EGFR基因突变阳性患者的全程管理.ppt

EGFR基因突变阳性患者的全程管理 刘晓晴北京307医院 EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理 目录 EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理 EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理 目录 EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理 肺癌精准医学 从精准诊断到精准治疗 4 精准诊断 精准治疗 基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS 279例 28 伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间 JohnsonBE etal 2013ASCOAbstract8019 在伴有已确定驱动突变的患者中 接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究 NCCN指南推荐分子检测指导靶向治疗 包括所有非鳞NSCLC和非吸烟 小标本 混合组织型的鳞癌NSCLC 6 NCCNguideline2015V7 根据检测结果应用相应靶向药物 真实世界一线治疗决策调查 IGNITE研究 晚期NSCLC病理类型是腺癌 ADC 和非腺癌 non ADC 的亚洲人和俄罗斯人的EGFR基因突变的流行性调查 利用血浆ctDNA对欧洲和日本晚期NSCLC患者EGFR突变状态的调查研究 真实世界一线治疗决策调查 ASSESS研究 EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理 目录 EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理 第一步 所有患者 常规检测 肿瘤时间和空间异质性可能导致临床诊断偏倚 腺癌 鳞癌 EGFR突变型 EGFR野生型 ALK非融合性 ALK融合性 肿瘤异质性是导致晚期肺癌小标本取材偏倚的根本原因 Annu Rev Pathol Mech Dis 2013 克服肿瘤异质性 二次活检 动态监测 由于肿瘤异质性 仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚 作为无法获取组织标本的补充 无创取样后的检测结果指导临床用药 实现实时动态监测 提高全程管理水平 指导用药 实时监测 循环而匀质的血液标本 在一定程度有效克服异质性 匀质标本 组织活检补充 液体活检 ctDNA血液检测 外周血ctDNA中T790M的状态在EGFR TKI获得性耐药NSCLC中的预后作用的研究 14 研究入组66例EGFR突变阳性NSCLC患者EGFRTKI治疗 动态监测血浆EGFR敏感突变及T790M突变状态 在影像学进展前中位2个月前即可在血浆cfDNA中检测到T790M突变 ZhengD etal 2014ASCOAbstract11049 15 回顾性入组IIIB IV期NSCLC EGFRTKI治疗获得超过6个月PFS 135例 EGFRTKI治疗 一 二线及以后 PD 收集TKI治疗前 TKI治疗后和TKI治疗进展后血液标本采用ddPCR ARMS方法检测T790M 并采用RTPCR对进展后标本进行c MET扩增的检测 定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究 WangZJ etal PLosOne 2014 16 TKI治疗前采用ddPCR检测血液T790M突变状态与TKI治疗预后关系 ARMSVsddPCR方法检测TKI治疗前 治疗后血浆T790M阳性率 对于T790M的血液检测 无论在EGFRTKI治疗前或治疗后 ddPCR较ARMS方法检测阳性率更高 所有ARMS检测阳性的标本ddPCR检测也呈阳性EGFRTKI治疗前 采用ARMS方法检测的T790M状态与EGFRTKI治疗PFS OS无显著相关性 采用ddPCR方法检测T790M阳性患者与阴性患者相比EGFRTKI治疗PFS OS显著更短 WangZJ etal PLosOne 2014 定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究 17 在组织确认EGFR敏感突变的83例患者中 以ddPCR检测TKI治疗前血液T790M突变丰度5 为界值 划分高丰度与低丰度人群 T790M突变高丰度患者较低丰度EGFRTKI治疗PFS更短 WangZJ etal PLosOne 2014 定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究 18 对比53例组织确认EGFR敏感突变 且EGFRTKI治疗前后至少一个标本T790M阳性的患者中 ddPCR血液检测T790M突变丰度升高较降低患者EGFRTKI治疗PFS OS更长 T790M丰度降低组EGFRTKI治疗后32 6 19 血液检测c MET扩增 而丰度升高组仅12 4 34 WangZJ etal PLosOne 2014 定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究 血液EGFR检测中国专家共识 Author 00MonthYear Setareadescriptor Sublevel1 19 第二步 突变患者 靶向先行 EGFR TKI使EGFR敏感突变阳性患者显著受益 21 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010 