有机化学 外消旋体和外消旋体的拆分.pdf

版权所有 请勿转载 2011 四 外消旋体和外消旋体的拆分四 外消旋体和外消旋体的拆分 1 外消旋体的一般了解 2 外消旋化作用 3 差向异构化作用 4 外消旋体的拆分 1 外消旋体的一般了解 2 外消旋化作用 3 差向异构化作用 4 外消旋体的拆分 版权所有 请勿转载 2011 四 外消旋体和外消旋体的拆分四 外消旋体和外消旋体的拆分 1 外消旋体的一般了解1 外消旋体的一般了解 外消旋体是由外消旋体是由相等数目的对映体分子所组成相等数目的对映体分子所组成 没有光 学活性 在 没有光 学活性 在气态 液态气态 液态以及在以及在溶液溶液中 外消旋体通常是理想 的或近似理想的混合物 因此 在这些状态下 除去对 中 外消旋体通常是理想 的或近似理想的混合物 因此 在这些状态下 除去对偏振 光所呈现的性质不同之外 偏振 光所呈现的性质不同之外 外消旋体和对映体 应当具有相 同的性质 例如 它们具有相同的沸点 拆射率 密度 比 重 和红外吸收光谱 外消旋体和对映体 应当具有相 同的性质 例如 它们具有相同的沸点 拆射率 密度 比 重 和红外吸收光谱 版权所有 请勿转载 2011 但是在但是在晶体情况晶体情况下 下 对映体分子之间对映体分子之间的的晶间力晶间力有明显的 差别 一个 有明显的 差别 一个 分子对另一个分子对另一个 分子间的晶间力虽然相同于 一个 分子间的晶间力虽然相同于 一个 分子对另一个分子对另一个 分子晶间力 但在分子晶间力 但在 和和 分子之间 晶间力都不相同 于是产生以下三种情况 分子之间 晶间力都不相同 于是产生以下三种情况 1 外消旋体的一般了解1 外消旋体的一般了解 1 外消旋混合物 外消旋混合物 2 外消旋化合物 外消旋化合物 3 外消旋固体溶液 外消旋固体溶液 版权所有 请勿转载 2011 1 外消旋混合物 外消旋混合物 即即 和和 两个对映体的等量混合物 当 两个对映体的等量混合物 当 和和 对映体分子对其对映体分子对其相同构型的分子具有较大的 亲合力 相同构型的分子具有较大的 亲合力 因此只要对其中之一个分子进行结晶 因此只要对其中之一个分子进行结晶 即投入一粒晶 种 即投入一粒晶 种 必然只有相同构型的分子在其上生长 必然只有相同构型的分子在其上生长 分子的情况与此 类同 这样就可以分别地结晶得到 分子的情况与此 类同 这样就可以分别地结晶得到 或或 的 纯对映体晶体 且呈镜像关系 这种消旋体就 是所谓的 的 纯对映体晶体 且呈镜像关系 这种消旋体就 是所谓的 外消旋混合物外消旋混合物 两种对映异构体分别 结晶 能得到不同晶型 这称为半面晶型 两种对映异构体分别 结晶 能得到不同晶型 这称为半面晶型 版权所有 请勿转载 2011 外消旋混合物 外消旋混合物 由于外消旋混合物是由于外消旋混合物是 和和 型晶体的 等量混合物 所以它的性质在许多方面与其纯对映体相似 如 对 型晶体的 等量混合物 所以它的性质在许多方面与其纯对映体相似 如 对X ray衍射图和红外吸收光谱 然而外消旋混合物主要区别是 在它们的熔点 像所有典型化合物一样 低于其纯的组分 但 溶解度却增大 如下图 衍射图和红外吸收光谱 然而外消旋混合物主要区别是 在它们的熔点 像所有典型化合物一样 低于其纯的组分 但 溶解度却增大 如下图 100 100 m p m p 50 100 100 溶 解 度 50 溶 解 度 外消旋混合物熔点 成分曲线 外消旋混合物的溶解度 成分曲线 版权所有 请勿转载 2011 2 外消旋化合物 外消旋化合物 当当不同构型不同构型的对映体之间的的对映体之间的亲合力大于相同构型对映体 之间的亲合力时 亲合力大于相同构型对映体 之间的亲合力时 不同构型的对映体将在 不同构型的对映体将在晶体的晶格中配 对 晶体的晶格中配 对 而形成摩尔比为 而形成摩尔比为1 1的化学计量关系的真正化合物 这 类称为 的化学计量关系的真正化合物 这 类称为 外消旋化合物外消旋化合物 的化合物在结晶时 形成含有等量对 映体分子化合物存在于晶体中 作为真正的化合物 其物理 性质不同于组成它的纯对映体 例如 在固态时 呈现不同 的红外光谱 不同的粉末 的化合物在结晶时 形成含有等量对 映体分子化合物存在于晶体中 作为真正的化合物 其物理 性质不同于组成它的纯对映体 例如 在固态时 呈现不同 的红外光谱 不同的粉末X ray衍射图 不同的熔点和熔解度 衍射图 不同的熔点和熔解度 两种对映异构体在晶胞水平上是1 1 两种对映异构体在晶胞水平上是1 1 版权所有 请勿转载 2011 外消旋化合物的熔点高于它 和少量对映体混合物的熔点 但 可以高于或低于组成它的纯对映 体的熔点 如下图 外消旋化合物的熔点高于它 和少量对映体混合物的熔点 但 可以高于或低于组成它的纯对映 体的熔点 如下图 a b 若在 此化合物中加入少量组成它的纯 对映体时 熔点就要下降 若在 此化合物中加入少量组成它的纯 对映体时 熔点就要下降 100 100 溶 解 度 50 溶 解 度 外消旋化合物的溶解度 成分曲线 m p 外消旋化合物熔点 成分曲线 m p 100 100 50 100 100 50 版权所有 请勿转载 2011 还有一些实例 同一个外消旋体 当低于某一温度结晶 时 可能形成一个外消旋混合物 高于此温度结晶时 