人藻酸受体 代谢性受体 电压门控钙通道 谷胺酸盐 病因 发病机制 运动神经元损伤的机制 5 10 为家族性肌萎缩性侧索硬化 familialamyotrophiclateralsclerosis FALS 成年型 常染色体显性遗传青年型 常染色体显性 隐性遗传临床上与散发病例难以区别 遗传因素 病因 发病机制 20 的FALS患者常染色体显性遗传型突变基因定位于21号染色体长臂 21q22 1 22 2 与铜 锌超氧化物歧化酶 SOD1 基因突变有关常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33 q35 遗传因素 病因 发病机制 2 散发病例的病因 发病机制不清 可能的致病因素植物毒素 木薯中毒 微量元素缺乏 堆积铝 锰 铜 硅等元素摄入过多神经营养因子减少等 兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能参与ALS神经元死亡 中毒因素 病因 发病机制 可能与下列因素有关 可能与下列因素有关 MND患者血清检出多种抗体 免疫复合物 抗甲状腺原Ab GM1 Ab L 型钙通道蛋白Ab 但无Ab以运动神经元为靶细胞的证据目前认为 MND不属于神经系统自身免疫病 2 免疫因素 病因 发病机制 有人推测MND与脊髓灰质炎病毒慢性感染有关但ALS患者CSF 血清 神经组织未发现病毒 相关抗原及抗体 可能与下列因素有关 3 病毒感染 MND 急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元少数脊髓灰质炎患者后来发生MND 病因 发病机制 镜下 本病显著特征 运动神经元选择性死亡 脊髓前角细胞 脑干后组运动神经核 大脑皮质运动区锥体细胞变性 数目减少 病理 舌下 舌咽 迷走 副神经最常受累 镜下 眼外肌运动核 副交感神经元 骶髓支配膀胱 直肠括约肌 一般不受累 皮质运动神经元丢失 皮质脊髓束 皮质延髓束变细 脊髓前根 脑干运动神经轴突变性 继发脱髓鞘 去神经支配 肌纤维萎缩 颈髓前角细胞变性显著 早期受累 病理 根据功能缺损分布 四肢 延髓肌 性质 上 下运动神经元 临床表现 分为四型 原发性侧索硬化 PLS 进行性延髓麻痹 PBP 进行性脊肌萎缩 PSMA 肌萎缩性侧索硬化 ALS 脊髓前角细胞 脑干后组运动神经核 锥体束受累肢体 延髓上 下运动神经元损害并存 肌萎缩性侧索硬化 amyotrophiclateralsclerosis ALS 临床最常见的类型 临床表现 以后出现下肢痉挛性瘫痪剪刀步态肌张力增高腱反射亢进Babinski征 肌萎缩性侧索硬化 ALS 多在40岁后发病 男性较多首发症状手指运动不灵 力弱手部小肌肉 大 小鱼际肌 蚓状肌 萎缩 渐向前臂 上臂 肩胛带肌发展 伸肌无力较明显萎缩肌群粗大的束颤上肢腱反射减低 消失 颈膨大前角细胞受损 少数病例从下肢起病 渐延及双上肢 临床表现 病程持续进展 最终因呼吸肌麻痹 呼吸道感染死亡 生存期短者数月 长者10余年 平均3 5年 肌萎缩性侧索硬化 ALS 可有麻木 疼痛等主观感觉异常 无感觉障碍体征 延髓麻痹通常晚期出现 临床表现 肌肉 前角 临床表现 2 进行性脊肌萎缩 progressivespinalmuscularatrophy PSMA 脊髓前角细胞变性所致 隐袭起病下运动神经元缺损体征 肌无力 肌萎缩 束颤等 首发症状 一 双手小肌肉萎缩 无力再累及前臂 上臂 肩胛带肌 远端明显 2 进行性脊肌萎缩 PSMA 发病年龄约30岁 男性多见 临床表现 第一骨间肌萎缩 小鱼际肌萎缩 隐袭起病肌张力 腱反射减低无感觉障碍 括约肌功能障碍 2 进行性脊肌萎缩 PSMA 波及延髓 延髓麻痹存活时间短 常死于肺感染 临床表现 多在中年后发病饮水呛 吞咽困难 构音障碍 咀嚼 咳嗽 呼吸无力 3 进行性延髓麻痹 progressivebulbarpalsy PBP 病变主要侵及延髓运动神经核 进展较快 预后不良 l 3年死于呼吸肌麻痹 肺感染 双皮质延髓束受累下颌反射亢进后期强哭强笑 真性与假性球麻痹并存 临床表现 检查上腭低垂 咽反射消失咽部唾液积存舌肌萎缩伴束颤 选择性损害皮质脊髓束皮质延髓束 临床表现 4 原发性侧索硬化 primarylateralsclerosis PLS 临床罕见 中年以后发病 首发症状 双下肢对称痉挛性无力缓慢进展 渐波及双上肢四肢肌张力增高腱反射亢进 