RosselletalLancetOncology2012 YangJCetalASCO2012 最佳治疗优先原则 哪个才是我们需要解决的主要矛盾 对于EGFR基因敏感突变患者吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 化疗一线治疗缓解率与二线治疗相似化疗不受EGFR突变状态的影响 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 NEJ002研究 对于明确的突变阳性患者 首选推荐的应为TKI治疗 第三步 细节优化 19DEL与21L858R需区别对待 ZhangL etal 2014ASCOAbstract8107 八项III期随机对照多中心研究的Meta分析 EGFR TKI治疗伴单一突变 G719X L861Q S768I 的NSCLC也具有较好的疗效 但是不及敏感突变 483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR TKI治疗作为对照 ChiuC etal 2014ESMOAbstract1228PD EGFR TKI治疗合并罕见突变疗效与EGFR敏感突变相似 第一代EGFR TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比 阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比 ChiuC etal 2014ESMOAbstract1228PD YangJC etal 2013WCLCO03 05 第四步 未知患者 TKI多线尝试 亚裔肺腺癌患者EGFR基因突变率高于欧美 ShiYK etal Presentedat2013ESMO PIONEER研究 n 1482 法国生物标志物研究 8000 PIONEERStudyGroup JThoracicOncol2013 EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗 Chemoonly noEGFRTKI patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment n 16 orfurtherchemotherapy n 5 EGFRTKIonly nochemo patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment n 7 hadnofurthertreatment n 25 andwhowerere challenged n 1 EGFRTKIandchemo patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo n 43 patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline n 51 OPTIMAL研究OS分析 临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗 临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者 第五步 理念革新 肺癌患者能够坚持到哪里 化疗 TKI 抗血管 免疫 EGFR突变阳性 EGFR野生型 EGFR突变未知 TKI与化疗的合理组合 是全程化管理的方向 维持治疗 入组时间 2012年2月 2013年8月数据截止日期 2015年4月22日主要终点 PFS关键次要终点 OS 缓解率 疾病控制率 缓解持续时间 生活质量QoL 安全性 YingCheng etal 2015WCLC ORAL17 02 18岁 日本和台湾 20岁 证实为晚期 期 或复发的NSCLC具有EGFR活化突变ECOGPS 1既往未接受过化疗 免疫治疗或生物治疗 PD PD EGFR突变阳性一线治疗 JMIT研究 EGFR突变阳性一线治疗 JMIT研究 YingCheng etal 2015WCLC ORAL17 02 主要终点 PFS次要终点 OS ORR 安全性分层因素 性别 临床分期 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 EGFR突变阳性一线治疗 NEJ005研究 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 EGFR突变阳性一线治疗 NEJ005研究 EGFR突变阳性一线治疗 JO25567 主要终点 PFS 独立审核基于RECIST1 1标准 次要终点 OS ORR QoL 安全性探索性终点 生物标志物评估 分层因素 性别 吸烟状态临床分期EGFR突变类型 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TakashiSeto etal 2014 LancetOncol 15 11 1236 44 EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd 贝伐珠单抗15mg kgq3wN 75 E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN 75 R 1 1 PD PD N 150既往未接受化疗的IIIB IV期或术后复发的非鳞NSCLC 活化EGFR突变 19号外显子缺失21号外显子L858R年龄 20岁ECOGPS0 1无脑转移 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TakashiSeto etal 2014 LancetOncol 15 11 