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肝癌治疗规范 内科部分 主要内容 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 肝癌概述 原发性肝癌 PLC 是临床上常见的恶性肿瘤之一 其中90 为肝细胞癌 HCC 其他为胆管细胞癌 ICC 和混合型肝癌等 全球发病率呈上升趋势 年发病约74 8万人 居于恶性肿瘤的第5位 中位年龄50 60岁 男 女 4 1 业务成为癌症致死的主要原因 每年有69 6万人死于该病 主要高发区为中国 东南亚 非洲东南部和地中海沿岸国家 肝癌概述 HCC的临床表现通常出现较晚 发现时往往已为疾病的中晚期 因此 HCC的发生曾被认为是临终阶段表现 多年来 并未引起医学界足够的重视 近年来 HCC的治疗有了重要突破 特别是分子靶向治疗的巨大进步 石破天惊 以及新的系统化疗的进步 引起广泛的关注 成为当前的研究热点 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平 规范临床行为 改善患者的预后 保障医疗质量和医疗安全 国家卫生部医政司组织了35位全国多学科医师参与 成立了专家组 专家组积极学习和应用国内 外的符合循证医学原则的高级别证据 且结合我国的国情 多次开会讨论 反复修改 已形成规范稿 拟公布作为国内肝癌的临床实践指南 根治性治疗 外科治疗 切除手术或肝移植局部消融姑息治疗 局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗系统治疗 分子靶向 化疗 中医药等 支持对症治疗 HCC的多学科治疗 晚期HCC的基本概念 由于起病隐匿 侵袭性高和生长迅速 大多数HCC患者 特别是亚洲患者 在确诊时已达局部晚期和 或远处转移 往往不适合手术切除 射频或者微波消融 TACE或其他局部治疗 因此归于晚期HCC 包括BCLC分期为C期和D期的患者 晚期HCC患者的预后很差 如果仅仅给予支持对症治疗 在欧美等西方国家其平均生存期在6 9个月 而在亚洲国家 不包括日本 仅3 4个月 HCC的系统治疗 HCC治疗棘手的重要原因在于 同一位患者的同一脏器同时并存着两种疾病 恶性肿瘤和慢性肝病 往往相互影响 恶性循环 在我国HCC常见高发 大多数具有乙肝和肝硬化背景 起病隐袭 进展迅速 确诊时往往已达晚期 不能手术 消融或TACE治疗的患者较多 生存期较短和预后极差 即使可以手术 术后复发率也较高 长期生存率低 因此 十分有必要去积极采用多种方法综合治疗 包括系统治疗 全身治疗 BCLC分期2010 HCC的系统治疗 多数情况下 在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常 对于严重肝功能不全 Child PughC级 的患者 仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择 肝功能基本正常或接近正常 Child PughA级或B级 而无手术 消融或TACE治疗指征者 可以进行系统治疗 现有证据已经表明 对于没有禁忌症的晚期HCC患者 系统治疗优于支持对症治疗 可以减轻肿瘤负荷 改善肿瘤相关症状和提高生活质量 还可延长生存时间和有其他获益 HCC系统治疗适应症 一般认为 系统治疗主要适用于 已经发生肝外转移的晚期患者 虽为局部病变 但不适合手术切除 射频或微波消融和TACE治疗 或者局部治疗失败进展者 弥漫型肝癌 合并门静脉主干癌栓和 或下腔静脉者 主要内容 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 HCC的分子靶向治疗 肝癌的发病机制十分复杂 其发生 发展和转移与多种基因的突变 细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关 其中存在着多个关键性环节 正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖 预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势 HCC的分子靶向治疗 近年来 应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点 受到高度的关注和重视 索拉非尼是一种口服的多靶点 多激酶抑制剂 既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成 又可通过阻断Raf MEK ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 从而发挥双重抑制 阻断的抗HCC作用 索拉非尼治疗HCC 目前 索拉非尼已相继获得欧洲EMEA 美国FDA和我国SFDA等批准 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC 常规用法 400mg po Bid 应用时需注意对肝功能的影响 要求患者肝功能为Child PughA或相对较好的B级 肝功能情况良好 分期较早 及早用药者的获益更大 HCC 复杂的发病机理 慢性肝损害 肝硬变 肝细胞再生 HCC 遗传学改变 正常肝 慢性HCV肝病 肝硬变 HCC MarottaF etal ClinTer2004 155 