又可能 形成一个外消旋化合物 反之亦可 例如 外消旋 还有一些实例 同一个外消旋体 当低于某一温度结晶 时 可能形成一个外消旋混合物 高于此温度结晶时 又可能 形成一个外消旋化合物 反之亦可 例如 外消旋酒石酸铵钠酒石酸铵钠在在低于低于27oC 可能形成一个 可能形成一个外消 旋混合物 外消 旋混合物 在 在高于高于27oC时 则可能形成一个时 则可能形成一个外消旋化合物外消旋化合物 外 外 消旋酒石酸铷消旋酒石酸铷在在高于高于40oC结晶则成结晶则成外消旋混合物外消旋混合物 低于低于40oC时 形成 时 形成外消旋化合物外消旋化合物 酒石酸铵钠结晶成外消旋混合物含 酒石酸铵钠结晶成外消旋混合物含4个水分 子 结晶成外消旋化合物含 个水分 子 结晶成外消旋化合物含2个水分子 在晶体中 水分子数目 的改变 显然要改变相同的和不同的对映体结合在一起的相对 难易程度 个水分子 在晶体中 水分子数目 的改变 显然要改变相同的和不同的对映体结合在一起的相对 难易程度 版权所有 请勿转载 2011 结晶形式示意图 SSS SSSS SSS RRR RRRR RRR RSR SRSR SRS SRS RSRS RSR 外消旋混合物 外消旋化合物 I 在结晶过程中外消旋物的两异构体分别各自聚 结 自发从溶液中以纯结晶形式析出 是相反构型纯 异构体晶体的混合物 在结晶过程中外消旋物的两异构体分别各自聚 结 自发从溶液中以纯结晶形式析出 是相反构型纯 异构体晶体的混合物 II两种异构体以等量形式共存于同一晶格中 形 成均一的结晶 两种异构体以等量形式共存于同一晶格中 形 成均一的结晶 版权所有 请勿转载 2011 3 外消旋固体溶液 外消旋固体溶液 在某些情况下 当一个外消旋体相同构型的分子之间和 相反构型的分子之间的 在某些情况下 当一个外消旋体相同构型的分子之间和 相反构型的分子之间的亲合力相差甚小亲合力相差甚小时 此外消旋体化合 物所形成的固体 其分子排列是混乱的 于是得到的是 时 此外消旋体化合 物所形成的固体 其分子排列是混乱的 于是得到的是 外消 旋固体溶液 外消 旋固体溶液 外消旋固体溶液与组成它的两个对映体在许多 方面的性质都是相同的 甚至熔点和溶解度也相同或相差甚 微 外消旋固体溶液与组成它的两个对映体在许多 方面的性质都是相同的 甚至熔点和溶解度也相同或相差甚 微 两种对映异构体形成完全均相的固体两种对映异构体形成完全均相的固体 版权所有 请勿转载 2011 有些外消旋体某一温度下可从一种类型转变为另一种类型 如外消旋樟脑大于 有些外消旋体某一温度下可从一种类型转变为另一种类型 如外消旋樟脑大于103oC时 结晶为外消旋固体溶液 但在 小于 时 结晶为外消旋固体溶液 但在 小于103 oC时 则得到外消旋化合物 时 则得到外消旋化合物 图中图中a线为理想状态 线为理想状态 b或或c线为实际状态 略凸起或略凹进 如下图 外消旋固体溶液的熔点 线为实际状态 略凸起或略凹进 如下图 外消旋固体溶液的熔点 成分曲线 成分曲线 版权所有 请勿转载 2011 4 区别这三种外消旋体化合物简单方法 4 区别这三种外消旋体化合物简单方法 熔点法熔点法 即在外消旋体中加入少量纯对映体晶体 熔点上升 者为外消旋混合物 下降者为外消旋化合物 基本不变者为 固体溶液 即在外消旋体中加入少量纯对映体晶体 熔点上升 者为外消旋混合物 下降者为外消旋化合物 基本不变者为 固体溶液 溶解度法 溶解度法 外消旋外消旋混合物或外消旋固体溶液混合物或外消旋固体溶液的饱和溶液 对 于任何一种纯对映体也是饱和的 的饱和溶液 对 于任何一种纯对映体也是饱和的 外消旋化合物外消旋化合物的混合溶液 对于纯对映体却往往不是饱和的 因此如在外消旋体的饱和 溶液中加入少量纯对映体晶体 能观察到晶体溶解并出现旋 光者为外消旋化合物 不出现旋光者为外消旋混合物或固体 溶液 检查外消旋体的 的混合溶液 对于纯对映体却往往不是饱和的 因此如在外消旋体的饱和 溶液中加入少量纯对映体晶体 能观察到晶体溶解并出现旋 光者为外消旋化合物 不出现旋光者为外消旋混合物或固体 溶液 检查外消旋体的密度密度和和结晶水数结晶水数 外消旋体的 外消旋体的红外光谱红外光谱 X ray衍射图衍射图与纯对映体不同 与纯对映体不同 版权所有 请勿转载 2011 举例举例2 举例举例1 X ray确定产物的绝对立体构型确定产物的绝对立体构型 版权所有 请勿转载 2011 020406080100 0 20 40 60 80 100 Ee of product Ee of catalyst In Toluene 020406080100 0 20 40 60 80 100 Ee of product Ee of catalyst In CHCl3 举例举例3 Organocatalytic Biginelli Reaction Li N Chen X H Zhou S M L Gong L Z Angew Chem Int Ed 2010 49 6378 6381 O O P SiPh3 SiPh3 O OH 1 版权所有 请勿转载 2011 Solubility effect on the catalytic activity a Enantiopure catalyst b Racemic catalyst 版权所有 