1236 44 EGFR突变阳性一线治疗 JO25567 BEV TKI较TKI单药并未提高缓解率 中位缓解持续时间 EB组13 3个月vs E组9 3个月 EGFR突变状态未知一线治疗 FAST ACT2 主要终点 PFS 独立审查委员会评估 次要终点 亚组分析 所有患者与亚组的OS ORR 缓解持续时间 TTP 16周未进展 安全性 QOL MokT etal 2012ESMOAbstract1226O MokT etal 2012ESMOAbstract1226O EGFR突变状态未知一线治疗 FAST ACT2 EGFR突变状态未知维持治疗 ISCAN研究 GC 吉西他滨 1 250mg m2第1和8天 卡铂 AUC 5 第1天 2015WCLCAbstract2108 ISCANstudy HongJian ShunLu 主要研究终点 PFS次要研究终点 OS ORR 安全性 入组时间 2011年6月 2014年9月 2015WCLCAbstract2108 ISCANstudy HongJian ShunLu A组 吉西他滨 卡铂 吉非替尼 B组 吉西他滨 卡铂 EGFR突变状态未知维持治疗 ISCAN研究 EGFR突变状态未知 一线培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持VS 吉非替尼 YangJCH etal 2015ASCOAbstract8041 研究OS结果更新 ITT人群一线治疗中 化疗 TKI维持治疗似乎并未超越单药TKI治疗 ITT及EGFR不同状态人群的PFS JamesY etal2013WCLCMO06 04 在全组人群和EGFR突变人群中 化疗联合吉非替尼维持组与吉非替尼单药组疗效相似 无统计学差异 EGFR野生型亚组联合组优于单药组 EGFR突变阴性 GENIUS研究 入组时间 2011年3月 2013年11月 数据截止日期 2015年3月31日 主要研究终点 PFS次要研究终点 治疗失败时间TTF 安全性 毒性分析 OS 高敏检测方法 ARMS Scorpion AS 或MassARRAYgenotyping Tsai etal 2015WCLCMiniOral17 01 PD Tsai etal 2015WCLCMiniOral17 01 EGFR突变阴性 GENIUS研究 第六步 耐药后治疗 一代TKI耐药分子机制 50 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识 TheJournalofEvidence basedMedicineVol 13No 2 进展后持续TKI治疗 ASPIRATION研究 K Park etal 2014ESMOAbstract12230 ASPIRATION研究结果 PFS K Park etal 2014ESMOAbstract1223o ASPIRATION研究显示 RECISTPD后持续TKI治疗可延长患者PFS K Park etal 2014ESMOAbstract12230 进展后持续TKI治疗 一线EGFR TKI治疗影像学进展后EGFR TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 目的 评估EGFR 的NSCLC患者接受一线TKI治疗 根据RECIST标准判断PD中止治疗后 临床上实际治疗模式患者 一线EGFR TKI治疗失败的晚期EGFR突变 复发NSCLC主要终点 根据自RECIST判断PD后继续EGFR TKI治疗至临床PD的时间次要终点 RECIST判断PD后继续接受EGFR TKI或合并其它治疗的患者比例EGFR TKI中止治疗后的 疾病反弹 事件发生率RECIST PD时对器官的评估EGFR TKI的总体治疗持续时间EGF TKI中治疗后的生存时间EGFR TKIRECIST PD后的生存时间EGFR TKI临床PD后的生存时间EGFR TKI中止治疗的原因总生存期 HosomIY etal 2015ASCOAbstracte19124 HosomiY etal 2014ASCOAbstract8071 研究结果 HosomIY etal 2015ASCOAbstracte19124 老年患者和女性在R PD后继续使用TKI比不使用有更长的OS 延长到C PD将近6个月的间歇期 HosomiY etal 2014ASCOAbstract8071 进展后局部治疗 MSKCC经验 184颅外PD患者 7 年 中 18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP 10个月中位至新的全身治疗时间 22个月中位OS 41个月 YuHA etal 2012ASCOAbstract7527 进展后局部治疗联合TKI治疗 研究结果38例ALK 患者 28例 74 进展中位PFS1 9 0个月27例EGFR突变患者 23例 85 进展中位PFS1 13 8个月所有患者中位PFS1 10 3个月51例进展患者中 25例适合局部治疗并继续原靶向治疗 WeickhardtAJ etal JThoracOncol2012 7 12 1807 1814 来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者 EGFR突变或ALK阳性 所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定义为进展 4个部位 所有侵犯部位均给予局部治疗和持续TKI治疗PFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间 进展后化疗 吉非替尼 IMPRESS 共同PI SoriaJ MokT IMPRESS结果 PFS 主要研究终点 HR