187 1993 ThorgeirssonS GrishamJW NatGenet2002 31 339 346 WiesenauerCA etal JAmCollSurg 2004 198 410 421 WangXW etal Toxicology2002 181 182 43 47FeitelsonMA etal SurgClinNAm2004 84 339 54 HCC多因子发病机制 感染性损害 肝炎病毒等 毒素损害 酒精 藻类毒素和黄曲霉毒素等 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 纤维变性 胚系基因的突变 缺失 扩增 促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因 血管异常增生 HCC发生的阶段性 NormalLiver LiverCirrhosis GeneticAlterations EpigeneticAlterations HCC DysplasticNodules LabInvest2002 852 547 554 HCC发生的分子基础 HCC的分子发病机制极其复杂慢性HBV HCV感染或环境毒素 引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 HCC发生的分子机制 Nucleus PI3K AKT STAT mTOR TranscriptionFactors Cellproliferation Angiogenesis Metastases Survival Apoptosis VEGFR PDGFR EGFR Bevacizumab VEGF Cetuximab IMC 1121b HCC与Raf MEK ERK通路密切相关 ExpertOpinEmergDrugs 2006 11 469 87 与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有4条 Ras Raf Mek Erk PI3k Akt mTOR Wnt catenin和NF B Ras Raf Mek Erk通路调节细胞增殖 分化 血管生成和存活在HCC中过度活化 可能通过以下因素 癌基因Ras突变生长因子及其受体异常过度表达导致Raf组成性激活肝炎病毒蛋白 HCC发生发展与血管生成 CancerLetters2006 242 151 167 分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段 HCC与促血管新生因子 HCC分泌大量的促血管新生因子 包括 血管内皮生长因子 VEGF 血小板衍生性生长因子 PDGF 胎盘生长因子转化生长因子 和 TGF 碱性成纤维细胞生长因子 bFGF 表皮生长因子 EGF 肝细胞生长因子 HGF HCC生长转移与血管生成 HCC是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢需要持续的血管生成HCC血管新生与其生长 浸润 转移 分期及预后有着密切联系 HCC的分子靶向治疗 索拉非尼是一种口服的多靶点 多激酶抑制剂 既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成 又可通过阻断Raf MEK ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 从而发挥双重抑制 阻断的抗HCC作用 索拉非尼治疗HCC 目前 索拉非尼已相继获得欧洲EMEA 美国FDA和我国SFDA等批准 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC 常规用法 400mg po Bid 应用时需注意对肝功能的影响 要求患者肝功能为Child PughA或相对较好的B级 肝功能情况良好 分期较早 及早用药者的获益更大 索拉非尼 同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖 ClinCancerRes2004 64 7099 7109 索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究 索拉非尼在HCC临床前研究1 抗HCC细胞增殖 诱导细胞凋亡和抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长索拉非尼的I期临床研究2 不同种族间 无显著药代动力学差异Child PughA级和B级间无显著药代动力学差异耐受良好 明确的临床获益 1 CancerRes2006 66 11851 118582 CancerSci 2007 1 7 索拉非尼治疗晚期HCC的 期研究 抗肿瘤活性明显 获得8 11 137 的PR或MR 34 46 137 的SD 16周独立评价的mTTP为5 5个月独立评价的mOS为9 2个月患者的耐受性良好 Child PughA和B级患者间无临床药代动力学差异索拉非尼在两个Child Pugh亚组中均耐受良好 JClinOncol2006 24 4293 300 2005年3月至2006年4月 索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究 随机 安慰剂对照的SHARP试验 1 1 随机分组 