请勿转载 2011 Racemate 外消旋化合物外消旋化合物 版权所有 请勿转载 2011 2 外消旋化作用2 外消旋化作用 光学活性化合物转变为外消旋体的过程 简称外消旋化作用 光学活性化合物转变为外消旋体的过程 简称外消旋化作用 有些光活性化合物极易消旋化 以至于不能把它们分离出 来 有些光活性化合物在放置一些时间后 也会失去光活 性 这种现象叫 有些光活性化合物极易消旋化 以至于不能把它们分离出 来 有些光活性化合物在放置一些时间后 也会失去光活 性 这种现象叫自动消旋化自动消旋化 版权所有 请勿转载 2011 如如 苯基溴乙酸苯基溴乙酸在放置三年后完全失去光活性 一些 在 在放置三年后完全失去光活性 一些 在手性中心连有卤原子化合物手性中心连有卤原子化合物 常会发生自动消旋化 许多光活性化合物在 常会发生自动消旋化 许多光活性化合物在光 热光 热以及以及试剂试剂影响下进行消旋 化 影响下进行消旋 化 溶剂溶剂对消旋化也有一定影响 如光活性扁桃酸酯对消旋化也有一定影响 如光活性扁桃酸酯 即苦 杏仁酸酯 即苦 杏仁酸酯 C6H5CHOHCO2Et在在KOH H2O溶液中水解 构 型保持 而在 溶液中水解 构 型保持 而在KOH EtOH中水解 光活性消失 中水解 光活性消失 不同的光活性化合物稳定性不同不同的光活性化合物稳定性不同 如扁桃酸和乳酸丁 酯易于消旋化 酒石酸二异丁酯非常稳定 在 如扁桃酸和乳酸丁 酯易于消旋化 酒石酸二异丁酯非常稳定 在200oC加热几 天也不会减弱光活性 加热几 天也不会减弱光活性 版权所有 请勿转载 2011 部分氨基酸在不同条件下引起部分氨基酸在不同条件下引起0 1 L D的时间的时间 底物底物条件条件时间时间 Val6N HCl 110oC 2h ValH2O pH8 135oC 1h ValH2O pH8 25oC 100 y SerH2O pH12 5 25oC 15h Ser Ser Ser H2O pH12 5 25oC 1min GlyAlaGlyGlyH2O pH13 5 25oC 3min 版权所有 请勿转载 2011 Tetrahedon 1997 53 28 9417 9476 46 17 11 3 9 3 2 6 3 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 R1 C R2 O R3 R1 N R2 O R3 R1 O R2 O R3 R2R1 CN R2 R1N R3 R2 R1O R3 R2R1 X 456 7 8 Rotameers 9 Miscellaneous a Substituted nitriles Amines Alcohols and Oxy compounds Halides 版权所有 请勿转载 2011 消旋化的机理主要有 消旋化的机理主要有 1 酮式酮式 烯醇式互变异构烯醇式互变异构 2 正碳离子历程正碳离子历程 3 自由基机理自由基机理 4 消除 加成机理消除 加成机理 版权所有 请勿转载 2011 外消旋化 外消旋化 racemization 作用 作用 消旋化历程是由不同化合物的类型和反应条件决定的 外消旋的难易 视不同的分子而言 含一个手性碳原子的 化合物 若手性碳原子容易形成 消旋化历程是由不同化合物的类型和反应条件决定的 外消旋的难易 视不同的分子而言 含一个手性碳原子的 化合物 若手性碳原子容易形成碳正离子 碳负离子碳正离子 碳负离子或或自 由基 自 由基等活性中间体 该化合物易于消旋化 一般消旋化的条件除了 等活性中间体 该化合物易于消旋化 一般消旋化的条件除了化学因素化学因素 酸 碱催化剂 酸 碱催化剂 外 也可是某些外 也可是某些物理因素物理因素的作用 的作用 如光 热 加压 溶解 度 如光 热 加压 溶解 度等 均可导致外消旋化 等 均可导致外消旋化 版权所有 请勿转载 2011 1 酮式 酮式 烯醇式互变异构烯醇式互变异构 酮式结构在酸或碱催化下 手性 酮式结构在酸或碱催化下 手性 碳上氢通过互变成平面 结构型的烯醇式 手性碳原子消失 再由烯醇式成酮式时 氢 原子可以几率相等地加到平面构型的 碳上氢通过互变成平面 结构型的烯醇式 手性碳原子消失 再由烯醇式成酮式时 氢 原子可以几率相等地加到平面构型的C C双键的两侧 致使产 物成为一对等量的对映体 双键的两侧 致使产 物成为一对等量的对映体 2 外消旋化作用2 外消旋化作用 版权所有 请勿转载 2011 式中式中 酒石酸的手性碳原子发生构型的部分转化作用 逐渐酒石酸的手性碳原子发生构型的部分转化作用 逐渐 meso 酒石酸和酒石酸和 酒石酸 反应体系的旋光性逐渐消失 当达到 平衡时 完全不具有旋光性 即发生了消旋化 酒石酸 反应体系的旋光性逐渐消失 当达到 平衡时 完全不具有旋光性 即发生了消旋化 COOH COOH OHH HHO 2R 3R 烯醇化 H OH OHHO HCOOH HO OH O O HCOO HO COOH COOH HHO HHO 2S 3R COOH COOH HHO OHH 2S 3S H or OH meso 中间体 双键成平面构型 版权所有 请勿转载 2011 例如 例如 R 3 苯基苯基 2 丁酮 溶于含有丁酮 溶于含有HCl或或NaOH的的EtOH H2O溶液中 