病理征无肌萎缩 束颤 感觉障碍 4 原发性侧索硬化 primarylateralsclerosis PLS 选择性损害皮质脊髓束 上运动神经元功能缺损 缓慢进行性病程偶有长期生存报告 双侧皮质延髓束变性 假性球麻痹伴情绪不稳 强哭强笑 临床表现 大力收缩呈单纯相 1 神经电生理 辅助检查 EMG呈典型神经源性改变 1 神经电生理 静息状态可见纤颤电位 正锐波 束颤电位 纤颤电位 正锐波 辅助检查 EMG呈典型神经源性改变 1 神经电生理 小力收缩 运动单位电位时限增宽 波幅增大 多相波增加 巨大动作电位 EMG呈典型神经源性改变 辅助检查 1 神经电生理 NCV 正常运动诱发电位 可确定上运动神经元损害 运动诱发电位 潜伏期延长波形离散 双伸趾短肌 辅助检查 无特异性早期 神经源性肌萎缩晚期 光镜下 与肌源性肌萎缩不易鉴别 2 肌肉活检 辅助检查 血生化 CSF检查 无异常 CK活性可轻度异常 3 其他 皮质脊髓束变性 MRIT2WI 辅助检查 MRI显示部分病例脊髓 脑干萎缩 皮质脊髓束变性 典型神经源性EMG 1 诊断 诊断 鉴别诊断 中年后隐袭起病 慢性进行性病程 上 下运动神经元受累 肌无力 肌萎缩 肌束震颤 腱反射亢进 病理征 无感觉障碍 确诊 延髓 颈髓 胸髓 腰骶髓中3个部位同时出现上 下运动神经元受累 1 诊断 基本要点 世界神经病学联盟 1994 ALS诊断标准 诊断 鉴别诊断 疑诊 至少2个部位下运动神经元体征 拟诊 2个部位 可能 1个部位 表12 1世界神经病学联盟ALS临床诊断 E1Escorial 1994 标准 1 诊断 诊断 鉴别诊断 2 鉴别诊断 1 脊肌萎缩症 spinalmuscularatrophy SMA 常染色体隐性遗传 选择性累及下运动神经元定位于5号染色体长臂近端运动神经元维存 SMN 基因病变以脊髓前角细胞为主 易误诊PSMA 诊断 鉴别诊断 婴儿型 Werdnig Hoffmann病 SMA 型 进展较快慢性儿童型 SMA 型 青少年型 Kugelberg Welander病 SMA 型 成年型 SMA 型 型进展缓慢 可存活20年以上 1 脊肌萎缩症 spinalmuscularatrophy SMA 肌无力 肌萎缩多从四肢近端开始 分为 2 鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 肌萎缩局限于上肢常伴感觉减退可有括约肌功能障碍肌束震颤少见无球麻痹胸锁乳突肌EMG无异常 2 脊髓型颈椎病 颈椎骨质增生 椎间盘退行性病变 脊髓压迫性损伤 颈椎病的鉴别点 ALS的EMG异常率94 发病年龄 临床表现可与MND相似慢性进行性病程 2 鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 伴多灶性运动传导阻滞 MCBs 纤颤波血清单克隆 多克隆神经节苷酯GM1 Ab滴度 节段运动神经传导测定 inching技术 可鉴别 3 多灶性运动神经病 MMN 慢性进展的区域性下运动神经元损害肌无力分布不对称 上肢为主无锥体束征 感觉障碍IVIg治疗可有戏剧性疗效 2 鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 下运动神经元病 男性中年起病进行性肢体 球部肌无力 肌萎缩可伴男子女性型乳房 生育力下降外周血DNA检测X染色体 雄性激素受体基因外显子三核苷酸 CAG 重复序列扩增 4 X 连锁脊髓球部肌萎缩 Kenney病 2 鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 双手小肌肉萎缩 束颤锥体束征 延髓麻痹常见节段性分离性痛温觉缺失进展缓慢MRI显示空洞 多合并Arnold Chiari畸形 5 脊髓空洞症 syringomyelia 2 鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 某些正常人可见广泛粗大的肌束震颤无肌无力 肌萎缩EMG正常 6 良性肌束震颤 2 鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 目前本病尚无有效疗法 副作用乏力 恶心体重减轻转氨酶 1 力鲁唑 riluzole 减少CNS内谷氨酸释放 减低兴奋毒性作用推迟ALS患者发生呼吸功能障碍 延长存活期不能改善运动功能 