索拉非尼299例 安慰剂303例 400mgbid 持续给药6个月 主要终点 总生存时间 OS 增加40 或症状进展时间 TTSP 增加30 次要终点 进展时间 TTP 增加67 总体疾病控制率生存质量 QoL 602例晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS 0 1 2没有系统治疗 LlovetJM etal ASCO2007 Chicago IL USA LlovetJ etal ASCO2007 Chicago USA SHARP试验 客观疗效 TTSP FSHI8 TSP 治疗组间不存在统计学差异 P 0 77 SHARP试验 亚组生存分析 索拉非尼获益 安慰剂获益 OS的HR风险比 95 CI ECOGPS0 ECOGPS1 2 肉眼血管浸润 无肉眼血管浸润 无肉眼血管浸润 肝外转移 肉眼血管浸润和 或肝外转移 无肝外转移 肝外转移 LlovetJM etal PresentedatASCO2007 Chicago IL USA SHARPIII期试验 结论 与安慰剂相比 索拉非尼可显著延长晚期HCC患者的总体生存时间 中位OS 46周vs34周 风险比 0 69 P 0 00058 OS延长44 与安慰剂相比 索拉非尼可以延长TTP 中位TTP 24周vs12周 风险比 0 58 P 0 000007 TTP延长73 LlovetJM etal PresentedatASCO2007 Chicago IL USA Oriental 期临床试验 11849 亚太区进行的多中心 前瞻性 随机化索拉非尼与安慰剂比较治疗晚期肝癌的III期临床试验 Orientalstudy11849 患者以2 1的比例 随机接受索拉非尼单药或安慰剂治疗 以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改善生存期的情况 2007年 月已经完成患者入组 最终结果在2008年ASCO年会上发表 Oriental 期临床试验 设计 试验组 Sorafenib 安慰剂 按 2 1 随即分组 222晚期肝癌患者ChildPugh分级AECOGPS评分 0 1 2 索拉非尼 安慰剂 400mgb i d连续服用 疗效评价终点 总生存 OS 至症状进展时间 TTSP 至疾病进展时间 TTP 总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标 AE及SAE试验室检测 Oriental临床试验 亚组分析 不论是患者的年龄 65岁vs 65岁 是否有MVI和 或EHS以及ECOG评分 0分vs 1 2分 如何 索拉非尼组都显示出了明显的生存获益 不论患者是否合并有HBV感染 基线时的肝功能和AFP情况如何 既往治疗情况 基线时是否有肺部或淋巴结转移 索拉非尼治疗都同样安全有效 肝脏相关AEs在所有人群中相似 主要的药物相关性3 4级AEs是手足皮肤反应和腹泻 病人易于耐受 索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善OS 1 NEnglJMed2008 359 378 90 2 LancetOncol2009 10 25 34 两项研究的汇总分析 在2009年ASCO年会上 Bruix等报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析 结果表明 索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显 安全性较高 索拉非尼在不同地区人群 北美和欧洲 亚洲 太平洋地区 不同基线水平和预后因素 MVI EHS ECOGPS 的病人中均有临床获益 两项试验中所有分组中3 4级药物相关AEs的发生率和类型相似 最常见的3 4级AEs是腹泻 手足皮肤反应和疲劳 病人易于耐受 BruixJetal PosterofASCOAnnualMeeting May 2009 索拉非尼 开启HCC靶向治疗新时代 迄今为止 在HCC领域开展的随机试验已经超过了100项 索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人mOS的系统性治疗药物 目前 索拉非尼在全球超过60个国家 地区被批准用于晚期HCC 无法手术切除HCC的治疗 现在 多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在开展 覆盖了HCC的的不同阶段 索拉非尼联合治疗HCC 索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用 可使患者更多地获益 已有一些II期临床研究资料 至于与其他治疗方法 手术 射频消融和放疗等 联合应用 正在研究 其他新的分子靶向药物 采用单药或是联合手术 介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展 已完成或正开展的索拉非尼治疗HCC大型研究 阿霉素 索拉非尼治疗HCCII期研究 研究结果已经发表 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的II期研究 Abou AlfaGK etal EJCSuppl 2007 5 4 259 ASCO GI2008 1报告 月 无进展率 1 00 