旋光度逐渐为零 发生了消旋化 溶液中 旋光度逐渐为零 发生了消旋化 扁桃酸在扁桃酸在NaOH溶液中加热发生了消旋化 溶液中加热发生了消旋化 通过生成共轭效应所稳定的平面型负离子而发生消旋化 通过生成共轭效应所稳定的平面型负离子而发生消旋化 版权所有 请勿转载 2011 按照烯醇化的机理 若 按照烯醇化的机理 若 手性碳原子上的氢被其它基团取代 后 则不会发生消旋化 如 手性碳原子上的氢被其它基团取代 后 则不会发生消旋化 如 苯基乳酸 酸或碱是酮式 苯基乳酸 酸或碱是酮式 烯醇式互变异构的催化剂 当化合物是 由于烯醇化而消旋化 消旋化速度应和烯醇化速度相等 形成 烯醇化这一步决定着消旋化的速度 烯醇式互变异构的催化剂 当化合物是 由于烯醇化而消旋化 消旋化速度应和烯醇化速度相等 形成 烯醇化这一步决定着消旋化的速度 版权所有 请勿转载 2011 实验证明实验证明 仲丁基苯基仲丁基苯基 甲甲 酮在酸催化进行卤代 速度多 由烯醇化这一步决定的 因此 消旋化和卤代的速度应是相等的 又如 酮在酸催化进行卤代 速度多 由烯醇化这一步决定的 因此 消旋化和卤代的速度应是相等的 又如 仲丁基苯基仲丁基苯基 甲甲 酮的二氧六环酮的二氧六环 D2O溶液在溶液在NaOD 存在下的消旋化速度与重水交换速度也是相同的 存在下的消旋化速度与重水交换速度也是相同的 版权所有 请勿转载 2011 Roskamp reaction 版权所有 请勿转载 2011 2 正碳离子过程 2 正碳离子过程 Lewis酸 如酸 如SbCl5 HgCl2 AlCl3等可使等可使 氯乙苯进行 消旋化 含叔氢原子的光活性烃类可在浓 氯乙苯进行 消旋化 含叔氢原子的光活性烃类可在浓H2SO4中进行消旋化 其 过程也是先离解为正碳离子 然后再进行氢交换 如 中进行消旋化 其 过程也是先离解为正碳离子 然后再进行氢交换 如3 甲基庚 烷的消旋化 甲基庚 烷的消旋化 版权所有 请勿转载 2011 L 肾上腺素 稍过量的盐酸在肾上腺素 稍过量的盐酸在60 70oC加热加热4h即被外消旋化 即被外消旋化 OH OH HHO CH2NHCH3 H H2O H2O OH OH H H3CHNH2C OH OH OHH CH2NHCH3 正碳离子中间体 L D 平衡时各占50 H H2O H2O 版权所有 请勿转载 2011 3 自由基过程 3 自由基过程 自由基自由基Y C中的碳原子可能为中的碳原子可能为SP2杂化 未成对电子是在杂化 未成对电子是在P 轨 道里 呈平面型 也可能为 轨 道里 呈平面型 也可能为SP3杂化 呈棱锥型 简单的甲基和其它自由基呈平面 或非常接近平面型 如果 自由基呈平面型 则离去基团重新几率相等地进攻平面两侧 而发生消旋化 如果自由基呈棱锥型 只要不是刚性结构 由于自由基本身 的振动 它与它的对映体以很高的速度相互转变 在平衡时 两个互变的对映体等量 离去基团重新进攻它们的几率相当 而发生消旋化 杂化 呈棱锥型 简单的甲基和其它自由基呈平面 或非常接近平面型 如果 自由基呈平面型 则离去基团重新几率相等地进攻平面两侧 而发生消旋化 如果自由基呈棱锥型 只要不是刚性结构 由于自由基本身 的振动 它与它的对映体以很高的速度相互转变 在平衡时 两个互变的对映体等量 离去基团重新进攻它们的几率相当 而发生消旋化 版权所有 请勿转载 2011 例如 例如 对对 联苯基联苯基 萘基苯基甲基硫乙酸与三苯甲基自由 基共同处理即发生消旋化 这是因为在反应中生成了自由基 反 应式如下 又如 萘基苯基甲基硫乙酸与三苯甲基自由 基共同处理即发生消旋化 这是因为在反应中生成了自由基 反 应式如下 又如 氯乙苯在常压下蒸馏 使手性碳原子与取代基间 的键均裂而形成自由基 发生消旋化 氯乙苯在常压下蒸馏 使手性碳原子与取代基间 的键均裂而形成自由基 发生消旋化 C SCH2CO2H Ph3C C SCH2CO2H C SCH2CO2H 版权所有 请勿转载 2011 4 消除 加成机理 4 消除 加成机理 有些旋光化合物的消旋化是经过先消除得一个平面型的中 间体 然后再加成 例如 有些旋光化合物的消旋化是经过先消除得一个平面型的中 间体 然后再加成 例如 版权所有 请勿转载 2011 热消旋 热消旋 Me Me Me Me NH2 Me H2N Me S Me O S Me O S Me O 50 70 oC 消旋化 消旋化 G 24 7 Kcal mol 51 oC Ea G 29 8 Kcal mol 其它 其它 化学键不断裂 化学键不断裂 版权所有 请勿转载 2011 其它 其它 从羰基化合物和腈上移去 从羰基化合物和腈上移去 氢原子生成氢原子生成碳负离子碳负离子 这种性 质在有机合成化学的方法学中起着关键作用 如果 这种性 质在有机合成化学的方法学中起着关键作用 如果 碳原子是 手性源原子 那么当碳负离子是由非外消旋化样品引发 以等 于烯醇化和氢结合的外消旋化速率形成时 其立体化学的完整 性是不会保持的 碳原子是 手性源原子 那么当碳负离子是由非外消旋化样品引发 以等 于烯醇化和氢结合的外消旋化速率形成时 其立体化学的完整 性是不会保持的 版权所有 请勿转载 2011 其它 其它 在温和条件下 过渡金属也能催化不同底物的外消旋化 1 仲醇或仲胺结构的底物可通过Ru Pd等金属催化的氧化 