肌力 适用于轻 中症 价格昂贵成人剂量50mg p o 2次 d 治疗 各种神经生长因子 干细胞研究正处于试验中 2 维生素E 经验性使用抗自由基可能对ALS患者有益 治疗 流涎 抗胆碱能药 东莨菪碱 阿托品 安坦 肌痉挛 安定 氯苯氨丁酸 氯唑沙宗等积极预防肺感染提高运动能力 支架 扶车防肢体挛缩 被动运动 物理疗法 3 对症治疗 治疗 保证足够营养 改善全身状况严重吞咽困难 半流食 鼻饲 经皮胃造瘘术呼吸困难 家庭可用经口或鼻正压通气严重时 气管切开维持通气 4 支持治疗 治疗 患者最终多死于呼吸肌麻痹 并发呼吸道感染生存期数月 10余年 一般2 5年约20 的病人生存5年 英国剑桥大学教授斯蒂芬 霍金 1942 当代著名理论物理学家 时间简史 作者曾提出著名的宇宙 黑洞 理论21岁罹患ALS迄今已奇迹般地生活了44个春秋 预后 第二节多系统萎缩MultipleSystemAtrophy 纹状体黑质系统 纹状体黑质变性 橄榄脑桥小脑系统 橄榄脑桥小脑萎缩 自主神经系统 Shy Drager综合征 多系统萎缩 MSA 是一组原因不明的神经系统多部位进行性萎缩的变性病 综合征 病变主要累及 概念 每种MSA综合征都有特征性临床症状随病情发展 临床症状可有交替重叠最终发展为三个系统全部受损 MSA人群患病率约20 10万 男女为1 9 1约1 3的病人最初误诊为特发性Parkinson病本病52 5 55岁高发 病后7 3 9 3年死亡 概念 神经胶质细胞 特别是少突胶质细胞的胞浆内包涵体含有 细胞周期依赖性激酶有丝分裂原活化蛋白激酶 病因不清 脑干 脊髓 小脑 下橄榄核发现a 突触核蛋白表达 病因 发病机制 共同病理特征 CNS广泛的神经元萎缩 变性 脱失 反应性胶质增生 白质有缠结样嗜银包涵体皮质脊髓束变性 髓鞘脱失骶髓Onuf核严重变性 尿便障碍 阳痿 病理 多巴胺受体缺失小脑型 小脑 脑干萎缩 小脑Purkinje细胞脑桥核 下橄榄核尾状核 壳核苍白球 黑质 蓝斑前庭核 迷走神经背核脊髓前角细胞交感 副交感神经核胸髓中间外侧核 MSA病变分布 病理 开始一侧肢体僵硬 强直 少动 对侧 动作缓慢 步态前冲 转变姿势困难 上肢固定 讲话慢 语音低沉 1 纹状体黑质变性 striatonigraldegeneration SND 临床少见 中年起病 男性较多进行性肌强直 运动迟缓 步态障碍后期自主神经 锥体束 小脑损害 酷似Parkinson震颤轻 无 左旋多巴通常无效 1 临床表现 随病情发展出现小脑体征 步态不稳 共济失调等 自主神经功能障碍 尿频 尿急 尿失禁 尿潴留 发汗障碍 体位性晕厥 性功能不全等 1 纹状体黑质变性 striatonigraldegeneration SND 2 少数可有锥体束征 双眼上视困难 肌阵挛 呼吸 睡眠障碍 临床表现 CT检查 1 纹状体黑质变性 striatonigraldegeneration SND 3 壳核 尾状核18F 6 fluorodopar 11C nomifensin摄取 Parkinson病相对正常 双侧壳核低密度灶 MRI显示 PET显示 临床表现 壳核 苍白球T2低信号 铁沉着 早期病例可与Parkinson病区别 多数 散发病例部分 家族性OPCA 常染色体显性遗传 2 橄榄脑桥小脑萎缩 Olivopontocerebellaratrophy OPCA 病理特点 流行病学特点 桥脑 小脑明显萎缩 临床表现 步态不稳 基底加宽 眼震 意向性震颤自主神经损害 Parkinson综合征 锥体束征 1 成年起病 男女均患 缓慢进展小脑性共济失调 脑干功能受损 临床表现 2 橄榄脑桥小脑萎缩 Olivopontocerebellaratrophy OPCA 1 肌张力增高腱反射亢进Babinski征 后期可见 眼球上 下视麻痹慢眼球运动 sloweyemovement 可为OPCA特征表现 吞咽困难呛咳构音障碍舌肌束颤 强直震颤运动缓慢 性功能障碍尿失禁 晕厥视神经萎缩 锥体束征 少见症状 锥体外系症状 延髓体征 临床表现 2 橄榄脑桥小脑萎缩 Olivopontocerebellaratrophy OPCA 病程中晚期 MRI显示 小脑 脑干萎缩第四脑室 脑池扩张 2 临床表现 2 橄榄脑桥小脑萎缩 Olivopontocerebellaratrophy OPCA 病理特点 特征性临床表现 节前交感神经元变性 3 特发性直立性低血压 Shy D