0 0 75 0 50 0 25 0 15 5 5 0 7 5 10 0 12 5 2 5 HR 0 60P 0 076 阿霉素 索拉非尼mTTP 8 6个月 阿霉素 安慰剂mTTP 4 8个月 截尾数据 生存率 1 00 0 0 75 0 50 0 25 0 20 0 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 2 5 HR 0 45P 0 0049 月 阿霉素 索拉非尼mOS 13 7个月 阿霉素 安慰剂mOS 6 5个月 ADM SormTTP 8 6个月ADM 安慰剂mTTP 4 8个月 ADM SormOS 13 7个月ADM 安慰剂mOS 6 5个月 截尾数据 ADM用量 60mg m2 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的III期研究 索拉非尼联合UFT治疗晚期HCC的II期研究 结论 给予小剂量的UFT 125mg m2BID 联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的 可以有效地提高索拉非尼的疗效 HsuCH etal JournalofHepatology2010 53 126 131 纳入53例晚期HCC患者 72 为HBSAg阳性 单臂研究 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 PFS mPFS3 7个月 95 CI 1 9 5 5 时间 月 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 OS mOS7 4个月 95 CI 3 2 11 6 YauT etal 34thESMOMultidisciplinaryCongress EuropeanJournalofCancerSupplements Berlin 2009 p 1 24 香港玛丽医院 51例亚洲晚期HCC患者 SECOX 84 患者为HBV携带者98 肝功能为ChildA 索拉非尼400mgbidd1 14 OXA85mg m2d1 Xeloda1700mg m2d1 7 获得 RR16 mPFS7 3m mOS10 8m 索拉非尼联合卡培他滨 奥沙利铂 SECOX 治疗晚期HCC的II期研究 索拉非尼联合卡培他滨 奥沙利铂 SECOX 治疗晚期HCC的II期研究 http clinicaltrials gov ct2 results term SECOX AND HCC 纳入51例晚期HCC患者 84 为HBSAg阳性 单臂研究 结果 SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS 100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 21 PFS mPFS7 1个月 95 CI 1 6 19 9 时间 月 100 80 60 40 20 0 OS mOS10 2个月 95 CI 2 1 20 5 15 18 SECOX 奥沙利铂IV 85mg m2 第1天 卡培他滨 850mg mBID 第1 7天 索拉非尼 400mgBID 第1 14天 连续给药 2周为一个疗程 更多的HCC靶向治疗药物正在研制 主要内容 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 HCC的系统化疗 系统化疗 全身化疗 是指主要通过口服 肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式 20世纪50年代起 系统化疗就开始用于肝癌 是临床常用的姑息治疗手段 多数传统的细胞毒性药物 ADM EADM 5 Fu PDD和MMC等 都曾用于肝癌 但单药有效率较低 一般 10 缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益 HCC的系统化疗 仅个别研究提示 与BSC相比 系统化疗可能延长晚期HCC患者总的生存时间 同时 可重复性差 毒副反应明显 严重影响了其临床应用和疗效 因此 多年来有关研究较少 水平低下 停滞不前 晚期HCC的系统化疗 既往研究的文献报告系统化疗的单药或联合化疗的有效率均较低 缺乏标准的治疗药物和方案 2010前 仅个别研究提示 与BST相比 系统化疗可以延长晚期HCC患者总的生存时间 但是缺乏更高级别的EBM证据表明具有生存获益 HCC既往的系统化疗研究 多项 III期临床试验 单药 DOX PDD 5 Fu Nolatrexed 联合方案 PIAF EADM PDD UFT LV ORR 普遍较低 一般 10 20 且无明显的生存获益 往往存在严重的毒副反应 可以激活HBVorHCV 导致重新复制 既往系统化疗研究的问题 由于时代和科学发展的局限性 整体研究水平低 缺乏严格的监察 操作 质量控制存在问题 主要研究者 PI 大多是肝病专家 对肝癌的诊疗经验不足 同时 参与具体研究过程较少 系统化疗药物毒性大 损害肝肾功能等 掩盖了治疗的临床获益 基线因素不均一 使研究实施和结果评价复杂化 既往系统化疗研究的问题 没有根据重要的预后因素 适当地分层 不同的国家或地区 HBV或HCV感染 肝外转移 EHS 或脉管侵犯 MVI 肝功能状况 Child Pugh评分 肝硬化或肝纤维化状况 