还 原方式进行消旋化 在温和条件下 过渡金属也能催化不同底物的外消旋化 1 仲醇或仲胺结构的底物可通过Ru Pd等金属催化的氧化 还 原方式进行消旋化 2 烯丙基底物可通过 烯丙基底物可通过Pd等金属催化的烯丙基离域化方式 形成 等金属催化的烯丙基离域化方式 形成 烯丙基 从而消旋化 烯丙基 从而消旋化 R1R2 XH H X R1R2 R1H XH R2 a M M HH X O NR R1 R2 Nu R1R2 R1 R2 Nu b M MNu 版权所有 请勿转载 2011 其它 其它 Racemization of amino acids via Schiff bases 在酸性条件下 希夫碱能通过在手性中心上的质子转移达 到氨基酸 位消旋化目的 在酸性条件下 希夫碱能通过在手性中心上的质子转移达 到氨基酸 位消旋化目的 版权所有 请勿转载 2011 R1 N R2 O R3 R1 C R2 O R3 R1 O R2 O R3 R2R1 CN R2 R1N R3 R2 R1O R3 R2R1 X 1 23 4 56 7 8 Rotameers a Amino carboxylic acids and derivatives a Alkyl carboxylic acids and derivatives a Oxy carboxvlic acids and derivatives a Substituted nitriles AminesAlcohols and Oxy compounds Halides 80 by Schiff based intermediate 52 by base 24 by acid 60 by base 21 by enzyme by base or nucleophilic substitution with cyanide 60 by oxo red 30 by base Thermal base addition elimination or substitution base Thermal 版权所有 请勿转载 2011 外消旋化的利用 外消旋化的利用 一个旋光性化合物经过外消旋作用 被 拆解后又可进一步得到两个互为镜象的两个对映异构体 这是外消旋体拆解的延续 经常是有实际价值的 例如 自合成得到的外消旋肾上腺素 外消旋去甲肾上腺 素等 拆解分离出他们的具有较高药效的左旋光的 一个旋光性化合物经过外消旋作用 被 拆解后又可进一步得到两个互为镜象的两个对映异构体 这是外消旋体拆解的延续 经常是有实际价值的 例如 自合成得到的外消旋肾上腺素 外消旋去甲肾上腺 素等 拆解分离出他们的具有较高药效的左旋光的D 异构体之后 异构体之后 L 异构体可与盐酸在异构体可与盐酸在60 70oC加热四小时 即被外消旋化得外消旋体 从外消旋体中又可再拆解和 分离出 加热四小时 即被外消旋化得外消旋体 从外消旋体中又可再拆解和 分离出D 异构体 异构体 版权所有 请勿转载 2011 3 差向异构化作用3 差向异构化作用 当手性分子有两个以上手性碳原子时 通过反应只有其 中一个手性碳原子构型转变 为 当手性分子有两个以上手性碳原子时 通过反应只有其 中一个手性碳原子构型转变 为差向异构化作用差向异构化作用 这里应当 指出 这里应当 指出 差向异构化差向异构化 是指 只有一个手性碳原子的构型相反的 两个非对映立体异构体 如下图 是指 只有一个手性碳原子的构型相反的 两个非对映立体异构体 如下图 222 2 D 古罗糖D 艾杜糖 D 葡萄糖D 甘露糖 版权所有 请勿转载 2011 由于由于D 麻黄碱只有 麻黄碱只有 C 原子发生构型转化 系部分转 化作用 所以在反应中不生成对映的立体异构体 而只生成一 个非对映立体异构体 故在整个过程中 旋光性发生变化 在 达到平衡时 原子发生构型转化 系部分转 化作用 所以在反应中不生成对映的立体异构体 而只生成一 个非对映立体异构体 故在整个过程中 旋光性发生变化 在 达到平衡时 即达到旋光性恒定时即达到旋光性恒定时 反应体系仍然是有旋光性 外消旋化作用和差向异构化作用 虽然名称不同 但在反应 机理上基本相同 反应体系仍然是有旋光性 外消旋化作用和差向异构化作用 虽然名称不同 但在反应 机理上基本相同 版权所有 请勿转载 2011 差向异构化作用的发生和外消旋化作用一样 可以通过其 它如自由基 消除加成等过程 但最常用的是在酸或碱的作用 下进行反应 由上可知 在一大类羰基化合物中 当 差向异构化作用的发生和外消旋化作用一样 可以通过其 它如自由基 消除加成等过程 但最常用的是在酸或碱的作用 下进行反应 由上可知 在一大类羰基化合物中 当 C上含有活性氢 的手性碳原子时 在酸或碱的作用下 容易发生外消旋化或差 向异构化作用 这是由于 上含有活性氢 的手性碳原子时 在酸或碱的作用下 容易发生外消旋化或差 向异构化作用 这是由于 碳原子上的氢原子具有质子化的倾 向 如 碳原子上的氢原子具有质子化的倾 向 如 薄荷酮在碱作用下发生差向异构化作用 即 薄荷酮在碱作用下发生差向异构化作用 即 版权所有 请勿转载 2011 差向异构化作用 通常是尽量避免的 但有时又是可利 用的 如 差向异构化作用 通常是尽量避免的 但有时又是可利 用的 如D 麻黄碱是其立体异构体中生理活性最强的一 个 早已被用作医药 而 麻黄碱是其立体异构体中生理活性最强的一 个 早已被用作医药 而L 假麻黄碱却只有假麻黄碱却只有D 麻黄碱 生理活性的 麻黄碱 生理活性的1 5 因此对于 因此对于D 麻黄碱应当避免发生差向异 构化所需条件 麻黄碱应当避免发生差向异 构化所需条件 即避免酸 同时加热 在碱性条件下 加热 不发生异构化 即避免酸 同时加热 在碱性条件下 加热 不发生异构化 通过异构化作用 可以进一步分离出某一有用的立体异 构体 通过异构化作用 可以进一步分离出某一有用的立体异 构体 版权所有 请勿转载 2011 自中草药麻黄分离自中草药麻黄分离D 麻黄碱的操作大致是 麻黄碱的操作大致是 将麻黄粉用将麻黄粉用0 5 的稀盐酸浸渍 使其中的麻黄碱类以 盐酸盐形式溶解于水 浸渍液经过滤 的稀盐酸浸渍 使其中的麻黄碱类以 盐酸盐形式溶解于水 浸渍液经过滤 Na2CO3碱化浓 缩后 用乙醚提取 自干燥的提取液蒸出大部分乙醚 后 慢慢加氯化氢的乙醇溶液 麻黄碱类以盐酸盐的形 式析出 其中 碱化浓 缩后 用乙醚提取 自干燥的提取液蒸出大部分乙醚 后 慢慢加氯化氢的乙醇溶液 麻黄碱类以盐酸盐的形 式析出 其中L 假麻黄碱盐酸盐 约假麻黄碱盐酸盐 约10 20 可用乙醇重结晶除去 得纯 可用乙醇重结晶除去 得纯D 麻黄碱 从普通有机碱的盐水溶液分离有机碱的一般操作是 先浓缩再碱化 这里先碱化后浓缩是为了避免稀盐酸溶 液在浓缩过程中 强酸性条件容易导致 麻黄碱 从普通有机碱的盐水溶液分离有机碱的一般操作是 先浓缩再碱化 这里先碱化后浓缩是为了避免稀盐酸溶 液在浓缩过程中 强酸性条件容易导致D 麻黄碱 差向异构化作用而生成 麻黄碱 差向异构化作用而生成L 假麻黄碱 而分离出的假麻黄碱 而分离出的 L 假麻黄碱却要在盐酸溶液中差向异构化作用而 生成 假麻黄碱却要在盐酸溶液中差向异构化作用而 生成D 麻黄碱而提高利用率 麻黄碱而提高利用率 版权所有 请勿转载 2011 薄荷酮和异薄荷酮之间碱催化的差向异构化作用 对从百里香酚生产合成薄荷酮和异薄荷酮之间碱催化的差向异构化作用 对从百里香酚生产合成 dl 薄荷醇有重要意义 此生产关键是固体薄荷醇有重要意义 此生产关键是固体NaOH存在下 精馏使沸点低的存在下 精馏使沸点低的 dl 薄荷酮不断被蒸出 并促使沸点较高的薄荷酮不断被蒸出 并促使沸点较高的dl 异薄荷酮在平衡中差向异构化 作用 从而获得纯净的 异薄荷酮在平衡中差向异构化 作用 从而获得纯净的dl 薄荷酮 薄荷酮 dl 薄荷酮用不同方法还原 可获得不同 比例的 薄荷酮用不同方法还原 可获得不同 比例的dl 薄荷醇和薄荷醇和dl 新薄荷醇 经分离 新薄荷醇 经分离 dl 新薄荷醇送回脱氢工段循 环 新薄荷醇送回脱氢工段循 环 dl 薄荷醇用乙醇重结晶得纯品 薄荷醇用乙醇重结晶得纯品 版权所有 请勿转载 2011 4 外消旋体的拆分4 外消旋体的拆分 将一个外消旋体的两个对映体分开 使之成为纯净的状 态 叫 将一个外消旋体的两个对映体分开 使之成为纯净的状 态 叫 外消旋体的拆分外消旋体的拆分 在有机合成法制备生理活性化合 物中 经常得到外消旋体 而在各立体异构体中 往往只有 一个具有所需要的活性 如有机合成法生产的唯一抗菌素氯 霉素就是如此 仅 在有机合成法制备生理活性化合 物中 经常得到外消旋体 而在各立体异构体中 往往只有 一个具有所需要的活性 如有机合成法生产的唯一抗菌素氯 霉素就是如此 仅D 氯霉素具有生理活性 氯霉素具有生理活性 b 受体阻断剂 S 普萘洛尔 CH2OH HH2N OHH NO2 S 尼古丁 版权所有 请勿转载 2011 HO HO OH H N HO HO COOH NH2 COOH MeO 异丙基肾上腺素为 受 体激动剂 S 则呈拮抗作用 仅 甲基多巴有降压作用 非甾体抗炎药物萘普生 抗炎和解热镇痛活效 约为 构型10 20倍 NH2 左旋苯丙胺是精神兴奋剂 右旋为减肥药 奎宁为抗疟药 奎尼丁为抗心律失常药 版权所有 请勿转载 2011 2003年全球十大畅销药物 商品名销售额 亿 美元 成分活性体用途 Lipitor103阿托伐他汀单一光学活性体降血脂 Zocor61 辛伐他汀单一光学活性体降血脂 Zyprexa48奥氮平非手性精神病 Norvasc45 氨氯地平混旋体高血压 Procrit40红细胞生成素蛋白质贫血 Prevacid40兰索拉唑混旋体胃溃疡 Nexium38S 奥美拉唑单一光学活性体胃溃疡 Plavix37 氯吡格雷单一光学活性体抗血栓 Advair37 沙美特罗混旋体抗哮喘 氟替卡松单一光学活性体抗炎 Zoloft 34 舍曲林单一光学活性体抗抑郁药 版权所有 请勿转载 2011 天然产物天然产物 外消旋体的拆分外消旋体的拆分 不对称合成不对称合成 获得手性化合物的途径获得手性化合物的途径 10 72 18 10 18 72 手性催化手性催化 计量合成及手 性拆分 计量合成及手 性拆分 生物催化生物催化 版权所有 请勿转载 2011 手性催化是制备手性化合物最有效的方法 手性催化 化学计量合成 手性拆分 手性催化 化学计量合成 手性拆分 R R R R R R R R R R R R R R R S S S S S S S S S S S R R R S S S S S S S S S S S S S