BCLC分期 体力状况 PS ECOG评分等 必须对多种重要的影响因素进行合理的分层分析 才能保障研究的客观性和结果的正确性 奥沙利铂治疗HCC 近年来 奥沙利铂 OXA 等新一代的化疗药物相继问世和应用 使得胃肠癌化疗进步明显 预后显著改善 使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑 推动和启发了肝癌化疗的研究 国内 外已进行了一系列的临床观察和 期研究 均提示含OXA的方案治疗肝癌有效 客观有效率有所提高 能够控制病情发展 减轻症状 可能延长生存 因而广受重视 奥沙利铂治疗HCC 目前认为 HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤 对于没有禁忌证的晚期HCC患者 系统化疗明显优于BST 不失为一种可以选择的治疗方法 主要适应证 1 合并有肝外转移的晚期患者 2 虽为栓塞化疗者 如肝脏弥漫性病变或肝血管变异 奥沙利铂治疗HCC 3 合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者 4 多次肝动脉栓塞化疗 TACE 后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发的患者 当然 系统化疗应当严格掌握临床适应证 及时评估疗效 密切监测和防治不良反应 原则上 具有以下情况之一的肝癌不宜进行系统化疗 ECOG 2分 Child Pugh 7分 WBC正常值的2倍 并发感染 发热 出血倾向和肝性脑病 2007年 秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性 随机对照的国际多中心 期临床研究 即 FOLFOX4与阿霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者姑息性化疗的对比研究 EACHStudy 已在2010年ASCO ESMO和CSCO年会上公布了数据 FOLFOX4治疗HCC的III期临床研究 EACH研究 试验设计 大型 开放 随机对照 多中心的 期临床试验 包括中国大陆 台湾 韩国和泰国等38家中心参与 ArmA FOLFOX4 OXA85mg m2iv h0 h2Day1 LV200mg m2iv h0 h2Day1 2 5FU400mg m2iv bolusDay1 2then600mg m2over22hoursinDay1 2 every2weeksArmB Doxorubicin Doxorubicin50mg m2iv onDay1 every3weeks 患者持续接受治疗直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡或原病灶已适合手术切除 随机分组 N 371 N 184 N 187 分层因素不同国家和地区疾病状态 BCLC分期 305例事件时ITT分析 两组PFS差异 Probabilityofprogression Months Stratifiedlog ranktest 305例事件时ITT分析 两组OS差异 Overallsurvivalrate Stratifiedlog ranktest Months EACH研究 ITT分析 305事件 中国患者群ITT分析 266事件时 Atthecut offdateforanalysis 31May2009 Progression freesurvivalcurvesintheChinesepopulation 31May2009 中国患者的PFS比较 Progression freesurvivalcurvesintheChinesepopulation 31May2009 中国患者的PFS 亚组HR分析 中国患者的OS比较 OverallsurvivalintheChinesepopulation 31Dec 2009 中国患者的OS 亚组HR分析 OverallsurvivalintheChinesepopulation 31Dec2009 与索拉非尼研究的终点指标比较 EACH研究 结论 已成功地达到了预设的阳性指标 首次证明系统化疗应用于晚期HCC患者可以获得生存获益 其意义在于 与DOX相比 FOLFOX4方案明显提高了晚期HCC患者的RR DCR PFS和mOS 特别是中国的晚期HCC患者明显获益 在晚期HCC的治疗中 含OXA方案的系统化疗将占有重要的地位 为今后进一步的临床研究提供了重要的经验 依据和希望 其他药物 由于多项国际随机对照临床研究 RCT 没有能够证明具有生存获益 不推荐应用三苯氧胺 抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的常规治疗 但是 奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外 主要内容 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 HCC的中医药治疗 中医药有助于减少放 化疗的毒性 改善癌症相关症状和生活质量 可能延长生存期 可以作为肝癌治疗的重要辅助手段 除了采用传统的辩证论治 服用汤药以外 多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂用于治疗肝癌 包括消癌