S RR R R R R R R R R R R R R S R RRR R RR R R R R R R R R R R R R S R RRR R R S S S S S S S S S S S S S S R S S R R S R R S R S R R R S S S S S S S S S S SS S S S RRR R R R R RR R S 版权所有 请勿转载 2011 一 从天然产物一 从天然产物 chiral pool 中分离中分离 天然手性化合物主要有下列几类 天然手性化合物主要有下列几类 碳水化合物碳水化合物 有机酸有机酸 氨基酸氨基酸 萜类化合物萜类化合物 生物碱生物碱 版权所有 请勿转载 2011 碳水化合物碳水化合物 天然手性化合物天然手性化合物 O HOOH HOOH OH H D 葡萄糖葡萄糖 Glucose D 果糖果糖 Fructose HO OH HOOH OH O D 木糖木糖 Xylose O HOOH HO OH H D 阿拉伯糖阿拉伯糖 Arabinose O HOOH HO OH H D 半乳糖半乳糖 Galactose O HOOH HOOH OH H 版权所有 请勿转载 2011 L 酒石酸酒石酸D 乳酸乳酸L 苹果酸苹果酸 Tartaric acid Lactic acidMalic acid 有机酸有机酸天然手性化合物天然手性化合物 版权所有 请勿转载 2011 氨基酸氨基酸 20种常见氨基酸都可分离纯化得到 种常见氨基酸都可分离纯化得到 天然手性化合物天然手性化合物 H2N CHC CH3 OH O H2N CHC CH2 OH O CH2 CH2 NH C NH2 NH H2N CHC CH2 OH O H2N CHC CH2 OH O N NH H2N CHC CH2 OH O HN HN COH O 版权所有 请勿转载 2011 萜类化合物萜类化合物天然手性化合物天然手性化合物 O 樟脑樟脑 camphor 蒎烯 蒎烯 pinene O 香芹酮 香芹酮 R carvone OH 薄荷醇薄荷醇 memthol 宁烯宁烯 R limonene 版权所有 请勿转载 2011 生物碱生物碱天然手性化合物天然手性化合物 D 麻黄碱麻黄碱 1R 2S ephedrine 辛可宁辛可宁 cinchonine 辛可尼丁辛可尼丁 cinchonidine 吗啡碱 吗啡碱 morphine HO O OH N H 版权所有 请勿转载 2011 天然产物的化学改造天然产物的化学改造 O Br SO3H 樟脑樟脑 10 磺酸磺酸 Ac2O H2SO4 例例 O O Br Br2 O Br HO3S HSO3Cl 溴樟脑溴樟脑 磺酸磺酸 COOH KOH 260oC COOH COOH HNO3 酯化 胺化 酰化 酯化 胺化 酰化 版权所有 请勿转载 2011 L 酒石酸酒石酸 TADDOLTADDOL DIOPDIOP 天然产物的化学改造天然产物的化学改造 版权所有 请勿转载 2011 4 外消旋体的拆分4 外消旋体的拆分 1 直接结晶法直接结晶法 2 形成和分离非对映异构体的拆解形成和分离非对映异构体的拆解 3 微生物或酯作用的拆分微生物或酯作用的拆分 4 色谱分离法的拆解色谱分离法的拆解 5 动力学拆分动力学拆分 6 复合拆分和包合拆分复合拆分和包合拆分 版权所有 请勿转载 2011 1 直接结晶法直接结晶法 自发结晶拆分 自发结晶拆分外消旋混合物在平衡条件下进行 两个对映体以对映结晶的形式等量地自发析出 当外消旋晶体足够大时 借助放大镜 用镊子将它 们拣出分开 外消旋混合物在平衡条件下进行 两个对映体以对映结晶的形式等量地自发析出 当外消旋晶体足够大时 借助放大镜 用镊子将它 们拣出分开 1848年年C Pasteur第一次用镊子完成外消 旋体的拆分 此法不能应用于外消旋化合物和外消旋固 体溶液 局限性 仅有 第一次用镊子完成外消 旋体的拆分 此法不能应用于外消旋化合物和外消旋固 体溶液 局限性 仅有5 10 化合物能形成外消旋混合 物 虽然可将非外消旋混合物衍生化转变成外消旋混合 物 机械分离烦琐 操作条件受限等等 化合物能形成外消旋混合 物 虽然可将非外消旋混合物衍生化转变成外消旋混合 物 机械分离烦琐 操作条件受限等等 版权所有 请勿转载 2011 1 直接结晶法直接结晶法 优先结晶法 接种结晶析解法 优先结晶法 接种结晶析解法 在外消旋体的 过饱和溶液中加入一种纯的对映体晶体或类质同晶形物 质 按非平衡的过程进行 主要利用相同构型亲合力大的原理 在饱和溶液中 加入某一构型的晶体进行接种 而从过饱和溶液中析 出 过滤分离晶体 溶液中另一对映体过量 升温 加 入外消旋体混合物的晶体 使其重新成为饱和溶液 冷 却后 过量的对映体又析出 再过滤分离晶体 这样反 复进行 从而达到拆分的目的 在外消旋体的 过饱和溶液中加入一种纯的对映体晶体或类质同晶形物 质 按非平衡的过程进行 主要利用相同构型亲合力大的原理 在饱和溶液中 加入某一构型的晶体进行接种 而从过饱和溶液中析 出 过滤分离晶体 溶液中另一对映体过量 升温 加 入外消旋体混合物的晶体 使其重新成为饱和溶液 冷 却后 过量的对映体又析出 再过滤分离晶体 这样反 复进行 从而达到拆分的目的 版权所有 请勿转载 2011 A 热饱和溶液热饱和溶液 加加 A晶种冷却晶种冷却 加加 A 热饱和溶液热饱和溶液 加加 A晶种 冷却 晶种 冷却 不断加入不断加入 A 不断分别分离出 不断分别分离出 A 和和 A晶体晶体 最简便 经济 的方法 但适 用该方法分离 的化合物不多 最简便 经济 的方法 但适 用该方法分离 的化合物不多 A结晶结晶 母液母液 含过量含过量 A A结晶结晶 接种晶种拆分法接种晶种拆分法 100 100 溶 解 度 50 溶 解 度 外消旋混合物的溶解度 成分曲线 版权所有 请勿转载 2011 接种结晶析解法应用接种结晶析解法应用 1 1957年 工业生产大规模用于丙烯腈制备 年 工业生产大规模用于丙烯腈制备 谷氨 酸 年产可达到 谷氨 酸 年产可达到1 3万吨 万吨 2 抗生素氯霉素的中间体氨基醇的析解 至今工业生产 中仍在使用 抗生素氯霉素的中间体氨基醇的析解 至今工业生产 中仍在使用 3 抗高血压药物 抗高血压药物 甲基多巴 由甲基多巴 由Merck公司采用该方 法大规模生产 无效对映体则消旋化 公司采用该方 法大规模生产 无效对映体则消旋化 影响优先结晶拆分的因素 影响优先结晶拆分的因素 1 外消旋体混合物较外消旋化合物更容易形成时更容易 拆分 外消旋体混合物较外消旋化合物更容易形成时更容易 拆分 2 溶解度差异溶解度差异 3 适当搅拌适当搅拌 4 晶种颗粒大小组成需均一 晶种颗粒大小组成需均一 版权所有 请勿转载 2011 1 直接结晶法直接结晶法 逆向结晶法 外消旋体的不对称转化和结晶拆分 逆向结晶法 外消旋体的不对称转化和结晶拆分 适用于 适用于 手性碳上含有氢的羰基化物 如萘普生 氨基酸 及其衍生物等 手性碳上含有氢的羰基化物 如萘普生 氨基酸 及其衍生物等 在光学活性溶剂中的拆分 在光学活性溶剂中的拆分 作用力不同溶解度不同作用力不同溶解度不同 光学 活性 溶剂 光学 活性 溶剂 A A 蒎烯蒎烯 SS S 例 例 光学活性溶剂光学活性溶剂 被拆分化合物被拆分化合物 版权所有 请勿转载 2011 2 形成和分离非对映异构体的拆解 2 形成和分离非对映异构体的拆解 利用利用非对映体的物理性质非对映体的物理性质 如溶解度 不同 可用重结晶手 段分离 此法对三种外消旋体均适用 主要是先选择好合适的 拆解试剂 合适的拆解试剂是 如溶解度 不同 可用重结晶手 段分离 此法对三种外消旋体均适用 主要是先选择好合适的 拆解试剂 合适的拆解试剂是另一种光学异构体另一种光学异构体可分别地与其 中之一的外消旋体反应 形成非对映立体异构体 其拆分过程 如下 可分别地与其 中之一的外消旋体反应 形成非对映立体异构体 其拆分过程 如下 版权所有 请勿转载 2011 合适的拆解剂须具备的条件 合适的拆解剂须具备的条件 必须必须易易和被拆解的外消旋体和被拆解的外消旋体反应反应 形成两个互 为非对映体化合物同时又容 形成两个互 为非对映体化合物同时又容易易被被分离分离为原料和组分 为原料和组分 拆分剂尽可能地达到较高的拆分剂尽可能地达到较高的光学纯度光学纯度 拆分剂价格拆分剂价格便宜易得便宜易得 或者在拆分完成后 能 容易地或接近于定量回收 或者在拆分完成后 能 容易地或接近于定量回收 所形成的两个非对映异构体 至少其一应是很 好的 所形成的两个非对映异构体 至少其一应是很 好的晶体晶体 且两个非对映异构体在一定的溶剂中 且两个非对映异构体在一定的溶剂中 溶解度溶解度有一定的差别 有一定的差别 版权所有 请勿转载 2011 被拆物拆分剂产物被拆物拆分剂产物 酸酸碱碱盐盐 碱碱酸酸盐盐 醛 酮醛 酮胺的衍生物胺的衍生物肟 腙 亚胺 缩胺脲肟 腙 亚胺 缩胺脲 醇醇酸 异腈酸酯酸 异腈酸酯酯 胺基甲酸酯酯 胺基甲酸酯 无酸 碱基团的化合物引入酸 碱基团后再拆分无酸 碱基团的化合物引入酸 碱基团后再拆分 酒石酸酒石酸 CH2NH2 OCH3 Ph CF3 TMPEA TTA 1 1 异丙醇热饱和溶液异丙醇热饱和溶液 冷却冷却 版权所有 请勿转载 2011 TMPEA TTA 盐结晶盐结晶 母液母液 含过量含过量 盐盐 反复重结晶数次反复重结晶数次 m p 179 180oC CH2Cl2NaOH H2O 有机相有机相 TMPEA 水相水相 TTA Na TTA 回收回收 TMPEA o p 97 3 TMPEA o p 96 4 CH2Cl2NaOH H2O H 有机相有机相 部分光活部分光活 TMPEA 水相水相 TTA Na TTA 回收回收 H TTA 异丙醇热饱和溶液 冷却 异丙醇热饱和溶液 冷却 TMPEA TTA 盐结晶盐结晶 反复重结晶数次反复重结晶数次 m p 179 180oC TMPEA TTA 版权所有 请勿转载 2011 常用拆解剂常用拆解剂 1 碱拆解剂碱拆解剂 用于外消旋酸的拆分 一般有天然生物碱 如 用于外消旋酸的拆分 一般有天然生物碱 如 吗啡碱 D o 版权所有 请勿转载 2011 辛可宁碱 D o 辛可尼丁碱 a D 109o 奎宁碱 D o 奎尼丁碱 D o 氨基酸及其衍生物等 除成盐外 还可衍生成酰胺 酯等 非对映异构体 但一般不用 氨基酸及其衍生物等 除成盐外 还可衍生成酰胺 酯等 非对映异构体 但一般不用 版权所有 请勿转载 2011 近年来也常用合成法得到的碱类化合物 如 此外 近年来也常用合成法得到的碱类化合物